CC BY
77
Биология
Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского, 2014, № 1 (1), с. 148-15 6
УДК 517.958, 51-76
МОДЕЛЬ АСТРОЦИТАРНОЙ КООРДИНАЦИИ ТОРМОЗНОГО И ВОЗБУЖДАЮЩЕГО ВХОДОВ ИНТЕРНЕЙРОНА
© 2014 г. С.В. Стасенко,1 С.Ю. Гордлеева,1,2 А.В. Семьянов,1т3 А.Э. Дитятев,1’4
В.Б. Казанцев1,2
Нижегородский госуниверситет им. Н.И. Лобачевского 2Институт прикладной физики Российской академии наук, Н. Новгород 3Лаборатория внесинаптической сигнализации, Институт мозга ЮКЕ^ Япония 4Немецкий центр нейродегенеративных заболеваний, Г ермания
Поступила в реСак-ию 31.05.2013
Предложена математическая модель астроцитарной регуляции тормозных и возбуждающих сигнальных путей нейронной сети. Модель описывает динамику интернейрона, получающего возбуждающий и тормозный входы, эффективность которых модулируется различными глиатрансмиттерами (глутаматом, D-серином), высвобождаемыми при активации астроцита. Установлено, что за счет такой модуляции астроцит способен координировать возбуждающий и тормозный входы, что позволяет, например, предотвращать гипервозбуждение нейрона. Кроме того, модель предсказывает, что модуляция тормозного и возбуждающего воздействий на нейрон является частотно-зависимой, позволяя в зависимости от входной частоты либо потенцировать, либо депрессировать сигнализацию нейрона.
Ключевые слова: нейрон-глиальное взаимодействие, синаптическая передача, астроцит, нейрон.
Введение
Исследование механизмов межклеточной сигнализации в мозге является одной из ключевых задач современной нейронауки. Основные сигнальные клетки мозга (нейроны) формируют электрические импульсы, которые распространяются по сети за счет межнейронных (синаптических) связей. Интернейроны представляют собой определенный тип нейронов, взаимодействующих только с нейронами в пределах данной структуры мозга (например гиппокампа). Считается, что главной функцией интернейронов является координация сигнализации принципиальных нейронов, пирамидных клеток за счет формирования цепей обратных связей, тормозящих пирамидные клетки в зависимости от активности. Интернейроны, в частности, могут обеспечивать различные эффекты синхронизации в нейронных ансамблях.
Интернейроны в общем случае могут получать одновременно как возбуждающий, так и тормозный входы, опосредованные различными нейротрансмиттерами. Кроме того, как показывают экспериментальные исследования последних лет, характеристики этих входов могут модулироваться различными глиатрансмиттерами, выбрасываемыми астроцитами, и активными компонентами внеклеточного матрикса [1-4]. Это приводит, в частности, к модуляции функ-
циональных свойств интернейронов за счет изменения относительной эффективности тормозного и возбуждающего входов. Считается, что взаимодействие нейрона и астроцита осуществляется через внеклеточное пространство за счет диффузии нейроактивных веществ (нейропередатчиков), которые могут захватываться рецепторами близлежащих астроцитов. Это приводит к активации сложных молекулярных каскадов внутри астроцита (образованию фермента ино-зитолтрифосфата (ИТФ), выбросу кальция из внутриклеточных хранилищ) и повышению внутриклеточной концентрации кальция. Кальций, в свою очередь, запускает каскад реакций высвобождения обратно во внеклеточное пространство активных веществ - глиатрансмитте-ров (к примеру глутамата, аденозинтрифосфата (АТФ), Б-серина, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК)). Высвобожденный глиатрансмит-тер может воздействовать на пре- и постсинап-тические терминали нейрона. Связывание глиа-трансмиттера (к примеру глутамата) на преси-наптических рецепторах может приводить к изменению вероятности высвобождения нейротрансмиттера (потенциации или депрессии пресинаптической активности). Воздействие высвобожденного глиатрансмиттера (Б-серина, АТФ, ГАМК) на постсинаптические терминали нейрона может приводить к потенциации или депрессии синапсов на этом постсинаптическом
нейроне. Динамика молекул внеклеточного матрикса мозга (ВКМ) может образовывать еще более сложные каскады, которые, однако, являются интегративными и дают вклад на сравнительно больших временных масштабах (часы, дни) [1, 2].
