CC BY
50
55Ü*" Аграрный вестник Урала № 11 (117), 2013 г.-•-
Биология
УДК 001.891.573
МОДЕЛИРОВАНИЕ И СТАБИЛИЗАЦИЯ
РАСПРОСТРАНЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА
A. В. КИМ,
доктор физико-математических наук, руководитель группы функционально-дифференциальных уравнений, Институт математики и механики Уральского отделения Российской академии наук
(620990, г. Екатеринбург, ул. С. Ковалевской, д. 16; тел.: 89530030185; e-mail: [email protected]),
B. М. КОРМЫШЕВ,
кандидат технических наук, доцент, заведующий кафедрой, М. А. САФРОНОВ,
аспирант, Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б. Н. Ельцина
(620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, д. 19)
Ключевые слова: моделирование, ВИЧ, функционально-дифференциальные уравнения, обобщенные уравнения Рик-кати.
Приводятся результаты исследования стабилизируемое™ математической модели, описывающей ВИЧ динамику. Рассматривается задача построения управления с обратной связью, стабилизирующего ВИЧ модель. Математическая модель описывается системой линейных функционально-дифференциальных уравнений, что позволяет применить теорию аналитического конструирования регуляторов для систем с последействием. Модель представляет собой систему функционально-дифференциальных уравнений (ФДУ). Стабилизирующее управление строится на основе метода явных решений обобщенных уравнений Риккати (ОУР) теории аналитического конструирования регуляторов для систем с последействием. При этом используется один из вариантов явных решений обобщенных уравнений Риккати (исследование стабилизирующих свойств управления на основе других вариантов обсуждалось в предыдущих статьях авторов). Анализ математической модели показывает, что построенное управление сдерживает уровень ВИЧ-инфекции в организме человека на некотором низком (хотя и ненулевом) стационарном уровне. Полученные результаты исследований могут быть применены для дальнейшего изучения аспектов репликации ВИЧ-инфекции в организме человека.
MODELING AND STABILIZATION OF DISTRIBUTION HIV INFECTION IN THE HUMAN BODY
A. V. KIM,
doctor of physical and mathematical sciences, head of functional differential equations, Institute of mathematics and mechanics, Ural branch of the Russian academy of sciences
(620990, Ekaterinburg, S. Kovalevskaya st., 16; phone: 89530030185; e-mail: [email protected]),
V. M. KORMYSHEV,
candidate of technical sciences associate professor, head of department, M. A. SAFRONOV,
graduate student, Ural federal university of the first President of Russia Boris Yeltsin
(620002, Ekaterinburg, Mira st., 19)
Keywords: modeling, HIV, differential equations with delay, Riccati's generalized equations. Considers a problem of stabilizing a mathematical model of HIV dynamics is considered. The problem of construction of feedback control, which stabilizes the HIV model. The mathematical model described by a system of linear functional differential equations, which allows you to apply for building construction management, the theory of analytical design of controllers for systems with delays. The model is described by a system of functional differential equations. A stabilizing control is constructed basing on the method of explicit solutions of Generalized Riccati's Equations of the theory of analytical constructing regulator for systems with delays. For construct a feedback control we use the variant of explicit solutions of the generalized Riccati's equations (the study of control stabilizing properties based on other variants discussed in previous authors articles). Stabilizing control for the system of differential equations with delay supports HIV-infection model spread at a certain sufficiently small non-zero level. Results of the research can be applied to analysis of some aspects of HIV dynamics.
Положительная рецензия представлена А. Н. Сесекиным, доктором физико-математических наук, профессором, заведующим кафедрой прикладной математики Уральского федерального университета
имени первого Президента России Б. Н. Ельцина.
■Аграрный вестник Урала № 11 (117), 2013 г.
Биология
Прошло более 30 лет с момента открытия Вируса Иммунодефицита Человека (ВИЧ) в качестве возбудителя СПИДа. Сегодня, пандемия ВИЧ затронула около 35 миллионов человек во всем мире. Даже при успешном подавлении вируса с помощью высокоактивной антиретровирусной терапии [8], инфекция не может быть полностью вылечена. Более того, к настоящему времени не выработано эффективной вакцины [13]. Причины этого непосредственно связаны с двумя существенными особенностями ВИЧ. Во-первых, провирус ВИЧ может стать скрытым в клетке-мишени (Т-клетке) и, следовательно, останется незамеченным иммунной системой и применяемым препаратом. Во-вторых, вариативность ВИЧ может приводить к возникновению лекарственной устойчивости и снижению иммунного распознавания [8]. Появление современных методов исследования привело к пониманию важности специфических факторов организма человека для поддержки или ограничения репликации ВИЧ. В частности, текущие исследования направлены на истощение латентного ВИЧ источника [11].
