CC BY
126
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ
Множественная миелома: парадигмы диагностики и лечения
Усс А.Л., доктор медицинских наук, заместитель главного врача по лечебным вопросам 9-й городской клинической больницы г. Минска, руководитель Республиканского центра гематологии и трансплантации костного мозга, обладатель почетного звания«Человек года»
Uss A.L.
City Clinical Hospital № 9, Minsk, Belarus
Multiple myeloma diagnostics and treatment paradigms
Резюме. Множественная миелома - широко распространенное опухолевое заболевание кроветворной ткани, на долю которой приходится до 10% всех гематологических новообразований. Классификация множественной миеломы является рабочим инструментом врача-гематолога и позволяет принимать решение о тактике лечения. Проблема лечения множественной миеломы на сегодняшний день остается нерешенной. Стандарт для пациентов в возрасте до 65 лет - высокодозная химиотерапия с последующей аутологичной трасплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Вопросы поддерживающей терапии должны рассматриваться в комплексе с определением минимальной остаточной болезни. Ключевые слова: множественная миелома, лечение, высокодозная химиотерапия, трансплантация, минимальная остаточная болезнь. Summary. Multiple myeloma is a common neoplastic disease of hematopoietic tissue, which accounts for10% of all hematologic neoplasms. The classification of multiple myeloma is a working tool for hematologists and allows to decide on the tactics of treatment. The problem of treatment of multiple myeloma to date remains unsolved. Standard for patients aged 65 years, is a high-dose chemotherapy followed by autologous transplantation of hematopoietic stem cells. Issues of maintenance therapy should be considered in conjunction with the definition of minimal residual disease. Keywords: multiple myeloma, treatment, high-dose chemotherapy, transplantation, minimal residual disease.
Множественная миелома (ММ) - лим-фопролиферативная В-клеточная опухоль, которая характеризуется накоплением плазматических клеток в костном мозге, наличием моноклональ-ного иммуноглобулина в сыворотке крови и/или моче и остеолитическими поражениями костей, на которое приходится 10% всех гематологических новообразований.
В США в 2010 г. зарегистрировано 20 520 новых случаев ММ (11 400 мужчин и 9120 женщин), 10 610 пациентов (5770 мужчин и 4840 женщин) умерли от этой болезни. Общая 5-летняя выживаемость составляет не более 40% [1]. Заболеваемость ММ в России в 2000 г. составила 1,2 на 100 тыс. населения, в Республике Беларусь заболеваемость ММ в 2007 г. составила 2,3 на 100 тыс. населения, при этом отмечается ежегодный прирост первичных случаев ММ на 13%.
Этиология заболевания не установлена. В настоящее время обсуждаются только некоторые факторы риска возникновения заболевания, к которым относят генетическую предрасположенность (косвенно об этом свидетельствуют расовые различия частоты встречаемости ММ, описание случаев ММ у монозиготных близнецов и членов одной семьи), хроническую антигенную стимуляцию (инфекции, хроническое воспаление, заболевания соединительной ткани, аутоиммунные процессы, аллергические заболевания), воздействие
на гемо- и иммуногенез вирусов (вирус приобретенного иммунодефицита человека, вирус гепатита С, вирус герпеса 8-го типа и некоторые другие), ионизирующее излучение.
Диагностика
Многообразие клинических проявлений, вариантов и осложнений ММ требует проведения ряда лабораторно-инстру-ментальных исследований как для постановки окончательного диагноза с учетом классификационного варианта миеломы, так и для прогнозирования течения заболевания, выбора лечебной тактики и мониторинга эффективности проводимой терапии.