Глиатрансмиттер может высвобождаться не только в синаптическую щель, но и во внеси-наптическое пространство. При этом могут наблюдаться диффузия глиатрансмиттера (к примеру глутамата) и связывание его на аксональных рецепторах близлежащих синапсов, к примеру на каинатных рецепторах [3]. В ряде работ было показано, что модуляция торможения может осуществляться посредством глутамата через каинатные рецепторы [4]. Каинатные рецепторы являются внесинаптическими ионотроп-ными глутаматными рецепторами [5] и опосредуют медленные возбуждающие постсинапти-ческие токи (ВПСТ) в синапсах мшистых волокон гиппокампа [6, 7] и в некоторых гиппокампальных интернейронах. Пресинаптические каинатные рецепторы приводят к деполяризации мшистых волокон и усиливают в них высвобождение глутамата. Чувствительность данных рецепторов к агонисту позволяет наблюдать гетеросинаптическую деполяризацию мшистых волокон, которая возникает в ответ на высвобождение глутамата в удаленных участках. Похожие данные о роли аксональных каи-натных рецепторов были получены для гиппокампальных интернейронов. Пресинаптические каинатные рецепторы в этих клетках способны увеличивать высвобождение ГАМК. Каинатные рецепторы приводят к деполяризации аксонов интернейронов и уменьшению порога генерации импульсов, а следовательно, и к изменению характеристик спонтанных тормозных постси-наптических токов (ТПСТ) [3]. Происходит увеличение частоты и амплитуды спонтанных ТПСТ. В формирование спонтанных ТПСТ вносят вклад потенциал-независимое монокванто-вое и потенциал-зависимое многоквантовое высвобождение нейропередатчика. Предполагается, что повышение амплитуды спонтанных ТПСТ связано либо с ростом доли многоквантового высвобождения, либо с полным высвобождением нейропередатчика за счет увеличения деполяризации пресинаптической термина-ли [3]. Таким образом, помимо модуляции синаптической передачи в одном синапсе астро-циты могут воздействовать на соседние синапсы за счет диффузии глиатрансмиттера.
Для объяснения функциональной роли аст-роцитов в нейронной сигнализации было предложено несколько математических моделей, описывающих эффекты воздействия астроцита на процессы синаптической передачи сигнала
как на уровне отдельных клеток, так и на сетевом уровне. К математическим моделям, описывающим воздействие на пре- и постсинапти-ческие терминали, можно отнести модель «плотноупакованного нейрона» Надкарни [8, 9] и модель тройственного синапса Волмана, в которой астроцит выполняет роль частотноселективного «воротного сторожа» [10]. В модели «плотноупакованного нейрона» Надкарни исследуются спонтанные осцилляции нейрона, вызванные воздействием астроцита, при отсутствии стимуляции. Считается, что такое влияние астроцита на близрасположенные нейроны может приводить к эпилепсии. В модели тройственного синапса Волмана предполагается, что астроцит предотвращает гипервозбуждение нейрона, изменяя синаптическую передачу в зависимости от частоты входного сигнала. В ряде работ исследовалось воздействие астроцита на синаптическую пластичность: математическая модель астроцитарной регуляции пресинаптиче-ской кратковременной пластичности Де Питта [11] и математическая модель тройственного синапса Постнова [12]. В работе Де Питта предполагается, что астроцит может воздействовать на кратковременную синаптическую пластичность, вызывая фасилитацию или депрессию синаптической передачи. В математической модели тройственного синапса Постнова исследуется воздействие астроцита на долговременную синаптическую потенциацию. Также следует отметить работы, связанные с исследованием влияния астроцита на синхронизацию нейронных кластеров [13, 14]. В работе Гордлеевой с соавторами была предложена математическая модель бинаправленной астроци-тарной регуляции нейронной активности в нейронной сети. В частности, в работе было показано, что астроцит способен эффективно регулировать частоту генерации электрических сигналов в зависимости от состояния активности нейронной сети. Кроме этого, активация астроцита может приводить к появлению бистабильности в динамике нейронной сети [15]. Все рассмотренные математические модели нейрон-глиального взаимодействия не рассматривают гетеросинаптиче-скую астроцитарную регуляцию нейронной активности.
В данной работе предлагается математическая модель координации возбуждающего (глу-таматергического) и тормозного (ГАМКергиче-ского) входов интернейрона за счет воздействия глиатрансмиттеров на пре- и постсинапс. Такая координация позволяет эффективно управлять сигнализацией интернейрона, потенцируя или депрессируя ответ в определенных частотных диапазонах.