Начиная с работ Г. И. Марчука и Р. В. Хохлова, математическое моделирование является важной составной частью серьезного иммунологического исследования. Широкие классы математических моделей, достаточно адекватно описывающих ВИЧ динамику позволяют математическими средствами анализировать иммунные процессы и разрабатывать соответствующие методы.
Одной из наиболее интересных и важных задач математической иммунологии является разработка методов управления иммунными моделями, так как прогресс в этом направлении с учетом современного уровня экспериментальных и клинических исследований может, при достаточном финансировании и правильном менеджменте, перевести исследования в практическую плоскость управления ВИЧ динамикой.
В настоящей статье рассматривается задача построения управления с обратной связью, стабилизирующего ВИЧ модель. Математическая модель описывается системой линейных функционально-дифференциальных уравнений, что позволяет применить теорию аналитического конструирования регуляторов для систем с последействием [2, 5, 7]. В работах [2, 7] на основе явных решений Обобщенных Уравнений Риккати получено несколько вариантов управлений с обратной связью для линейных систем с последействием. Данный подход используется для исследования задачи стабилизации рассматриваемой ВИЧ модели. В первой части работы рассматривается стабилизируемость ВИЧ-модели управлением, построенным на основе первого варианта явных решений ОУР. Во второй части исследований применяется управление, построенное на основе третьего варианта явных решений ОУР. Компьютерное моделирование показало, что оба управления стабилизируют рассматриваемую ВИЧ модель.
Математическая модель распространения ВИЧ-инфекции. Классическая математическая модель процесса распространения ВИЧ в организме человека представляет собой систему дифференциальных уравнений с запаздыванием [9, 10]:
Т(1) = з-<1Г -кУТ, Г*(г) = В-Т -дГ" -с1ЕТ\ УЦ) = Ы8Г* -сУ, Щ) = рТ\г-т)-с1вЕ,
Т(Г) = я - ск - кУГ Г*(0 = И-Т - $Г* - с1хЕТ* 'Г{!)= \ 31 ' ' (1)
Е(П = рГ(Г-т)-с1Еи
где Т(?) — количество незараженных Т-клеток (целевых клеток);
Т * (?) — количество зараженных клеток; V (?) — количество свободных вирусных клеток; Е (?) — иммунный ответ, количество эффектор-ных клеток;
5 — источник здоровых клеток; d — смертность здоровых клеток; р — скорость активации эффекторных клеток; к — скорость инфицирования; Ь — смертность инфицированных клеток;
— эффективность иммунного ответа; N — количество вирусных частиц, полученных с одной инфицированной клетки; С — клиренс вирусных клеток; dе — смертность эффекторных клеток; т — (запаздывание) — время, требуемое эффек-торным клеткам для распознания инфекции;
и — лекарственное стимулирование иммунного ответа.
Регулирование процессом может осуществляться за счет лекарственного усиления иммунного ответа: в этом случае и является управляющим параметром и (?).
Значения параметров системы (1) представлены в [10] Систему (1) удобно представить в матричной фор-
А-
-0 10 о о
0.1 -0.5 0 0
0 П85 -0.6 0
0 0 0 -1.6
А, -
0 0 о о о о
о о о о о о
О О 0
'0'
0
0
[
(3)
Система (2) имеет корень с положительной действительной частью [10] и, следовательно, является неустойчивой [6].
Рассматриваемая задача состоит в построении управления с обратной связью
и[?, х(?), х(? + 5)] = Сх(0 + | Е(5) х(? + s)ds, (4)
стабилизирующего систему (4)." Как отмечалось выше, не всегда ВИЧ-инфицированные клетки могут быть выведены из организма, поэтому, в отличие от технической концепции стабилизации, когда решение стремится к нулю, мы понимаем стабилизацию в следующем в смысле следующего определения.
