CC BY
27
сч со
ев
CS
Многоцентровый опыт применения бендамустина в лечении рецидивных и рефрактерных форм множественной миеломы
С.В. Волошин1, С.С. Бессмельцев1, Т.П. Загоскина2, Н.В. Медведева3, К.Д. Капланов4, Е.В. Карягина5, А.Д. Гарифуллин1, А.Ю. Кувшинов1, Л.В. Стельмашенко1, К.М. Абдулкадыров1
1ФГБУ«Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024, Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16; 2 ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 610027, Киров, ул. Красноармейская, 72; 3 СПбГБУЗ «Городская клиническая больница №31»; Россия, 197110, Санкт-Петербург, просп. Динамо, 3; 4 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер № 1»; Россия, 400138, Волгоград, ул. Землячки, 78; 5 СПб ГБУЗ «Городская больница № 15»; Россия, 198205, Санкт-Петербург, ул. Авангардная, 4
Контакты: Сергей Владимирович Волошин [email protected]
Рефрактерная и рецидивная формы множественной миеломы (РРММ) — специфичные, требующие решения проблемы онкогема-о тологии. Медиана выживаемости пациентов с этими заболеваниями всего 6—9мес, а ответ на лечение непродолжителен. У пациентов с РРММ после терапии бортезомибом и/или иммуномодуляторами бендамустинсодержащие программы могут исполь-i— зоваться в качестве «терапии спасения».
В этом ретроспективном исследовании мы проанализировали данные 32 больных РРММ, которые получали бендамустинсодержащие программы лечения в 5гематологических клиниках Российской Федерации начиная с 2011 г. Медиана возраста больных — 67(43—81) лет, соотношение женщины/мужчины 2,5:1. Пациенты получили в среднем 2 (1—7) линии предшествующего лечения и 3 (1—9) цикла бендамустинсодержащей терапии. Доза бендамустина в течение 2 дней 28-дневного цикла была 70—120 мг/м2, лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или развития непереносимости. Общая частота ответа составила 56,2 %: частичный ответ достигнут у 21,9 %, стабилизация заболевания — у 34,4 %. Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 5,3 (0,8—18,0) мес, а общей выживаемости — 25,4 (0,8—47,1) мес. Гематологическая токсичность отмечена у 53,2 % пациентов.
Ключевые слова: множественная миелома, бендамустин, бортезомиб, леналидомид, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, генетические аномалии
DOI: 10.17650/1818-8346-2015-10-3-10-17
сч со
The multicenter experience with bendamustine in the treatment of relapsed and refractory multiple myeloma
S.V. Voloshin1, S.S. Bessmeltsev1, T.P. Zagoskina2, N.V. Medvedeva3, K.D. Kaplanov4, E.V. Karyagina5, A.D. Garifullin1, A.Yu. Kuvshinov1, L.V. Stelmashenko1, К.М. Abdulkadyrov1
1Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology, Federal Medical and Biological Agency; 16, 2ndSovetskaya St., St. Petersburg, 191024, Russia; 2Kirov Institute of Hematology and Transfusiology, Federal Medical and Biological Agency; 72Krasnoarmeyskaya St., Kirov, 610027, Russia; 3City Clinical Hospital № 31; 3 Dinamo St., St. Petersburg, 197110, Russia; 4Volgograd Regional Clinical Oncology Dispensary № 1; 78 Zemlyachki St., Volgograd, 400138, Russia; 5City Hospital № 15; 4 Avangardnaya St., St. Petersburg, 198205, Russia
Relapsed and refractory (R/R) multiple myeloma (MM) constitutes a specific and unmet medical need. Median survival ranges from as little as 6 to 9 months, and responses to treatment are characteristically short. In patients with R/R MM after therapy of bortezomib and/or immunomodulatory a bendamustine-based treatment can be used as "salvage".
In this retrospective analysis we have identified 32 patients with R/R MM by means of case research, have been bendamustine-based treated at Hematological Clinics of Russian Federation since 2011. Median age was 67 (43—81) years, the female/male ratio was 2.5:1. After in median 2 (1—7) lines of prior therapy patients received in median 3 (1—9) cycles of bendamustine-based therapy. Bendamustine dosage was 70—120 mg/m2/day on 2 days of each 28-day cycle until progressive disease or intolerability. Overall rate response was 56.2 %: 21.9 % partial response, stable disease 34.4 %. Median time to progression was 5.3 (0.8—18.0) months and median overall survival was 25.4 (0.8—47.1) months. Hematologic toxicity was in 53.2 % of patients.