Рис. 1. Схема математической модели. Красным цветом отмечен возбуждающий (глутаматергический) синапс, а синим цветом - тормозный (ГАМКергический) синапс. На рисунке обозначены: X - нейропередатчик (глута-мат) возбуждающего синапса, Z - нейропередатчик тормозного синапса (ГАМК), Y1 - глиатрансмиттер глута-мат, Y2 - глиатрансмиттер D-серин, ка - параметр, определяющий увеличение частоты спонтанных событий $>) из-за воздействия глиатрансмиттера (глутамата) на каинатные рецепторы интернейрона
Описание модели
Koнцenmуaлънaя cxeMa мoCeлu
Концептуальная схема модели представлена на рис. 1. Mодель построена на основе среднеполевого описания динамики концентраций нейро- и глиатрансмиттеров, предложенного для тройственного синапса в работе [15]. Входной сигнал, получаемый интернейроном от нейронной сети fn) в условиях спонтанной сигнализации, можно представить в виде Пуассо-новской импульсной последовательности. Деполяризация пресинаптической терминали глу-таматергического и ГAMКергического синапсов приводит к высвобождению нейропередатчика (глутамата - средней концентрации X и ГAMК - средней концентрации Z) в синаптическую щель. Часть глутамата может диффундировать из синаптической щели и связываться на метаботропных глутаматных рецепторах, что приводит к активации астроцита и возникновению кальциевых осцилляций. Это вызывает высвобождение глиатрансмиттера (глутамата, Y;) из астроцита, который, в свою очередь, может воздействовать на рецепторы пресинаптической и постсинаптической мембраны. В случае связывания глиатрансмиттера на пресинаптиче-ских ионотропных рецепторах глутамата, селективно связывающих ^метил^-аспартат (NMDA), происходит увеличение высвобождения нейротрансмиттера, а в случае связывания с пресинаптическими метаботропными глутамат-ными рецепторами наблюдается подавление высвобождения. Другой высвобождаемый астроцитом глиатрансмиттер (D-серин, Y2) при связывании с постсинаптическими рецепторами глутаматергического синапса может изменять амплитуду постсинаптических токов (IEPSCs). Кроме того, высвобожденный глиатрансмиттер может диффундировать во внесинаптическом
пространстве и достигать аксональных каинат-ных рецепторов ГАМКергических синапсов. При связывании глиатрансмиттера (глутамата, Y^) на данных рецепторах происходит деполяризация пресинаптической терминали Г АМКер-гического синапса и увеличение вероятности высвобождения нейропередатчик (ГАМК, 7) в синаптическую щель. Это, в свою очередь, приводит к увеличению частоты и амплитуды спонтанных ТПСТ. При прохождении сигнала по синапсам происходит формирование постси-наптических возбуждающих и тормозных токов, суммация которых может приводить к сдвигу мембранного потенциала постсинапти-ческой терминали и генерации импульсов со средней частотой /оШ.
Модель нейрона
Для описания динамики мембранного потенциала на интернейроне выберем математическую модель Бужаки, которая представляет собой модификацию уравнений Ходжкина-Хаксли [16]. Мембранный потенциал изменяется согласно уравнению dV
= 1 тет + + 1Х + 17 , (1)
dt
где 1тет= 1т+1К+1иак - сумма трансмембранных токов,
I N =- Я На т3 И(У - V*),
IК =-ёКп 4(У - УД (2)
4ак =-ё, (V - V, ),
I* - приложенный ток, определяющий базовый уровень деполяризации, 1Х - входящий синаптический ток глутаматергического синапса, 17 -входящий синаптический ток ГАМКергическо-го синапса. Параметры £На, £К ё, определяют максимальные проводимости соответствующих типов каналов, УНа, Уки У, - равновесные по-
тенциалы по соответствующему типу ионов, значения которых определяются уравнением Нернста и зависят от соотношения концентраций ионов по обе стороны от мембраны.
Изменения проводимости ионных каналов в зависимости от мембранного потенциала определяются так называемыми воротными переменными, динамика которых описывается дифференциальным уравнением, в правую часть которого входят нелинейные функции а(У) и Р(У):
О- = ф((\(1 -ч)-$qq), ч = n,И, (3)
Ф - параметр, определяющий относительную скорость инактивации 1На и активации 1к.