Определение 1. Управление (4) ^-стабилизирует ( Р<е Я") систему (2), если система (2) является ^-асимптотически устойчивой, то есть каждое решение замкнутой системы стремится к в.
Цель и методика исследований.
Цель данной статьи состоит в моделировании процесса репликации ВИЧ в организме человека и
-> - Аграрный вестник Урала № 11 (117), 2013 г. - • ССС^1
Биология
исследовании стабилизирующих свойств управления с обратной связью, построенного на основе первого варианта явных решений ОУР.
В [1, 2, 3, 4, 5, 7] рассмотрены подходы к созданию стабилизирующего управлениям на основе явных решений ОУР.
Первому варианту явных решений ОУР [2] соответствует управление с обратной связью
п (х, у(.)) = -N1Б'
Px +
- [ РК - А']( я+т )
рАУ(^
и замкнутая система
х^) = Ах^) + А х^ -1) - к х
Рх +{<
-[РК-А Кя+т )
РА у(№
Р1 = 106
0.7148 0.7148 0.0001 0
0.7148 2.5019 0.001 0
0.0001 0.001 0 0
0 0 0 0
, (5)
(6)
Траектория системы (6) (рис. 1) сходится к в и, следовательно, управление (5) является в-стабилизи-рующим. При т = 16,05 система (6) стремится к
Р =
получаемая подстановкой управления (5) в исходную систему (2). Здесь К = ЫЛВ'
В управлении (5) 4 х 4 матрица Р является решением матричного уравнения [4]
РА + А'Р + М = РКР, (7)
где М — единичная 4 х 4 матрица. Для проверки, что управление (5) в-стабилизирует систему (2) достаточно показать в-асимптотическую устойчивость замкнутой системы
хО1) = (А - БЫ-Б'Р)хО1) + АхV -т) + 0 (8) + | ЦЭ(5) - БЫ'1 Б'е-[РК-А'],(я+т)ра )х(1 + 5)ds.
-т
Результаты компьютерного моделирования. Решение уравнение (7) находится аналитически и равно
4.0843 х 10-19 1.0211 х 10-19 2.6242 х Ю-16 1.378 х 10-7
Выводы. Рекомендации.
Таким образом, управление с обратной связью, построенное на основе первого варианта явных решений ОУР, в-стабилизируют процесс распространения ВИЧ в организме человека. При этом характеристики управления стремятся к некоторым ненулевым значениям. То есть управления поддерживают процесс репликации ВИЧ в организме человека в определенном стационарном состоянии.
Авторы статьи выражают благодарность доктору физико-математических наук Г. А. Бочарову за обсуждение полученных результатов и ценные советы.
Работа поддержана программой президиума РАН «Фундаментальные науки — медицине», РФФИ (проекты 13-01-00089, 13-01-00110), Урало-Сибирским междисциплинарным проектом.
Рисунок 1 Траектория системы
3555 ► - Аграрный вестник Урала № 11 (117), 2013 г. - > ^^
Биология
Литература
1. Ким А. В., Волохова Л. Е., Заводников Д. Е. Линейно-квадратичная стабилизация процесса сгорания топлива в жидкостном ракетном двигателе // Вестник Нижегородского университета им. Н. И. Лобачевского. 2011. № 4 (2). С. 172173.
2. Квон В. Х., Ким А. В., Кормышев В. М., Пименов В. Г., Солодушкин С. И. Аналитическое конструирование и синтез регуляторов для систем с последействием. Екатеринбург : Изд-во Уральского федерального университета, 2010.
3. Ким А. В. i-Гладкий анализ и функционально-дифференциальные уравнения. Екатеринбург : ИММ УрО РАН, 1996. 236 с.
4. Ким А. В., Пименов В. Г. i-Гладкий анализ и численные методы решения функционально-дифференциальных уравнений. М.-Ижевск : Регулярная и хаотическая динамика, 2004.
5. Красовский Н. Н. Аналитическое конструирование регуляторов для систем с последействием. Т. 26. Прикладная математика и механика, 1962. С. 39-51.
6. Эльсгольц Л. Э., Норкин С. Б. Введение в теорию дифференциальных уравнений с отклоняющимся аргументом. М. : Наука, 1971. 296 с.