Спектр обязательных лабораторно-инструментальных исследований при ММ включает:
- анализ периферической крови, СОЭ;
- биохимический анализ крови: общий белок и белковые фракции (электрофорез), мочевина, креатинин, мочевая кислота, кальций, фосфор, натрий, калий, СРБ, р2-микроглобулин, ЛДГ
- клиренс по эндогенному креатинину;
- определение патологического белка в сыворотке крови и моче методом иммунофиксации;
- определение суточной потери белка с мочой, электрофорез белков мочи;
- общий анализ мочи, определение белка Бенс-Джонса;
- коагулограмму: протромбиновое время, АЧТВ;
- количественную оценку уровня иммуноглобулинов и легких цепей (к и X) в сыворотке крови и моче для выявления и мониторинга несекретирующей ММ;
- рентгенологическое исследование всех плоских костей и эпифизов крупных трубчатых костей, КТ МРТ денситоме-трия костей;
- аспирационную биопсию костного мозга, в сложных диагностических ситуациях - трепанобиопсию костного мозга с целью выявления инфильтрации костного мозга плазматическими клетками;
- цитогенетическое исследование клеток костного мозга (по возможности FISH-сследование (флуоресцентная in situ гибридизация) и молекулярно-гене-тические методы исследования для выявления реаранжировки генов, ответственных за синтез иммуноглобулинов);
- иммунофенотипирование клеток крови и костного мозга с целью выявления циркулирующих в крови моно-клональных В-лимфоцитов (предшественников плазматических клеток) или моноклональных плазматических клеток в костном мозге с фенотипом CD38+, CD19-, CD138+;
- биопсию слизистой рта, прямой кишки, почки при подозрении на амилоидоз.
При постановке диагноза ММ следует строго придерживаться установленных
основных и дополнительных диагностических критериев.
Основные диагностические критерии:
1. Плазмоклеточная инфильтрация костного мозга >30%.
2. Обнаружение плазмоцитомы на биопсии.
3. При электрофорезе белков сыворотки обнаружение моноклонального па-рапротеина ^ >35 г/л; 1дА >20 г/л и/или экскреция белка Бенс-Джонса в моче превышает 1 г/24ч.
Дополнительные диагностические критерии:
A. Содержание плазматических клеток в костном мозге от 10 до 30%.
B. Присутствие моноклонального па-рапротеина в меньших количествах, чем указанные выше.
C. Остеолитическое поражение костей.
D. Снижение уровня показателей нормальных классов сывороточных иммуноглобулинов ^ <6г/л; 1дА <1 г/л; 1дМ <0,5 г/л.
Диагноз ММ устанавливается при наличии любого сочетания двух основных критериев; основного критерия 1 и дополнительных критериев В, С или D; основного критерия 3 и дополнительного критерия А или С; дополнительных критериев А + В + С или А + В + а
Моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS) характеризуется содержанием сывороточного М-протеина ниже 30 г/л и менее 10% плазматических клеток в костном мозге без явных В-лимфопролиферативных расстройств и каких-либо симптомов, органных или тканевых повреждений, относящихся к моноклональной гаммапатии.
Тлеющая (вялотекущая или бессимптомная) Мм диагностируется у 10% пациентов с диагнозом ММ и характеризуется следующими признаками: содержание моноклонального протеина более 30 г/л; число плазматических клеток в миело-грамме >10% при отсутствии симптомов органных или тканевых повреждений, связанных с моноклональной гаммапатией.
Несекретирующая ММ наблюдается у 3% больных и характеризуется отсутствием М-протеина в сыворотке крови и моче. Диагноз устанавливается на основании выявления костномозгового клонального плазмоцитоза более 10% или плазмо-цитомы и связанных с ней повреждений органов и тканей.
Экстрамедуллярная плазмоцитома характеризуется отсутствием М-протеина в сыворотке и/или моче, является экстрамедуллярной опухолью из клональных плазматических клеток с нормальными
данными исследования скелета, отсутствием связанных с миеломой других повреждений органов и тканей.
Плазмоклеточный лейкоз - агрессивный вариант ММ, определяется числом плазматических клеток в периферической крови 2 х 109/л и более 20% при дифференциальном подсчете лейкоцитов. Плазмоклеточный лейкоз классифицируется как первичный (de novo), когда он обнаруживается в лейкемической фазе (60% случаев) или как вторичный (secondary), когда он является результатом трансформации предварительно распознанной ММ.
Лечение
Проблема лечения ММ на сегодняшний день остается нерешенной. Желание улучшить результаты лечения пациентов с Мм и повысить качество их жизни направило исследователей на изучение новых путей противоопухолевой терапии.