Описание динамики синапса Пресинаптическая динамика Будем предполагать, что динамика спонтанных пресинаптических событий описывается некоторым импульсным Пуассоновским процессом: |"1, если t. < t < t. + X,
1ре ^) Ч0’ Г& (tt'+)’ (4)
[О, если t & (Г., ti + х),
где и - времена появления импульсов на преси-наптической терминали, х - длительность импульса, х = 1 ms. Каждое пресинаптическое событие приводит к высвобождению кванта нейропередатчика, среднюю концентрацию которого в линейном приближении можно описать следующим дифференциальным уравнением: dN
— = -аИ (N - кргеНИ (1рге - 0.5)), N = X, 7, (5)
где Н^/ - функция Хэвисайда, крге - эффективность высвобождения, аN - константа деградации нейропередатчика, Х - концентрация глу-тамата, 7 - концентрация ГАМК.
Постсинаптическая динамика Высвобождение нейропередатчика приводит к возникновению спонтанного постсинаптиче-ского тока (1рой) , значения которого от времени определяются следующим выражением:
I ел = 11р*с ^ если < Г < + X
ро,‘ [О, если t & (Г., ti + х), (6)
гес = ерзс, тс,
где г. соответствует временам активации синапсов (4), ЕРБС - возбуждающий постсинаптиче-ский ток, 1РБС - тормозный постсинаптический ток. Будем предполагать, что амплитуды пост-синаптического тока (РБС) определяются следующим распределением:
Р(1гаа) = ^Ьр- ехр(- 1рс V Ь2);
+» (7)
| Р(1р$Сэ ^рс = Г (1) = 1,
О
где Г - гамма-функция, Ь - коэффициент масштабирования эффективной силы синаптического входа. Отметим, что распределение (7) качественно соответствует экспериментальным данным [17].
Синаптический ток
Деполяризация мембраны и генерация потенциала действия на постсинаптическом нейроне происходят за счет суммации большого числа локальных синаптических токов нескольких входов на различных участках дендритного дерева (1м). Будем предполагать, что суммарный постси-наптический ток определяется выражением
^ = а N (1м - 1рВ^(М)Нм (1рге - 0.5)), (8)
N = X, 7,
5(N) = 1/ (1 + ехр(- ^ -0N)/кN)), (9)
где 0ДГ и ^ - среднее и наклон некоторой функции «дендритной» интеграции соответственно.
Астроцитарная динамика
Эффект воздействия астроцита на синаптическую передачу будем учитывать с помощью усредненной концентрации глиатрансмиттера (К), динамика которой описывается следующим, линейным по К, уравнением: dK
— = -ак (К - Нк (X)), К = (10)
аГ
Нк (X) = V (1 + ехр(- (X - 0к )/ Кк )), где Yl - концентрация глутамата, Y2 - концентрация D-серина, ак - константа деградации глиатрансмиттера, HK(X) активационная функция, определяющая количество глиатрансмит-тера, достигшего пре- или постсинаптической частей синапса.
Тройственный синапс
В ряде исследований было показано, что, в зависимости от типа пресинаптических рецепторов, высвобожденный глиатрансмиттер может вызывать либо потенциацию, либо депрессию пресинаптической активности (вероятность высвобождения, возбудимость терминалей) глу-таматергического синапса. В первом случае глу-тамат, высвобожденный из астроцита и достигший пресинаптической терминали, может потенцировать высвобождение нейропередатчика за счет взаимодействия с пресинаптическими глу-таматергическими рецепторами NMDA [18]. Во втором случае глутамат, высвобожденный из астроцита, может депрессировать высвобождение нейропередатчика за счет активации мета-ботропных глутаматных рецепторов (mGluRs) [19]. Тогда эффективность высвобождения (крге)
0.08-
0.06
я-
0.04
0.02
0.00-5^
0.0
0.2
0.4 0.(
/іп, кГ ц
1.0
Рис. 2. Зависимость частоты генерации спайков на нейроне (^) от частоты входного сигнала из нейронной сети (//„) при значениях коэффициента корреляции (к) равных 0, 0.3 и 0.9 в случае отсутствия (А) и присутствия (Б) воздействия астроцита на возбуждающий и тормозный входы нейрона
становится зависимом от концентрации гли-атрансмиттера. В уравнении (5) модели для глу-таматергического синапса эту зависимость можно учесть следующим линейным соотношением:
крге= коО+п^), (11)
где у1 > 0 для потенциации и у1 < 0 для депрессии соответственно.
В постсинаптической динамике высвобожденный Э-серин или ГАМК может связываться на постсинаптических рецепторах и увеличивать амплитуду постсинаптических токов. В линейном приближении этот эффект можно учесть с помощью модуляции константы синаптического скейлинга в следующем виде:
ь = Ьо(1+урР), Р = Y2, 2 (12)
где уу2 - коэффициент воздействия Э-серина,
уг - коэффициент воздействия ГАМК, Y2 - концентрация Э-серина, 2 - концентрация ГАМК.