7. Kim A. V., Han S. H., Kwon W. H., Pimenov V. G. Explicit numerical methods and LQR control algorithms for time-delay systems. Proceedings of the international Conference on Electrical Engineering, Kyungju. Korea. July 21-25. 1998.
8. Arts E. J., Hazuda D. J. HIV-1 Antiretroviral Drug Therapy. Cold Spring Harbor perspectives in medicine. 2 (4) (2012). P. a007161.
9. Bocharov G., Chereshnev V., Gainova I., Bazhan S., Bachmetyev B., Argilaguet J., Martinez J., Meyerhans A. Human Immunodeciency Virus Infection : from Biological Observations to Mechanistic Mathematical Modelling. EDP Math. Model. Nat. Phenom. 2012. Vol. 7. № 2. P. 1-29.
10. Ciupe M. S., Bivort B. L., Bortz D. M., Nelson P. W. Estimating kinetic parameters from HIV primary infection data through the eyes of three different mathematical models. Mathematical biosciences. 200 (1) (2006). 1-27.
11. Cohen J. Understanding HIV latency to undo it. Science. 332 (6031) (2011). 786.
12. Kim A. V., Kwon W. H., Pimenov V. G. Numerical methods and a software package for delay differential equations // The Third International Conference on Dynamical Systems and Applications. Atlanta. USA. May 26-29. 1999.
13. Kwong P. D., Mascola J. R., Nabel G. J. Rational Design of Vaccines to Elicit Broadly Neutralizing Antibodies to HIV-1. Cold Spring Harbor perspectives in medicine. 1 (1) (2011). P. a007278.
References
1. Kim A. V., Volokhova L. E., Zavodnikov D. E. Linear-quadratic stabilization of the combustion process in a liquid rocket engine // Bulletin of the Nizhny Novgorod University after the name of Lobachevsky. 2011. № 4. P. 172-173.
2. Kvon V. Kh., Kim A. V, Kormyshev V. M., Pimenov V. G., Solodushkin S. I. Analytical design and synthesis of controllers for systems with delay. Ekaterinburg : Urfu, 2010.
3. Kim A. V. i-Smooth analysis and functional-differential equations. Ekaterinburg : IMM UrO RAN, 1996. P. 236.
4. Kim A. V., Pimenov V. G. i-Smooth analysis and numerical methods of solution of functional differential equations. M.Izhevsk : Regular and Chaotic Dynamics, 2004.
5. Krasovskiy N. N. Applied Mathematics and Mechanics. Analytical design of controllers for systems with delays. Vol. 26. 1962. P. 39-51.
6. El'sgol'ts L. E., Norkin S. B. Introduction to the theory of differential equations with deviating argument. M. : Nauka, 1971. P. 296.
7. Kim A. V., Han S. H., Kwon W. H., Pimenov V. G. Explicit numerical methods and LQR control algorithms for time-delay systems. Proceedings of the international Conference on Electrical Engineering. Kyungju. Korea. July 21-25. 1998.
8. Arts E. J., Hazuda D. J. HIV-1 Antiretroviral Drug Therapy. Cold Spring Harbor perspectives in medicine. 2 (4) (2012). P. a007161.
9. Bocharov G., Chereshnev V., Gainova I., Bazhan S., Bachmetyev B., Argilaguet J., Martinez J., Meyerhans A. Human Immunodeciency Virus Infection : from Biological Observations to Mechanistic Mathematical Modelling. EDP Math. Model. Nat. Phenom. 2012. Vol. 7. № 2. P. 1-29.
10. Ciupe M. S., Bivort B. L., Bortz D. M., Nelson P. W. Estimating kinetic parameters from HIV primary infection data through the eyes of three different mathematical models. Mathematical biosciences. 200(1) (2006). 1-27.
11. Cohen J. Understanding HIV latency to undo it. Science. 332 (6031) (2011). 786.
12. Kim A. V., Kwon W. H., Pimenov V. G. Numerical methods and a software package for delay differential equations // The Third International Conference on Dynamical Systems and Applications. Atlanta. USA. May 26-29. 1999.
13. Kwong P. D., Mascola J. R., Nabel G. J. Rational Design of Vaccines to Elicit Broadly Neutralizing Antibodies to HIV-1. Cold Spring Harbor perspectives in medicine. 1 (1) (2011). P. a007278.