Key words: multiple myeloma, bendamustine, bortezomib, lenalidomide, stem cells transplantation, genetic abnormalities
Введение
За последние десятилетия с применением высо-кодозной химиотерапии (ВДХТ) мелфаланом с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэти-ческих стволовых клеток (АТГСК), использованием ингибиторов протеасом (бортезомиб, карфилзомиб), а также иммуномодуляторов (талидомид, леналидо-мид, помалидомид) существенно расширились возможности лечения больных множественной миело-мой (ММ) [1, 2]. Достижение высокого уровня ответа на терапию позволило увеличить продолжительность общей выживаемости (ОВ) как молодых, так и пожилых пациентов [3, 4]. В то же время ММ остается неизлечимым рецидивирующим заболеванием, отдельные варианты которого рефрактерны к имеющемуся арсеналу лекарственных средств и методов терапии.
Появление новых лекарственных препаратов химиотерапевтического и биологического воздействия на опухоли лимфоидной природы диктует необходимость оценки их терапевтического потенциала при плазмоклеточных новообразованиях, прежде всего при ММ. Один из таких препаратов — бендамустин, характеризующийся достаточно редким сочетанием выраженного цитостатического действия на лимфоид-ные опухолевые клетки и относительно низкого профиля токсичности [5]. Обладая различными механизмами противоопухолевого действия как алкилирующих агентов (хлорамбуцил, циклофосфамид, мелфалан), так и аналогов пурина (кладрибин, флударабин), обусловленными химической формулой и структурой, бендамустин зарекомендовал себя как уникальный лечебный препарат [6].
Цитотоксический эффект бендамустина вызван возникновением одно- и двухцепочечных разрывов ДНК, которые нарушают ее синтез, регенерацию и матричную функцию. Разрывы ДНК, возникающие под действием бендамустина, более протяженные и хуже поддаются восстановлению, чем при применении других алкили-рующих препаратов. Это приводит к ингибированию синтеза ДНК, прекращению ее репликации и повреждению, в результате чего блокируются регуляторные точки митоза. Кроме того, считается, что под его влиянием в большей степени активируется эксцизионный путь восстановления ДНК, нежели прямой (при участии ал-килтрансферазы). Этот альтернативный механизм репарации ведет к нарушению митоза. Бендамустин также активирует апоптоз через генные механизмы, связанные или не связанные с белком р53 [7].
Еще одна особенность бендамустина — возможность его применения у больных ММ с нарушением функции почек: препарат в основном выводится путем печеночной экскреции после трансформации в производные гидроксила. Результаты исследований фармакокине-тики у пациентов с ММ и нарушением функции почек не выявили накопление бендамустина даже при терминальной стадии почечной недостаточности [8].
Полученные данные об эффективности бендамус-тина при хроническом лимфолейкозе и индолентных неходжкинских лимфомах закономерно поставили вопрос об использовании его и при ММ, а первые данные о применении бендамустина при рефрактерной и рецидивной формах ММ (РРММ) продемонстрировали его перспективы в лечении этой группы пациентов (табл. 1).
CV со
es
es u
см со
Таблица 1. Данные исследований о применении бендамустина в лечении РРММ
Автор (число пациентов) Медиана числа линий предшествующей терапии (диапазон) Доза бендамустина, мг/м2 Дни введения бендамустина (28-дневный цикл) ОЧО, % ПО, % ЧО, % СЗ, % БПВ, мес ОВ, мес
S. Knop et al. (n = 31) [8] Н/д 60-100 1, 2 55 (в том числе МО) 6,5 22,6 Н/д MO -22,6 26 (0-61) Н/д
M. Michael et al. (n = 39) [9] 2 (1-5) 80-150 1, 2 36 0 36 Н/д М0-18,0 7 17
W. Ponisch et al. (n = 78) [10] 2 (1-7) 60-120 1, 2 69 3,8 (пПО-5,4) 31 (0ХЧ0-10) - 11 50
L. Heinz et al. (n = 79) [11] 2 (1-6) 70 1, 4 60,8 15,2 25,3 (ОХЧО-20,3) Н/д МО-15,2 9,7 25,6
P. Rodon et al. (n = 73) [12] 1 70 1, 8 67,1 10,9 34,2 (ОХЧО-12,3) 13,6 4-77,2 4-85,0
Примечание. Н/д—нет данных, ОЧО—общая частота ответа, СЗ—стабилизация заболевания, МО—минимальный ответ, ЧО—частичный ответ, ОХЧО—очень хороший частичный ответ, пПО—почти полный ответ, ПО—полный ответ, БПВ—беспрогрессивная выживаемость, ОВ—общая выживаемость.