Несмотря на то что первые описания ММ относятся к 1844-1850 гг., обнадеживающие результаты лечения были достигнуты только в 1958 г., когда сотрудниками Российского онкологического научного центра под руководством профессора Н.Н. Блохина стал применяться синтезированный ими препарат сарколизин [2]. Были доложены результаты лечения 6 пациентов с ММ, у троих из которых был достигнут положительный эффект [3]. В 1962 г. D. Bergsagel и соавт. подтвердили значительную противоопухолевую эффективность мелфалана (левовраща-ющего изомера сарколизина), на фоне которого общий ответ наблюдался у трети пациентов, 8 человек из 24, получавших мелфалан, имели достоверное улучшение течения заболевания [4]. До появления алкилирующих агентов средняя продолжительность жизни больных ММ от момента выявления первых симптомов составляла 17 мес. [5].
R.E. Maas был первым исследователем, кто оценил использование корти-костероидов в лечении ММ. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании он доказал, что использование преднизолона в режиме монотерапии позволяет достичь достоверного уменьшения сывороточного иммуноглобулина и увеличения гематокрита без увеличения общей выживаемости по сравнению с плацебо [6]. В другом исследовании было показано, что использование преднизо-лона в однократной дозе 200 мг через день было эффективно в лечении 8 из 10 пациентов с ММ, имеющих плохой прогноз, побочное действие при этом было минимальным [7].
Ставший сегодня классическим режим мелфалан + преднизолон (МП) впервые был применен в рандомизированном исследовании, проведенном R. Alexanian и соавт., которые получили увеличение общей выживаемости на 6 мес. в группе пациентов, получавших режим МП по сравнению с группой, где больные принимали только мелфалан [8].
В последующем данный режим (МП) получил широкое распространение. Средний ответ на МП (редукция на 50 и 75% уровня патологического Ig) составлял около 56%, а Ме выживаемости - 30 мес. [9]. Данная схема была стандартом лечения больных ММ в течение более 30 лет [10-13].
Попытки улучшить результаты лечения за счет использования циклофосфа-мида не увенчались успехом. При терапии циклофосфамидом по 150 мг/день Ме выживаемости не превышала 20 мес. Терапия по программе ЦП (циклофосфан + преднизолон) сопровождалась низкой частотой ответов (40%) и их короткой длительностью (Ме 5 мес.). Между тем при разовых дозах препарата 600 мг/м2 с интервалом в 3 недели Ме выживаемости увеличилась до 26 мес. [14].
В большом проведенном метаанализе результатов лечения 4930 пациентов, включенных в 20 рандомизированных исследований, сравнивались результаты терапии с использованием различных комбинаций цитостатических препаратов и режима МП. Вероятность получения ответа была достоверно выше при использовании комбинированной терапии (60%) по сравнению с МП (53%). Не было получено различий в длительности ответа и общей выживаемости пациентов в обеих группах [15].
Исследованиями последних лет убедительно доказано, что при стандартной терапии МП медиана выживаемости не превышает 3 лет. Получить полные ремиссии (ПР) при применении МП практически не удается [16].
Однако программа МП не потеряла своего значения при лечении больных пожилого и старческого возрастов либо пациентов, отягощенных сопутствующей патологией. Может использоваться также в качестве терапии поддержки у больных, достигших ремиссии заболевания [17].
В последние годы современная комплексная терапия ММ, включающая химио-терапевтические препараты, локальную лучевую терапию, ортопедические пособия и операции, меры по устранению метаболических нарушений, позволила увеличить общую выживаемость больных. По данным Southwest Oncology Group (SWOG), она может достигать 33-34 мес. Тем не менее
Таблица 1 Стандартная терапия в сравнении с однократной аутологичной трансплантацией стволовых клеток: результаты рандомизированных исследований
Исследование Количество пациентов ПР/ОХЧР (%) Бессобытийная выживаемость (мес.) Общая выживаемость (мес.)
СТ ауго-ТСК
СТ ауто-ТСК СТ ауто-ТСК
IFM 9G 2GG 13 38* 18 28* 44 57*
MRC7 4G1 в 44* 2G 32* 42 54*
MMSG 194 б 25* 1б 28* 42 58*
П р и м е ч а н и е: ПР - полная ремиссия, ОХЧР - очень хорошая частичная ремиссия, СТ - стандартная терапия, ауто-ТСК - аутологичная трансплантация стволовых клеток, IFM - Intergroupe Français du Myélome, MRC - Medical Research Council, MMSG -Italian Multiple Myeloma Study Group, * достоверно значимо.