Эффект нейронной сети
В данной модели мы рассматриваем интернейрон, имеющий глутаматергический и ГАМ-Кергический синапсы, и астроцит, осуществляющий ассоциацию этих двух типов входов. Спонтанная пресинаптическая динамика обоих входов определяется собственными частотами миниатюрных событий (/0) и частотой входного сигнала из сети /п), которая описывается Пуас-соновской статистикой и в общем случае может быть различна для обоих синапсов. Поскольку сигналы, приходящие на тормозный и возбуждающий входы нейрона, распространяются в одной и той же нейронной сети, то можно предположить, что между ними существует некоторая корреляционная зависимость. В модели с Пуассоновскими входами такая зависимость может выражаться в наличии связи между частотами соответствующих Пуассоновских про-
цессов, что, другими словами, означает наличие между ними корреляционной взаимосвязи с некоторым коэффициентом к8. Тогда суммарные частоты генерации импульсов на пресинаптиче-ских терминалях для глутаматергического /1) и ГАМКергического (/2) синапсов могут быть записаны в следующем виде:
/1 = /о1 + /п, (13)
где /0 - частота независимого от сетевой динамики высвобождения нейропередатчика (миниатюрных событий), /т - частота входного сетевого сигнала для глутаматергического синапса. Далее
/і = к/0 + Кї,„ >
(14)
где /0 - частота независимого от сетевой динамики высвобождения нейропередатчика, /т -частота входного сетевого сигнала для ГАМКер-гического синапса, ка - параметр, определяющий усиление частоты спонтанного высвобождения нейротрансмиттера при активации аксональных каинатных рецепторов интернейрона глиатрансмиттером (глутаматом), высвобожденным глиальной клеткой, к - коэффициент корреляции между входными сигналами обоих входов.
ка = 1 +1/ (1 + ехр(- (11 - 0.1)/0.02)). (15)
Результаты и их обсуждение
Рассмотрим зависимость частоты генерации спайков на нейроне (/0ш) от частоты входного сигнала из нейронной сети (/т) при различных значениях коэффициента корреляции (к) в случае отсутствия воздействия астроцита на возбуждающий и тормозный входы нейрона (рис. 2, группа кривых А).
0.02
Л
потенциация
4000 6000
Время, мс
10000
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
/п, кГц
30-
0
-30
-60
-90
0-11
°о
\шши
2000
8000
10000
4000 6000
Время, мс
Рис. 3. а - Зависимость частоты генерации спайков на нейроне (/0и) от частоты входного сигнала из нейронной сети /п): в случае отсутствия воздействия астроцита на входы нейрона (черная кривая), в случае воздействия астроцита только на возбуждающий вход (синяя кривая) и в случае воздействия астроцит на оба входа нейрона (зеленая кривая). В диапазоне значений частоты входного сигнала от 0 до 0.5 кГц будет наблюдаться депрессия (красная область), а в диапазоне значений частот входного сигнала от 0.5 до 1 кГц - потенциация (зеленая область). Изменения мембранного потенциала интернейрона от времени при частоте входного сетевого сигнала в случае присутствия воздействия астроцита на синаптическую передачу в обоих синапсах времени при частоте входного сетевого сигнала 0.3 (б) и 0.8 кГц (в) показаны на графиках справа
О.Обп
Я 0.04
и
И
0.02-
0.00
-ч.
я
1-й
И
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8
1.0
Рис. 4. Зависимость частоты генерации спайков на нейроне (/ш) от значений коэффициента корреляции частот входных сигналов возбуждающего и тормозного входов (к8у. в случае отсутствия воздействия астроцита на входы нейрона (черная кривая), в случае присутствия воздействия астроцита на возбуждающий вход (зеленая кривая) и в случае присутствия воздействия астроцита на оба входа нейрона (синяя кривая) для частот входного сигнала, равных 0.5 (а) и 0.9 (б) кГц соответственно
а
С ростом частоты входного сигнала и коэффициента корреляции будет наблюдаться уменьшение частоты генерации спайков на нейроне (рис. 2). Учет в модели астроцитарной регуляции входов нейрона изменяет динамику модели (рис. 2, группа кривых Б). Происходит выделение диапазона частот входного сигнала из нейронной сети от 0 до 0.5 кГц, при котором, согласно рис. 2, достижение значений частот генерации спайков на нейроне (/ои), как в случае отсутствия астроцитарной регуляции, возможно при меньших значениях коэффициента корреляции к5.