сч со
es
es u
сч со
Так, S. Knop и соавт. представили данные исследований об использовании бендамустина у 31 пациента с ММ в возрасте до 70 лет с прогрессированием заболевания после курса ВДХТ и АТГСК. Начальная доза составляла 60 мг/ м2 и была увеличена до 100 мг/м2 в 1-й и 2-й дни 28-дневного цикла. Токсичность была умеренной и в основном имела гематологические проявления, у 2 пациентов наблюдались инфекционные осложнения II степени токсичности. Общая частота ответа (ОЧО) составила 55 % [8].
M. Michael и соавт. опубликовали данные ретроспективного анализа лечения 39 пациентов с РРММ, получавших «терапию спасения» бендамустином. Доза препарата составляла 80—150 мг в 1-й и 2-й дни ежемесячных циклов. Бендамустин в монотерапии применялся у 39 % пациентов, а 61 % дополнительно получали кортикостероидные препараты. Токсичность была низкой или умеренной и преимущественно проявлялась гематологическими нежелательными явлениями. Среди негематологических токсических эффектов преобладали гастроэнтерологические. ОЧО, по данным авторов, составила 36 % [9].
W. Ponisch и соавт. представили результаты ретроспективного анализа, проведенного у пациентов с РРММ, получавших бендамустин 60—120 мг/м2 в 1-й и 2-й дни, бортезомиб 1,3 мг/м2 — в 1, 4, 8-й и 11-й дни и преднизолон 100 мг — в 1, 2, 4, 8-й и 11-й дни, 1 курс длился 21 день. В анализ были включены 78 больных ММ, медиана возраста которых была 62 года. У 12 пациентов доза бендамустина была впоследствии увеличена. Медиана числа полученных циклов составила 2 (1—7), у большинства участников (54 пациента, 69 %) ответ на терапию наблюдался уже после 1-го цикла: ОЧО составила 69 %, у 3 больных был достигнут полный ответ (ПО), у 10 — неподтвержденный ПО, у 10 — очень хороший частичный ответ (ОХЧО) и у 31 — частичный ответ (ЧО). Значительно более высокая частота развития гематологической токсичности и инфекций отмечалась у пациентов с ограниченной функцией костного мозга и предшествующей тяжелой панцитопенией по сравнению с больными с нормальным функционированием костного мозга, в то время как негематологическая токсичность при этой схеме применения препаратов была низкой и поддавалась коррекции. Таким образом, режим хорошо переносился и наблюдалось лишь небольшое количество значимых побочных эффектов [10].
L. Heinz и соавт. оценили эффективность терапии бендамустином в комбинации с бортезомибом и дек-саметазоном у 79 пациентов с РРММ. Средний возраст пациентов составил 64 года, медиана числа предшествующих линий терапии равна 2 (1—6). Бендамустин применялся в дозе 70 мг/м2 в 1-й и 4-й дни, бортезомиб — 1,3 мг/м2 внутривенно в 1, 4, 8-й и 11-й дни, и дексаметазон в дозе 20 мг — в 1, 4, 8-й и 11-й дни. Длительность цикла составила 28 дней, максимальное количество циклов — 8. ОЧО составила
60,8 % (ПО - 15,2 %, ОХЧО - 20,3 % и ЧО - 25,3 %), а с учетом минимального ответа (МО) — 75,9%. Средняя длительность получения ответа от начала терапии составила 31 день. Частота достигнутого ответа в группах больных, принимавших ранее бортезомиб, лена-лидомид, а также оба этих препарата, была одинаковой. Выживаемость без прогрессии (БПВ) составила 9,7 мес, общая выживаемость (ОВ) — 25,6 мес [11].
Р. Яоёоп и соавт. провели исследование, посвященное эффективности бендамустина в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном в лечении молодых пациентов с рецидивной и рефрактерной формами ММ. Ранее 73 больных получали 1 линию терапии, не включающую бендамустин (мелфалан и преднизо-лон получали 12 пациентов, мелфалан, преднизолон и талидомид — 44, леналидомид и дексаметазон — 14, другие препараты — 3). Пациенты получали бендамустин в дозе 70 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 28-дневного цикла, бортезомиб 1,3 мг/м2 в 1, 8, 15-й и 22-й дни и дексаметазон 20 мг в 1, 8, 15-й и 22-й дни. Оценка терапии проводилась после 4 циклов. ОЧО составила 67,1 %, из них у 10,9 % пациентов достигнут ПО и у 12,3 % — ОХЧО, у 34,2 % — ЧО. Еще у 13,6 % пациентов достигнута стабилизация заболевания (СЗ), а оставшиеся 10,3 % пациентов были рефрактерными к терапии [12].