рецидивы неизбежно наступают у подавляющего большинства больных.
В 1983 г. TJ. McElwain и R.L. Powles [18] впервые описали аутологичную трансплантацию костного мозга у пациента с плазмоклеточным лейкозом, развившимся в результате лечения ММ. Больной получил в качестве индукции внутривенно мелфалан в дозе 140 мг/м2, и в период ремиссии у него был произведен забор костного мозга. После рецидива, наступившего через 16 мес., он повторно получил мелфалан в дозе 140 мг/м2 с последующей трансплантацией костного мозга, забранного в период ремиссии.
В 1987 г. B. Barlogie и соавт. опубликовали весьма обнадеживающие результаты высокодозной химиорадиотерапии (ВХТ) и трансплантации аутологичного костного мозга при резистентных формах ММ. Частота полных ремиссий в результате такого лечения достигала 20-50% и зависела от фазы заболевания на момент трансплантации [19].
Первое рандомизированное исследование, сравнивающее результаты стандартной многокомпонентной и высокодозной химиотерапии при ММ, было предпринято Intergroupe Francophone du Myelome (IFM) в начале 1990-х гг. В исследование были включены 200 первичных больных. Стандартная терапия состояла из винкристина, мелфалана, циклофосфамида и преднизо-лона (VMCP) или кармустина, винкристина, доксорубицина и преднизолона (BVAP) и проводилась в течение года.
Несколько рандомизированных исследований, выполнявшихся в последующие годы, подтвердили достоверно лучшую бессобытийную и общую выживаемость, а также более высокую частоту достижения полных ремиссий у больных ММ после аутотрансплантации, чем у пациентов, которым не проводилась ВХТ (табл. 1).
В приведенных исследованиях были использованы различные режимы химиотерапии, что делает сравнение полученных результатов достаточно сложным. Надо отметить, что от 10 до 26% пациентов, рандомизированных в группу ВХТ с ауто-ТСК, не получили ее, в то же время 9-23% больным в группе стандартной химиотерапии была выполнена ВХТ в качестве первичной терапии или терапии спасения. Вследствие этого эффект ВХТ с ауто-ТСК был несколько нивелирован.
В исследовании, проведенном French study GROUP 185 пациентов были рандо-мизированы в раннюю (91 человек) или позднюю (94 больных) группу ВХТ после проведенного забора гемопоэтических стволовых клеток в период выхода из
аплазии после одного или двух курсов CHOP (циклофосфан, преднизолон, адриабластин, винкристин).
В группе поздней трансплантации пациенты получили от 1 до 20 курсов VMCP (винристин, мелфалан, преднизолон, циклофосфан), медиана - 8 курсов, 73 (90%) из них получили ВХТ с ауто-ТСК для первично-резистентной или рецидивной формы заболевания.
В группе ранней ВХТ с ауто-ТСК 89 (98%) больных получили планируемую трансплантацию. Режим кондиционирования включал: BCNU, этопозид, мелфалан 140 мг/м2 и ТОТ (тотальное облучение тела).
Общая 4-летняя выживаемость составила 66% в группе ранней ВХТ и 61% в группе поздней. Медиана общей выживаемости превысила 5 лет в обеих группах. Медиана бессобытийной выживаемости была достоверно длиннее (39 мес.) в группе ранней ВХТ с ауто-ТСК по сравнению с поздней (13 мес.).
В исследовании, проведенном US Intergroup study, пациенты получали 3-4 курса VAD-терапии с последующей рандомизацией в группу, подвергшихся трансплантации (261 человек), и группу без трансплантации (255 больных). В дальнейшем в обеих группах пациенты получали высокие дозы циклофосфана, и им проводился забор стволовых клеток. Так как коллекция гемопоэтических клеток выполнялась всем рандомизированным больным, для использования в качестве спасительной аутологичной трансплантации в период развития рецидива в группе без трансплантации, это расценивалось как сравнение ранней и поздней ауто-ТСК.