Увеличение частоты спонтанных событий на пресинаптической терминали тормозного синапса и амплитуды ТПСТ, вызванное воздейст-
вием астроцита, приводит к существенному снижению нейронной активности (рис. 3), предотвращая гипервозбуждение нейрона. При этом происходит увеличение с 0.37 до 0.5 кГц диапазона частот входного сигнала, при котором возможна депрессия.
Отметим, что кроме диапазонов частот входного сигнала, на которых будет наблюдаться потенциация и депрессия [11, 15], можно выделить диапазоны значений коэффициента корреляции (рис. 4а, б). Для сравнительно низкой частоты входного сигнала (порядка 0.5 кГц) будет существовать диапазон значений коэффициента корреляции к от 0.3 до 1, при котором будет наблюдаться депрессия синаптической передачи (рис. 4а).
0.06 і
Рис. 5. Зависимость частоты генерации спайков на нейроне (/0и) от частоты входного сигнала из нейронной сети /п): в случае отсутствия воздействия астроцита на входы нейрона (кривая а) и в случае воздействия астроцит на оба входа нейрона (кривая б) при увеличении в 2.5 раза параметра, определяющего усиление частоты спонтанного высвобождения нейротрансмиттера при активации аксональных каинатных рецепторов интернейрона гли-атрансмиттером (глутаматом) (ка). В диапазоне значений частоты входного сигнала от 0 до 0.4 кГц будет наблюдаться полное подавление сигнала (серая область)
Рис. 6. а - Изменение мембранного потенциала интернейрона от времени при частоте входного сетевого сигнала 0.3 кГц; б - изменение ТПСТ (1тс) от времени при частоте входного сетевого сигнала 0.3 кГц; в - изменение мембранного потенциала интернейрона от времени при частоте входного сетевого сигнала 0.7 кГц; г - изменение ТПСТ (їтс) от времени при частоте входного сетевого сигнала 0.7 кГц
В случае увеличения входного сигнала до Q.9 кГц (рис. 4б) ситуация меняется. Наблюдается потенциация синаптической передачи для значений коэффициента корреляции в диапазоне от Q до Q3. При увеличении силы воздействия астроцита через глиатрансмиттер (глутамат) на аксональные каинатные рецепторы будет наблюдаться формирование двух диапазонов частот входного сигнала. В диапазоне частот входного сигнала от Q до Q.4 кГц будет наблюдаться полное подавление передачи сигнала (рис. 5, ба),
в то время как в диапазоне от 0.4 до 1 кГц будет наблюдаться низкая частота генерации потенциалов действия на нейроне по сравнению со случаем отсутствия воздействия астроцита на входы нейрона (рис. 5, 6в).
Таким образом, астроцит, изменяя воздействие на аксональные каинатные рецепторы ГАМКергического синапса, может подавлять активность интернейрона на сравнительно низкие частоты входного сигнала и усиливать ее в случае высоких частот входного сигнала. Ана-
логичный эффект подавления активности был получен в работе Волмана - астроцит подавлял возбуждающий вход нейрона [10]. Нами показано, что подавление активности происходит за счет активации тормозного входа в области сравнительно низких частот входного сигнала.
Заключение
Баланс возбуждения и торможения в нейронной сети чрезвычайно важен для ее функционирования, так как он позволяет предотвращать возникновение патологических ситуаций, при которых возможно формирование различных нарушений, приводящих, в частности, к отмиранию нейронов и нарушению информационных функций нейронной сети. Одним из возможных механизмов регуляции тормозных и возбуждающих путей в нейронной сети является астроцитарная регуляция [11, 15]. Астроцит способен координировать эти сигнальные пути и поддерживать таким образом оптимальный уровень нейронной активности.
В настоящей работе на основе феноменологического описания экспериментальных данных предложена модель астроцитарной координации тормозного и возбуждающего входов. Модель предсказывает, что астроцит за счет корреляции возбуждающего и тормозного входов способен предотвращать гипервозбуждение нейрона при увеличении входного сигнала из нейронной сети. Это, в частности, достигается за счет возрастания частоты спонтанного высвобождения нейропередатчика и повышения амплитуд ТПСТ тормозного синапса. Кроме того, модуляция тормозного и возбуждающего воздействий на нейрон, определяющая в рамках феноменологического описания баланс возбуждения и торможения в нейронной сети, является частотно-зависимой, позволяя в зависимости от входной частоты либо потенцировать, либо де-прессировать сигнализацию нейрона.