В качестве опции терапии ММ в ноябре 2013 г. бендамустин был одобрен в России [13]. На тот момент повсеместно доступным лечением в рамках федеральной программы «7 нозологий» служили бортезомибсо-держащие режимы с эффективностью в рамках рутинной клинической практики, по данным еУОВБ, около 72,7 % [14]. Лечение иммуномодуляторами (талидо-мид, леналидомид) резистентных к бортезомибу и рецидивных форм ММ было недоступно для большинства пациентов вследствие дороговизны леналидомида и отсутствия государственной регистрации у талидо-мида. В настоящее время бендамустинсодержащие программы терапии ММ могут применяться в качестве альтернативного лечения резистентных к бортезо-мибу и леналидомиду форм заболевания, а также при невозможности проведения лечения ингибиторами протеасом и иммуномодуляторами по причине токсичности или непереносимости.
Материалы и методы
Нами был проанализирован первый опыт применения бендамустина, отдельно и в комбинации с другими противомиеломными препаратами, на основании обобщенных данных, предоставленных 5 российскими гематологическими центрами, использовавшими бендамустинсодержащие программы в лечении РРММ в своей клинической практике начиная с 2011 г. В анализ были включены данные о 32 больных ММ (табл. 2). Средний возраст больных составил 67 (43—81) лет, а соотношение женщин и мужчин—2,5:1 (23/9).
Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов с РРММ
Признак Общая группа пациентов, получавших бендамустин Группа В Группа В+
Число пациентов, n 32 17 15
Медиана возраста, годы (диапазон) 67 (43-81) 67 (43-81) 58 (44-76)
Женщины/мужчины, n 2,5 (23/9) 15/2 8/7
Стадия (Durie—Salmon), n (%): IA IIA IIIA+IIIB 2(6,3) 9(28,1) 21 (65,6) 1(3,15) 4(12,5) 12 (37,5) 1 (3,15) 5(15,6) 9(28,1)
ISS (n = 23), n (%): I II III 4(17,4) 7(30,4) 12 (52,2) 2 (8,7) 4(17,4) 3 (13,0) 2 (8,7) 3 (13,0) 9 (39,2)
Медиана количества линий химиотерапии, предшествующих бендамустину (диапазон) 2 (1-7) 4 (1-7) 2 (2-3)
Число пациентов с ММ, рефрактерных к бортезо-мибу, n (%) 12(37,5) 7(41,2) 5(33,3)
ПО на предшествующих линиях терапии, n (%) 2(6,3) 1 (3,1) 1 (3,1)
Анемия < 100 г/л на момент начала терапии бенда-мустином, n (%) 16 (50,0) 9 (28,1) 7 (21,9)
Креатинин > 177 мкмоль/л на момент начала терапии бендамустином, n (%) 5(15,6) 3(9,4) 2 (6,2)
Примечание. ISS—Международная стадирующая система.
CV со
es
es u
см со
Согласно классификации Durie—Salmon у 2 (6,3 %) пациентов на момент диагностики установлена IA, у 9 (28,1 %) - IIA, у 12 (37,5 %) - IIIA, у 9 (28,1 %) - IIIB стадия ММ. Анализ уровня альбумина и p-2-микро-глобулина позволил определить стадию заболевания в соответствии с ISS у 23 (71,9 %) пациентов: ISS-I — 4 (17,4 %), ISS-II - 7 (30,4 %), ISS-III - 12 (52,2 %).
Все пациенты получали бортезомибсодержащие программы химиотерапии, медиана числа линий химиотерапии - 2 (1-7). При этом число рефрактерных к бортезомибу пациентов было 12 (37,5 %). ОЧО (не менее уровня СЗ) на предшествующих линиях терапии соответствовала 56,3 %, из них ПО был достигнут у 2 (6,3 %) пациентов. Критериям для кандидатов на проведение ВДХТ с АТГСК на момент диагностики ММ удовлетворяли 13 (40,6 %) пациентов, однако данная терапевтическая опция до начала терапии бен-дамустином была использована только у 7 (53,8 %) больных.