Оптимальный режим кондиционирования перед проведением аутологичной трансплантации стволовых клеток еще не
определен. Большинство режимов включает в себя внутривенное введение мел-фалана в качестве монотерапии в дозе 200 мг/м2 и применяется как при однократной, так и при повторной трансплантации. Связанная с лечением летальность в этом случае не превышает 5%, а самым частым побочным эффектом является клиника поражения желудочно-кишечного тракта.
Для повышения эффективности режимов кондиционирования были предприняты попытки по включению в режим предтрансплантационной подготовки тотального облучения тела. При этом доза мелфалана снижалась до 140 мг/м2, а доза облучения не превышала 8-10 Гр, учитывая, что побочным эффектом каждого из применяемых агентов было поражение желудочно-кишечного тракта [20].
Попытки интенсифицировать этот режим кондиционирования не привели к успеху. При выполнении ауто-ТСК на фоне частичной ремиссии 100 пациентам в качестве высокодозной консолидации были назначены мелфалан 160 мг/м2 в комбинации с фракционированным тотальным облучением тела 12 Гр и этопозидом 60 мг/2. Авторы отметили значительное увеличение частоты тяжелых осложнений, а показатель связанной с трансплантацией летальности возрос до 12% [21].
Другим направлением повышения эффективности аутотрансплантации у больных ММ стало выполнение двойной (тандемной) трансплантации гемопоэти-ческих клеток.
В 1992 г. J. Нагоизэеаи и соавт. опубликовали результаты двойных трансплантаций аутологичного костного мозга, выполнявшихся последовательно с небольшим интервалом. У 44 пациентов ВХТ проводилась на поздних сроках за-
болевания и у 53 - вскоре после установления диагноза ММ [22]. В результате первой аутотрансплантации, выполненной после назначения мелфалана в дозе 140 мг/м2, у 71% больных был достигнут общий ответ и у 25% - полная ремиссия, однако 8% пациентов умерли от осложнений, связанных с лечением.
Высокодозное кондиционирование перед второй аутотрансплантацией проводилось или одним мелфаланом в той же дозе, или мелфаланом в сочетании с тотальным облучением тела. После выполнения второй трансплантации уже у 69% больных была документирована полная ремиссия заболевания.
В начале 1990-х гг. B. Barlogie предложил новую лечебную программу для первичных больных ММ - «total therapy», которая состояла из нескольких последовательных курсов полихимиотерапии и высокодозной консолидации с помощью двойной аутотрансплантации [23].
Индукционная химиотерапия включала химиотерапевтические препараты, не приводящие к перекрестной резистентности: винкристин - доксорубицин -дексаметазон (VAD, 3 курса), высокие дозы циклофосфамида с последующим назначением колониестимулирующего фактора для мобилизации гемопоэти-ческих клеток периферической крови, а также этопозид - дексаметазон - цита-рабин - цисплатин (EDAP).
Первую аутотрансплантацию выполняли на фоне введения высоких доз мелфалана (200 мг/м2), которую через 3-6 мес. повторяли, если после первой удавалось получить полную или частичную ремиссию. В тех случаях, когда ремиссия достигнута не была, для второй аутотрансплантации мелфалан (140 мг/м2) дополняли фракционированным тотальным облучением тела (8,5-10,2 Гр) или циклофосфамидом (120 мг/кг).
После второй аутотрансплантации назначали интерферон-а, введение которого продолжали до развития рецидива заболевания [24]. В исследование был включен 231 больной в возрасте до 70 лет (медиана 51 год), из них у 84% была выполнена одна и у 71% - две аутотрансплантации.
Анализ результатов лечения показал, что каждый этап программы «total therapy» сопровождался повышением частоты достижения ремиссии. Так, полная ремиссия была документирована после 3 курсов VAD у 5% больных, после завершения индукционной химиотерапии - уже у 15%, после первой аутотрансплантации - у 26%, после второй аутотрансплантации - у 41%. При этом общий ответ после двойной аутотранспланта-
ции (полная + частичная ремиссия) достигал 83%. Летальность, связанная слечением, оказалась весьма умеренной и составила 3% на фоне индукции, 1% - во время первой и 4% - при второй аутотрансплантации. Пятилетняя общая и бессобытийная выживаемость больных составили 58 и 42% соответственно.