Работа поддержана грантами ФЦП (контракты № 14.B37.21.0194, № 11.519.11.1003, № 14.132.21.1310), грантом Правительства РФ (№ 11.G34.31.0012), грантом РФФИ (№ 13-02-01223а) и стипендией Президента РФ (СП-4608.2013.4).
Список литературы
1. Dityatev A., Rusakov D.A. Molecular signals of plasticity at the tetrapartite synapse // Current Opinion in Neurobiology. 2011. V. 21. № 2. P. 353-359.
2. Kazantsev V., Gordleeva S., Stasenko S. et al. A homeostatic model of neuronal firing governed by feedback signals from the extracellular matrix // PloS one. 2012. V. 7. № 7. P. e41646.
3. Semyanov A., Kullmann D.M. Kainate receptor-dependent axonal depolarization and action potential
initiation in intemeurons // Nature neuroscience. 2001. V. 4. № 7. P. 718-23.
4. Min M., Melyan Z., Kullmann D. Synaptically released glutamate reduces gamma-aminobutyric acid (GABA)ergic inhibition in the hippocampus via kainate receptors // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1999. V. 96. № 17. P. 9932-9937.
5. Kullmann D.M. Presynaptic kainate receptors in the hippocampus: Slowly emerging from obscurity // Neuron. 2001. V. 32. № 4. P. 561-564.
6. Castillo P.E., Malenka R.C., Nicoll R.A. Kainate receptors mediate a slow postsynaptic current in hippocampal CA3 neurons // Nature. 1997. V. 388. № 6638. P. 182-186.
7. Cossart R., Epsztein J., Tyzio R. et al. Quantal release of glutamate generates pure kainate and mixed AMPA/kainate EPSCs in hippocampal neurons // Neuron. 2002. V. 35. № 1. P. 147-159.
8. Nadkarni S., Jung P. Dressed neurons: modeling neural-glial interactions // Physical biology. 2004. V. 1. № 1-2. P. 35-41.
9. Nadkarni S., Jung P. Modeling synaptic transmission of the tripartite synapse // Physical Biology. 2007. V. 4. № 1. P. 1-9.
10. Volman V., Ben-Jacob E., Levine H. The astrocyte as a gatekeeper of synaptic information transfer // Neural computation. 2007. V. 326. P. 303-326.
11. Pitta M.D., Volman V., Berry H. et al. A tale of two stories: astrocyte regulation of synaptic depression and facilitation // PLoS Computational Biology. 2011. V. 7. № 12. P. e1002293.
12. Postnov D.E., Ryazanova L.S., Sosnovtseva O. V. Functional modeling of neural-glial interaction // Bio Systems. 2007. V. 89. № 1-3. P. 84-91.
13. Wade J.J., McDaid L.J., Harkin J. et al. Bidirectional coupling between astrocytes and neurons mediates learning and dynamic coordination in the brain: a multiple modeling approach // PLoS one. 2011. V. 6. № 12. P. e29445.
14. Amiri M., Bahrami F., Janahmadi M. Functional contributions of astrocytes in synchronization of a neuronal network model // J. theoretical biology. 2011. V. 292C. P. 60-70.
15. Gordleeva S., Stasenko S., Semyanov A. et al. Bi-directional astrocytic regulation of neuronal activity within a network // Frontiers in computational neuroscience. 2012. V. 6. № 11. P. 1-11.
16. Wang X.J., Buzsaki G. Gamma oscillation by synaptic inhibition in a hippocampal interneuronal network model // J. neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. 1996. V. 16. № 20. P. 6402-6413.
17. Wuarin J.P., Dudek F.E. Patch-clamp analysis of
spontaneous synaptic currents in supraoptic neuroendocrine cells of the rat hypothalamus // J. neuroscience: the official journal of the Society for
Neuroscience. 1993. V. 13. № 6. P. 2323-2331.
18. McGuinness L., Taylor C., Taylor R.D.T. et al. Presynaptic NMDARs in the hippocampus facilitate transmitter release at theta frequency // Neuron. 2010. V. 68. № 6. P. 1109-1127.
19. Semyanov A., Kullmann D.M. Modulation of GABAergic signaling among interneurons by metabotropic glutamate receptors // Neuron. 2000. V. 25. № 3. P. 663-672.