На основании бендамустинсодержащих режимов химиотерапии пациенты были разделены на 2 группы. В первую группу (В) вошли пациенты, получавшие бендамустин в режиме монотерапии (n = 2) или в комбинации с глюкокортикоидными гормонами (декса-метазон 12-20 мг или преднизолон 20-40 мг внутрь) (n = 15), всего 17 пациентов. Вторая группа (В+) получала бендамустин и дексаметазон в комбинации с другими противомиеломными препаратами: бортезоми-
бом (n = 11), иммуномодуляторами (талидомид, леналидомид (n = 3)), программами терапии BVD (бендамустин, бортезомиб, дексаметазон), BLD (бендамустин, леналидомид, дексаметозон), BTD (бендамустин, талидомид, дексаметазон) или обоими препаратами одновременно (n = 1), всего 15 пациентов. Обычно бендамустин вводился в течение 2 дней каждого 28-дневного цикла — 1-й и 2-й или 1-й и 4-й, в комбинации с бортезомибом (1,3 мг/м2 в 1, 4, 8-й и 11-й дни). Подробнее терапевтические режимы лечения больных РРММ представлены в табл. 3. Медиана дозы бенда-мустина составила 75 мг/м2 (70—120 мг/м2), число проведенных бендамустинсодержащих циклов химиотерапии — от 1 до 9 (медиана 3 цикла).
Цитогенетические исследования методами рутинной цитогенетики и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) были проведены 16 (50 %) пациентам. Панель зондов для FISH-исследования была представлена маркерами транслокаций t(4;14) и t(11;14), а также делеций del13 и del17p хромосом. Генетические аномалии (ГА) были выявлены у 4/16 (25 %) пациентов. Транслокация t(4;14) и делеция 13-й хромосомы определялись с равной частотой 12,5 % (у 2 из 16 пациентов для каждой ГА), транслокация t(11;14) — с частотой 6,3 % (1/16). При этом у 1 пациента отмечалось сочетание 2 ГА — t (4;14) и del13 хромосомы (рис. 1).
Данные цитогенетического анализа позволили стратифицировать пациентов по группам риска сис-
Пациенты (п = 16) Генетические аномалии РезУЛЫШтЫ и обсуЖДение
Использовавшиеся в исследованиях и послужившие основой к применению в российских гематологических центрах бендамустинсодержащие программы противомиеломной терапии [16] представлены в табл. 3.
Достигнутый эффект оценивался в соответствии с критериями Международной рабочей группы по ми-еломе (IMWG) [20]. ОЧО (включая СЗ) в обеих группах больных ММ, независимо от возраста и функции почек, составила 59,4 %, максимальным уровнем ответа был ЧО, который получили у 7 (21,9 %) пациентов. Разница между группами лечения по уровню достижения ЧО оказалась достоверной и была выше в группе В+ (40,0 %), чем в группе В (5,9 %,р < 0,05). Несмотря на отсутствие значимого различия, СЗ также чаще достигалась в группе пациентов В+ (46,7 % против 29,4 % в группе В).
Интересен и тот факт, что из 5 пациентов, рефрактерных к бортезомибу, которые получали комбинированное лечение с включением бендамустина и бортезомиба (БУО), у 3 (60 %) был достигнут ответ на лечение. А имеющиеся данные о преодолении с помощью бендамустина рефрактерности к ритук-симабу при индолентных неходжкинских лимфомах позволяют предположить наличие схожего результата по отношению к бортезомибу, а также другим противомиеломным препаратам. Сама по себе констатация такого механизма действия бендамустина стимулирует обоснование и внедрение препарата в новые программы 1-й и 2-й линий лечения ММ, ВДХТ, а также кондиционирующие режимы для АТГСК.