Более выраженный противоопухолевый эффект двойной аутотрансплан-тации по сравнению с однократной отметили французские исследователи из группы !РМ. Авторы обратили внимание, что несмотря на отсутствие различий в частоте достижения ремиссии показатели выживаемости пациентов после выполнения двойной аутотрансплантации достоверно превышали таковые в группе с однократной аутотрансплантацией.
Так, 6-летняя бессобытийная выживаемость составляла 28% против 19% (р = 0,03), а 6-летняя общая выживаемость - 46% против 26% (р = 0,02). В то же время два других рандомизированных исследования, посвященных сравнению эффективности однократной и двойной аутотранспланта-ции, не смогли подтвердить существенных различий в выживаемости больных [25]. Возможно, это связано с непродолжительным периодом наблюдения, медиана которого не превышала 27-30 мес.
Результаты рандомизированных исследований по изучению эффективности однократной и двойной аутологичной трансплантации при ММ представлены в табл. 2.
Несмотря на более высокие показатели ответа на терапию и увеличение общей и бессобытийной выживаемости двойной ВХТ с ауто-ТСК, вопрос о месте двойной аутологичной трансплантации в лечении ММ еще остается нерешенным.
Кому и в какие сроки должна проводиться вторая трансплантация, необходимость поддерживающей терапии все еще остаются предметом пристального внимания исследователей.
Новые программы терапии с использованием талидомида, бортезомиба, лена-лидомида, а также ВХТ с трансплантацией стволовых кроветворных клеток позволяют улучшить результаты лечения больных ММ.
Однако средняя длительность ремиссии даже с использованием современных программ терапии у большинства пациентов с ММ не превышает трех лет.
Вопрос о рациональном лечении больных в ремиссии до сих пор остается нерешенным. По мнению большинства исследователей, химиотерапия должна продолжаться в течение 1-2 лет до достижения фазы плато. Понятие «фаза плато» используется для оценки эффективности лечения. «Фаза плато» подразумевает период стабилизации заболевания при отсутствии признаков его прогрессирования, стабильный уровень парапротеина в сыворотке и моче, сохраняющийся в течение 3-6 мес. После достижения фазы плато лечение может быть прервано, так как проведение поддерживающей химиотерапии не улучшает выживаемости больных [30-32]. Медиана безрецидивного течения весьма непродолжительна, через короткие сроки лечение приходится возобновлять. Продолжать стандартную химиотерапию после достижения стабилизации не имеет смысла.
ВХТ с аутологичной трансплантацией стволовых клеток сегодня рассматривается в качестве терапии первой линии у больных ММ в возрасте до 60-65 лет.
Таблица 2 Сравнение эффективности однократной и двойной аутологичной трансплантации при ММ: результаты рандомизированных исследований
Исследование Количество пациентов Частота ответа (%) Бессобытийная выживаемость Общая выживаемость
однократная двойная однократная двойная однократная двойная однократная двойная
IFM 96 [26] 199 200 84 88 10% 7 лет 20% 7 лет 21% 7 лет 42% 7 лет
Bologna 96 [27] 115 113 78 83 Медиана 22 мес. Медиана 35 мес. 44% 6 лет 63% 6 лет
GMMG- HD2 [28] 172 170 Медиана 23 мес. Медиана 29 мес.
MAG 95 [29] 113 114 74 82 Медиана 31 мес. Медиана 34 мес. Медиана 57 мес. Медиана 75 мес.
Основная цель разработки новых протоколов ВХТ - улучшение отдаленных результатов лечения - увеличения длительности общей и безрецидивной выживаемости. Один из путей достижения этой цели - повышение противоопухолевой эффективности каждого этапа терапии (индукции ремиссии, курсов ВХТ, консоли-дационной, поддерживающей и противо-рецидивной терапии) при условии сохранения или улучшения их переносимости. Исключение заведомо неэффективных этапов терапии позволяет уменьшить его токсичность и связанную с ней летальность, а также снизить стоимость лечения.
Для точной и оперативной оценки противоопухолевой эффективности этапов терапии и выбора ее общего алгоритма необходимо применение высокочувствительных методов выявления минимальной остаточной болезни (МОБ). На сегодняшний день оптимальным с точки зрения чувствительности и доступности методом определения клональных маркеров миеломных клеток следует считать многоцветную проточную цитоме-трию (МПЦ), которая позволяет выявлять 1 опухолевую клетку на 10 000 - 100 000 миелокариоцитов.