A MODEL OF ASTROCYTIC REGULATION OF INTERNEURON INHIBITORY AND EXCITATORY INPUTS
S. V. Stasenko, S.Yu. Gordleeva, A V. Semyanov, A.E. Dityatev, V.B. Kazantsev
The article proposes a mathematical model of astrocytic regulation of inhibitory and excitatory signal pathways in a neural network. The model describes the dynamics of an interneuron with excitatory and inhibitory inputs whose efficiencies are modulated by different gliatransmitters (glutamate, D-serine) released by neighboring astrocyte activation. This modulation coordinates the excitatory and inhibitory inputs, that allows the astrocyte to prevent interneuron hyperexcitation. In addition, the model predicts that the modulation is frequency-dependent and either potentiates or depresses the neuron response depending on the input frequency.
Keywords: neuron-glial interaction, synaptic transmission, astrocyte, neuron.
References
1. Dityatev A., Rusakov D.A. Molecular signals of plasticity at the tetrapartite synapse // Current Opinion in Neurobiology. 2011. V. 21. № 2. P. 353-359.
2. Kazantsev V., Gordleeva S., Stasenko S. et al. A homeostatic model of neuronal firing governed by feedback signals from the extracellular matrix // PloS one. 2012. V. 7. № 7. P. e41646.
3. Semyanov A., Kullmann D.M. Kainate receptor-dependent axonal depolarization and action potential initiation in interneurons // Nature neuroscience. 2001. V. 4. № 7. P. 718-23.
4. Min M., Melyan Z., Kullmann D. Synaptically released glutamate reduces gamma-aminobutyric acid (GABA)ergic inhibition in the hippocampus via kainate receptors // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1999. V. 96. № 17. P. 9932-9937.
5. Kullmann D.M. Presynaptic kainate receptors in the hippocampus: Slowly emerging from obscurity // Neuron. 2001. V. 32. № 4. P. 561-564.
6. Castillo P.E., Malenka R.C., Nicoll R.A. Kainate receptors mediate a slow postsynaptic current in hippocampal CA3 neurons // Nature. 1997. V. 388. № 6638. P. 182-186.
7. Cossart R., Epsztein J., Tyzio R. et al. Quantal release of glutamate generates pure kainate and mixed AMPA/kainate EPSCs in hippocampal neurons // Neuron. 2002. V. 35. № 1. P. 147-159.
8. Nadkarni S., Jung P. Dressed neurons: modeling neural-glial interactions // Physical biology. 2004. V. 1. № 1-2. P. 35-41.
9. Nadkarni S., Jung P. Modeling synaptic transmission of the tripartite synapse // Physical Biology. 2007. V. 4. № 1. P. 1-9.
10. Volman V., Ben-Jacob E., Levine H. The astrocyte as a gatekeeper of synaptic information transfer
// Neural computation. 2007. V. 326. P. 303-326.
11. Pitta M.De, Volman V., Berry H. et al. A tale of two stories: astrocyte regulation of synaptic depression and facilitation // PLoS Computational Biology. 2011. V. 7. № 12. P. e1002293.
12. Postnov D.E., Ryazanova L.S., Sosnovtseva O. V. Functional modeling of neural-glial interaction // Bio Systems. 2007. V. 89. № 1-3. P. 84-91.
13. Wade J.J., McDaid L.J., Harkin J. et al. Bidirectional coupling between astrocytes and neurons mediates learning and dynamic coordination in the brain: a multiple modeling approach // PLoS one. 2011. V. 6. № 12. P. e29445.
14. Amiri M., Bahrami F., Janahmadi M. Functional contributions of astrocytes in synchronization of a neuronal network model // J. theoretical biology. 2011. V. 292C. P. 60-70.
15. Gordleeva S., Stasenko S., Semyanov A. et al. Bi-directional astrocytic regulation of neuronal activity within a network // Frontiers in computational neuroscience. 2012. V. 6. № 11. P. 1-11.
16. Wang X.J., Buzsaki G. Gamma oscillation by synaptic inhibition in a hippocampal interneuronal network model // J. neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. 1996. V. 16. № 20. P. 6402-6413.
17. Wuarin J.P., Dudek F.E. Patch-clamp analysis of
spontaneous synaptic currents in supraoptic neuroendocrine cells of the rat hypothalamus // J. neuroscience: the official journal of the Society for
Neuroscience. 1993. V. 13. № 6. P. 2323-2331.
18. McGuinness L., Taylor C., Taylor R.D.T. et al. Presynaptic NMDARs in the hippocampus facilitate transmitter release at theta frequency // Neuron. 2010. V. 68. № 6. P. 1109-1127.
19. Semyanov A., Kullmann D.M. Modulation of GABAergic signaling among interneurons by metabotropic glutamate receptors // Neuron. 2000. V. 25. № 3. P. 663-672.