Таблица 3. Бендамустинсодержащие программы лечения больных РРММ
Программы терапии, автор Препарат Доза Способ введения Режим введения, дни (каждые 28 дней) ОЧО, % БПВ, мес
B-mono M. Michael et al., 2010 [10] Бендамустин 80—150 мг/м2 в/в 1 и 2 каждые 28 дней до прогрессии, максимального эффекта или выраженной токсичности 36 7
BP G. Damaj et al., 2010 [17] Бендамустин Преднизолон 60—150 мг/м2 Разные дозы в/в в/в 1 и 2 1 и 2 30 9,3
BVD H. Ludwig et al., 2014 [18] Бендамустин Бортезомиб Дексаметазон 70 мг 1,3 мг/м2 20 мг в/в в/в в/в 1 и 4 1, 4, 8 и 11 1, 4, 8 и 11 76 9,7
BLD S. Lentzsch et al., 2012 [19] Бендамустин Леналидомид Дексаметазон 75 мг 10 мг 40 мг в/в внутрь в/в или внутрь 1 и 2 1—21 1, 4, 8 76 6,1
Российские данные, Группа В: Бендамустин 70—100 мг/м2 в/в 1 и 2 35,3 4,1
2015 Группа В+: Бендамустин 70—120 мг/м2 в/в 1 и 2 или 1 и 4 86,7 7,2
Примечание. в/в — внутривенно.
CV со
es
| Не выявлено 11(4;14) t(11;14) 1 del 13
ев Рис. 1. Генетические аномалии у больных РРММ
Стандартный риск (n = 13)
Промежуточный риск (n = 3)
сч со
1 Промежуточный риск 1 Нормальный кариотип 11(11;14)
Стандартный риск del13 • t(4;14)
■ del13 + t(4;14)
Рис. 2. Стратификация больных РРММ по группам риска шЗЫЛЯТ 2.0 [15]
темы шБМАКТ 2.0 для ММ: высокий риск - 0 (0 %), промежуточный — 3 (18,75 %), стандартный — 13 (81,25 %) пациентов (рис. 2).
Таблица 4. Проявления токсичности бендамустинсодержащих программ лечения РРММ
Токсичность Частота токсических проявлений, n (%) Частота токсических проявлений III—IV степени
всего, n (%) группа В, n Группа В+, n
Гематологическая
Анемия 12 (37,5) 4(12,5) 4 0
Нейтропения 17 (53,2) 10 (31,3) 5 5
Тромбоцитопения 7(21,9) 2 (6,3) 0 2
Инфекции 7(21,9) 7 (21,9) 2 5
Негематологическая
Пульмонологическая 5(15,6) 5(15,6) 1 4
Гастроинтестинальная 1 (3,1) 1 (3,1) 0 1
Кардиологическая 2 (6,3) 2 (6,3) 0 2*
Неврологическая 1 (3,1) 1 (3,1) 0 1
Лихорадка 1 (3,1) 1 (3,1) 1 0
* У 1 пациента отмечена кардиологическая токсичность в виде развития острого инфаркта миокарда, повлекшего смерть.
CV со
ев
св u
см со
У 3 пациентов терапия бендамустином позволила «выиграть время» и начать противорецидивную терапию леналидомидом. Достигнутый у 1 из этих пациентов ЧО дал возможность использовать ВДХТ с последующей АТГСК и углублением ответа до ОХЧО. Данные литературы и ранее проведенное нами исследование показали отсутствие заметного влияния бендамустина на качество проведения заготовки стволовых гемопоэтических клеток при стандартных режимах праймирования «цикло-фосфамид 1,5—3,0 г/м2 и гранулоцитарный колониести-мулирующий фактор 10 мг/кг» и пролиферативный потенциал клеток [21, 22].
Профиль токсичности применения бендамустина в соответствии с критериями CTCAE Version 4.0 [23] представлен в табл. 4. При этом необходимо отметить, что на момент начала терапии бендамустином 71,9 % пациентов имели проявления гематологической токсичности (III—IV степени — 37,5 % (n = 12)).
В целом лечение бендамустином сопровождалось гематологической токсичностью у 17 (53,2 %) пациентов. Анемия III—IV степени развилась у 4 (12,5 %) пациентов, тромбоцитопения III—IV степени — у 2 (6,3 %), нейтропения III—IV степени — у 10 (31,3 %). Инфекционные осложнения III—IV степени развились у 7 (21,9 %) пациентов, чаще у тех, кто получал высокие дозы дексаметазона.
Основные категории негематологической токсичности были представлены пульмонологической, кардиологической и гастроинтестинальной. Частота встречаемости и тяжесть проявления неврологической токсичности в группе пациентов, получавших борте-зомиб в комбинации с бендамустином, соответствовали профилю неврологической токсичности бор-тезомибсодержащих программ противомиеломной
терапии. Летальность составила 21,9 %. Причинами смерти пациентов послужили: прогрессирование заболевания — 5 случаев, трансформация в плазмокле-точный лейкоз — 1, острый инфаркт миокарда — 1.