Применение этого метода контроля МОБ позволяет построить алгоритм терапии с оптимальным сочетанием противоопухолевой эффективности и переносимости, что должно привести к достижению максимально возможных отдаленных результатов.
Несколько рандомизированных исследований показали, что поддерживающая терапия алкилирующими агентами не увеличивала общую выживаемость [33]. Пациенты, не получающие данный вид поддерживающей терапии, имели сходную или чуть более короткую по длительности ремиссию, чем больные на поддерживающей терапии, но более высокий процент выхода во вторую ремиссию.
Уровень клональных плазматических клеток в костном мозге по результатам МПЦ - наиболее значимый критерий противоопухолевого эффекта проводимой терапии, не зависящий от секреторной способности опухолевых клеток и продолжительности циркуляции миеломного парапротеина. В соответствии с этим критерием результатом терапии может быть достижение «иммунофенотипической» полной ремиссии (клональные плазматические клетки в костном мозге не определяются либо присутствуют вместе с неклональными в суммарном количестве до 1,5%), частичной ремиссии (уровень клональных клеток от 1,5 до 5%).
Для поддержания ремиссии заболевания пациенты с ММ после проведения ВХТ с двойной ауто-ТГСК нуждаются в длительной терапии а-интерфероном в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю подкожно длительно не менее 5 лет или до развития рецидива.
Высокие результаты при поддерживающей терапии интерфероном показаны в исследовании European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry. В ретроспективное исследование были включены 900 пациентов, более 50% из них получали интерферон. Общая выживаемость была достоверно выше в группе больных, получавших интерферон (78 против 47 мес. p =0,007).
В настоящее время изучается применение для поддерживающего лечения в фазе стабилизации, достигнутой с помощью химиотерапии или трансплантации стволовых клеток, нескольких новых препаратов, включая талидомид, леналидо-мид и бортезомиб [34-37]. Данных об их эффективности недостаточно, хотя предварительные результаты указывают на удлинение ремиссии. Доза талидомида для поддерживающего лечения не определена. Аналог талидомида - леналидомид по активности, видимо, не уступает своему предшественнику [38]. В настоящее время изучается комбинированная терапия этими препаратами. Снижается ли риск тром-боэмболических осложнений при лечении аналогами талидомида по сравнению с самим талидомидом, пока неясно.
Недостаток данных не позволяет рекомендовать для поддерживающей терапии талидомид, его аналоги или бор-тезомиб, за исключением тех случаев, когда лечение проводится в рамках клинических испытаний. Необходимы дальнейшие исследования эффективности и побочных эффектов этих препаратов, а также качества жизни больных, получающих такое лечение.
Маловероятно, что дальнейшая эскалация интенсивности химиотерапии позволит улучшить достигнутый ныне противоопухолевый эффект. Появление новых лекарственных препаратов и новых возможностей лечения ММ приводит к особой востребованности выявления МОБ и верификации ремиссии заболевания.
Важным направлением является разработка тактики посттрансплантационного поддерживающего лечения больных ММ, направленного на эрадикацию и контроль МОБ, уменьшение патологических проявлений заболевания (патологические переломы). Использование с этой целью новых терапевтических подходов может повысить показатели долгосроч-
ной выживаемости пациентов с множественной миеломой.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. RajkumarS. V. // Am. J. Hematol. - 2011. - Vol. 86. -P. 57-65.