Медиана продолжительности времени до про-грессирования в обеих группах составила 5,3 мес при времени наблюдения 0,8—18,3 мес. Анализ БПВ пациентов выявил достоверные различия между группами: 4,1 мес в группе В против 7,2 мес в группе В+, р = 0,017 (рис. 3). Еще более показательные различия в БПВ между группами лечения были выявлены у больных ММ, стратифицированных по шБМАКТ 2.0 как пациенты стандартного риска течения заболевания. Так, медиана БПВ составила 4,1 мес в группе В (п = 8), а в группе В+ (п = 5) она достигнута не была
1,0
0,8
0,6
со с
0,4
0,2
0,0
Q 1 О 1 \ 1 I - в+
1 ■■ B
О)-- i 9 1
А___
1 1
1 1
1 1 А--. 1 1 А
8 10 Мес
12 14
16
18 20
Рис. 3. БПВ больных ММ, получавших бендамустин в варианте монотерапии (группа В) и в комбинации с другими противомиеломными препаратами (В+)
2
4
6
сч со
ев
ев u
сч со
1,0
0,9 0,8 0,7 0,6 ' 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0
— — B — B +
H-
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Мес
Рис. 4. ОВ больных ММ, получавших бендамустин в варианте монотерапии (группа В) и в комбинации с другими противомиеломными препаратами (В+)
(р = 0,013). При этом на момент проведения анализа все 5 пациентов группы В+ (максимальное время наблюдения 18 мес) были живы. Продолжительность БПВ 3 больных ММ, стратифицированных по шБМАКТ 2.0 как пациенты промежуточного риска, составила 1,2; 1,4 и 7,8 мес.
Медиана продолжительности ОВ (от начала применения бендамустина) в группе В на момент анализа (февраль 2015 г.) составила 25,4 мес и не была достиг-
нута в группе В+ (максимальное время наблюдения 18 мес).
Заключение
Проведенный анализ данных литературы и собственный опыт позволяют констатировать, что бендамустин-содержащие программы могут рассматриваться как опция лечения РРММ, в основном в качестве терапии 2-й и 3-й линий, при невозможности лечения бортезомиб- или ле-налидомидсодержащими программами или как метод преодоления резистентности к ним (бортезомибу, лена-лидомиду). Установлено, что большинство больных ММ, независимо от возраста и функциональной способности почек, а также генетических факторов прогноза, отвечали на терапию. В то же время большое количество клинических исследований, в которых комбинации различных противомиеломных агентов с бендамустином рассматриваются в качестве перспективных для первичного лечения ММ, позволяет надеяться на новые результаты в лечении пациентов. Сравнительно благоприятный профиль токсичности и возможность применения у пациентов с почечной недостаточностью дают преимущество бендамус-тину перед другими цитостатическими препаратами при планировании лечения пожилых и соматически компрометированных больных ММ. Правильное использование бендамустина гематологами расширит их терапевтические возможности и приведет к улучшению оказываемой пациентам с ММ медицинской помощи.
0
ЛИТЕРАТУРА
1. Gentile M., Recchia A.G., Mazzoneetal C. et al. Perspectives in the treatment
of multiple myeloma. Expert Opin Biol Ther 2013;13(1):1-22.
2. Бессмельцев С.С., Стельмашенко Л.В., Карягина Е.В. и др. Бортезомиб (Велкейд) в индукционной терапии множественной миеломы. Клиническая онкогематология 2008;1(4):315—22. [Bessmeltsev S.S., Stelmashenko L.V., Kariagina E.V. et al. Bortezomib (Velcade) for initial treatment of multiple myeloma. Klinicheskaya onko-gematologiya = Clinical Oncohematology 2008;1(4):315-22. (In Russ.)].
3. Kristinsson S.Y., Landgren O., Dickman P.W et al. Patterns of survival in multiple myeloma: a population based study of patients diagnosed in Sweden. J Clin Oncol 2007;25:1993-9.
4. Бессмельцев С.С., Стельмашенко Л.В., Карягина Е.В и др. Лечение пожилых пациентов с множественной миеломой
на современном этапе. Онкогематология 2010;4:6-13. [Bessmeltsev S.S., Stelmashenko L.V., Kariagina E.V. et al. Modern strategies in therapy of elderly patients with multiple myelomа. Onkogematologiya = Oncohematology 2010;4:6-13. (In Russ.)].
5. Pocock N. Bendamustine for the fourth-line treatment of multiple myeloma. London cancer new drugs group rapid review, 2013. 7 p.
6. Kalaycio M. Clinical experience with Bendamustine: A new treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia. Clin Leukemia 2008;2(4):223-9.
7. Lorenzo L. The Alkylating Properties
of Bendamustine. Clin Adv Hematol Oncol 2011;9(8):3-5.
8. Knop S., Straka C., Haen M. et al. The efficacy and toxicity of bendamustine in recurrent multiple myeloma after highdose chemotherapy. Haematologica 2005;90:1287-8.
9. Michael M., Bruns I., Bolke E. et al. Bendamustine in patients with relapsed
or refractory multiple myeloma. Eur J Med Res 2010;15(1):13-9.
10. Ponisch W., Bourgeois M., Moll B. et al. Combined bendamustine, prednisone
and bortezomib (BPV) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. J Cancer Res Clin Oncol 2012;139:499-508.
11. Heinz L., Hedwig K., Clemens L. Bendamustine-bortezomib-dexamethasone is an active and well-tolerated regimen
in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Blood 2014;123(7):985-91.
12. Rodon P., Hulin C., Pegourie B. et al. Bendamustine, bortezomib, anddexa-methasone (BVD) in elderly patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): The Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) 2009-01 protocol. J Clin Oncol 2012;30^Ь 8014.
13. http://grls.rosminzdrav.ru/ImgInstr. aspx?folder=ScanVavilova &Filepath=\Ne_ trebuet_vnesenia\Net_ND_IZM\437575\ IP_IZM&idReg=38926&isOld=1&fileType =jpg&pfolder=2.
14. Абдулкадыров К.М., Волошин С.В., Шмидт А.В., Шуваев В.А. Эффективность бортезомиба при лечении больных рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой (анализ российских данных исследования eVOBS). Гематология и трансфузиология 2012;57(3): 22-5. [Abdulkadyrov K.M., Voloshin S.V., Schmidt A.V., Shuvaev V.A. Bortezomib efficiency in patients with relapsing and refractory multiple myeloma (analysis of the Russian data of EVOBS). Gematologiya
i transfuziologiya = Hematology and Transfusiology 2012;57(3):22-5. (In Russ.)].
15. Mikhael J.R., Dingli D., Roy V. et al. Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma: updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) Consensus Guidelines 2013. Mayo Clin Proc 2013;88(7):360—76.
16. Волошин С.В., Шмидт А.В., Гарифуллин А.Д. и др. Бендамустин в лечении рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы. Гематология
и трансфузиология 2014;59(1):83. [Voloshin S.V., Schmidt A.V., Garifullin A.D. et al. Bendamustine in treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Gematologi-ya i transfuziologiya = Hematology and Trans-fusiology 2014;59(1):83. (In Russ.)].
17. Damaj G., Malard F., Hulin C. et al. Efficacy of bendamustine in relapsed/ refractory myeloma patients: results
from the French compassionate use program. Leuk Lymphoma 2012;53(4):632-4.
18. Ludwig H., Kasparu H., Leitgeb C. et al. Bendamustine-bortezomib-dexamethasone is an active and well-tolerated regimen
in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Blood 2014;123(7):985-91.
19. Lentzsch S., O'Sullivan A., Kennedy R.C. et al. Combination of bendamustine, lenalidomide, and dexamethasone (BLD)
in patients with relapsed or refractory multiple myeloma is feasible and highly effective: results of phase 1/2 open-label, dose escalation study. Blood 2012;119(20):4608-13.
20. Durie B.G.M., Harousseau J.L., Miguel J.S. et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006;20:1467-73.
21. Ponisch W., Wiesler J., Leibleinetal S. et al. Successful mobilization of peripheral blood
stem cells after intensive bendamustine pre-treatment in patients with multiple myeloma. Blood 2010;116^г 4439.
22. Грицаев С.В., Кузяева АА., Волошин С.В. и др. Заготовка трансплантата для аутоло-гичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток онкогематологическим больным: частота и причины неудачных сборов. РМЖ. Приложение. Онкология 2013;4(1):30-5. [Gritsaev S.V., Kuzyaeva АА., Voloshin S.V. et al. Separation of transplant
for autologous stem cells transplantation by oncohematological patients: frequency and reasons of unsuccessful collecting. RMJ. Appendix. Oncologiya = Oncology 2013;4(1): 30-5. (In Russ.)].
23. Savarese D.M.F. Common terminology criteria for adverse events. Version 4.0. National Cancer Institute, 2009. 194 p.
cv со
cs
es u
см со