2. LarionovL.F [et al.] // Lancet. - 1955. - Vol. 269, N 6882. - P. 169-171.
3. Blokhin N. [et al.] // Ann. N. Y Acad. Sci. - 1958. -Vol. 68, N 3. - P. 1128-1132.
4. Bergsagel D.E. [et al.] // Cancer Chemother. Rep. -1962. - Vol. 21. - P. 87-99.
5. Osgood E.E. // Cancer Chemother. Rep. - 1960. -Vol. 9. - P. 1-10.
6. Mass R.E. // Cancer Chemother. Rep. - 1962. - Vol. 16. - P. 257-259.
7. Salmon S.E., Shadduck R.K., Schilling A. // Cancer Chemother. ReD. - 1967. - Vol. 51, N 3. - P. 179-187.
8. Alexanian R. [et al.] // JAMA. - 1969. - Vol. 208, N 9. - P. 1680-1685.
9. Palva I.P. [et al.] // Eur. J. Haematol. - 1989. - Vol. 43, N 4. - P. 328-331.
10. Sporn J.R., Mclntyre O.R. // Semin. Oncol. -1986. - Vol. 13, N 3. - P. 318-325.
11. Bergsagel D.E. // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. -1989. - Vol. 25, N 2. - P. 159-161.
12. Alexanian R. [et al.] // JAMA. - 1969. - Vol. 208, N 9. - P. 1680-1685.
13. Barlogie B, Alexanian R, Jagannath S. // JAMA. -1992. - Vol. 268, N 20. - P. 2946-2951.
14. Birgens H.S., Hansen O.P., Clausen NT. // Scand. J. Haematol. - 1985. - Vol. 35, N 1. - P. 26-34.
15. Myeloma Trialists' Collaborative Group // J. Clin. Oncol. - 1998. - Vol. 16, N 12. - P. 3832-3842.
16. Westin J. // Pathol. Biol. - 1999. - Vol. 47, N 2. -P. 169-171.
17. Quaglino D. [et al.] // Aging (Milano). - 1998. - Vol. 10, N 1. - P. 5-12.
18. McElwain TJ, Powles R.L. // Lancet. - 1983. - Vol. 2, N 8354. - P. 822-824.
19. Barlogie B. [et al.] // Blood. - 1987. - Vol. 70, N 3. - P. 869-872.
20. Bjorkstrand B. [et al.] // Stem. Cells. - 1995. - Vol. 13, suppl. 2. - P. 140-146.
21. Abraham R. [et al.] // Bone Marrow Transplant. -1999. - Vol. 24, N 12. - P. 1291-1297.
22. Harousseau J.L. [et al.] // Blood. - 1992. - Vol. 79, N 11. - P. 2827-2833.
23. Barlogie B. [et al.] // Blood. - 1997. - Vol. 89, N 3. - P. 789-793.
24. Barlogie B. [et al.] // Blood. - 1999. - Vol. 93, N 1. - P. 55-65.
25. Cavo M. [et al.] // Blood. - 2002. - Vol. 100, N 6. -P. 2272-2273.
26. Atta/M. [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 349, N 26. - P. 2495-2502.
27. Cavo M. [et al.] // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). - 2004. - Vol. 104. - Abstract 536.
28. Goldschmidt H. // 10th Int. Myeloma Workshop. - Sydney, 2005 [Electronic resource]. - Mode of access: http:// myeloma.org/pdfs/Sydney2005_Goldschmidt_P8.pdf.
29. Fermand J.P. // 10th Int. Myeloma Workshop. - Sydney, 2005 [Electronic resource]. - Mode of access: http://my-eloma.org/pdfs/Sydney2005_Goldschmidt_P8.pdf.
30. Alexanian A. [et al.] // Blood. - 1978. - Vol. 51, N 6. - P. 1005-1011.
31. Belch A. [et al.] // Br. J. Cancer. - 1988. - Vol. 57, N 1. - P. 94-99.
32. Kyle R.A., Gertz M.A. // The Chemotherapy source book / ed. by M.C. Perry. - Baltimore: Williams&Williams, 1992. - P. 689.
33. MacLennan I.C., Cusick J. // Br. J. Cancer. -1985. - Vol. 52, N 2. - P. 153-158.
34. FeylerS. [et al.] // Br. J. Haematol. - 2007. - Vol. 139, N 3. - P. 429-433.
35. Attal M. [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 108, N 10. -P. 3289-3294.
36. Sahebi F. [et al.] // Bone Marrow Transplant. -2006. - Vol. 37, N 9. - P. 825-829.
37. Hideshima T [et al.] // Blood. - 2000. - Vol. 96, N 9. - P. 2943-2950.
38. Cancer-Medicine / DW. Kufe (eds) [et al.]. - 6th ed. -Hamilton, Ontario: BC Decker Inc., 2003. - P. 2219-2244.
Поступила 01.02.2012г.
