Минеральная плотность костной ткани и маркеры костного метаболизма у женщин с дисплазией соединительной ткани Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.1/9-018.2-007.17-008.9

М.Ю. СМЕТАНИН1, С.Ю. НУРГАЛИЕВА1, Н.Ю. КОНОНОВА2, Л.Т. ПИМЕНОВ3, Т.Е. ЧЕРНЫШОВА3

1Республиканский клинико-диагностический центр МЗ УР, г. Ижевск Акционерное общество санаторий «Металлург», г. Ижевск 3Ижевская государственная медицинская академия МЗ РФ, г. Ижевск

Минеральная плотность костной ткани и маркеры костного метаболизма у женщин с дисплазией соединительной ткани

Контактная информация:

Сметанин Михаил Юрьевич - кандидат медицинских наук, врач ультразвуковой диагностики Адрес: 426009, г. Ижевск, ул. Ленина, 87Б, тел.: +7-912-856-03-33, e-mail: [email protected]

Дисплазии соединительной ткани (ДСТ) - гетерогенная группа заболеваний соединительной ткани (СТ) полигенно-мультифакториальной природы, объединенных в фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков. Причины и клинические проявления последних разнообразны. ДСТ морфологически характеризуется изменениями коллаге-новых, эластических фибрилл, гликопротеидов, протеогликанов и фибробластов, в основе которых лежат наследуемые мутации генов, кодирующих синтез и пространственную организацию коллагена, структурных белков и белково-углевод-ных комплексов, а также мутации генов ферментов и кофакторов к ним.

Цель исследования - оценить маркеры костного метаболизма и минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани (НДСТ).

Материал и методы. Изучение костного обмена проводилось по показателям минерального гомеостаза с определением маркеров костного ремоделирования. Обследовано 70 пациенток в возрасте от 19 до 37 лет (средний возраст составил 25,0±6,5 года), преимущественно с висцеральными, кожными и костно-суставными проявлениями НДСТ.

Результаты. Установлено, что костный обмен, метаболизм соединительной ткани и МПК у пациенток с НДСТ подвергаются изменениям, выраженность которых зависит от клинических вариантов заболевания — наличия/отсутствия висцеральной патологии, вовлечения той или иной системы.

Заключение. Наиболее существенные изменения маркеров костного метаболизма и минеральной плотности костной ткани наблюдаются у пациенток с преобладанием кожных и костно-суставных проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани, которые входят в группу риска по развитию патологии костной системы и, в первую очередь, остеопороза.

Ключевые слова: дисплазия соединительной ткани, костный метаболизм, минеральная плотность костной ткани, денситометрия.

(Для цитирования: Сметанин М.Ю., Нургалиева С.Ю., Кононова Н.Ю., Пименов Л.Т., Чернышова Т.Е. Минеральная плотность костной ткани и маркеры костного метаболизма у женщин с дисплазией соединительной ткани. Практическая медицина. 2019. Том 17, № 4, С. 102-106)

DOI: 10.32000/2072-1757-2019-4-102-106

M.Yu. SMETANIN1, S.Yu. NURGALIEVA1, N.Yu. KONONOVA2, L.T. PIMENOV3, T.E. CHERNYSHOVA3

Republican Clinical Diagnostic Center of the Ministry of Health of the Udmurt Republic, Izhevsk Joint-stock company Sanatorium "Metallurg", Izhevsk

3Izhevsk State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation, Izhevsk

Bone mineral density and bone turnover markers in women with connective tissue dysplasia

Contact details:

Smetanin M.Yu. - PhD (medicine), Doctor of ultrasound diagnostics

Address: 87B Lenina St., Izhevsk, Russian Federation, 426009, tel.: + 7-912-856-03-33; e-mail: [email protected]

Connective tissue dysplasia (CTD) is a heterogeneous group of connective tissue diseases (CT) of a polygenic-multifactorial nature, combined into phenotypes based on common external and/or visceral traits. The causes and clinical manifestations of the latter are varied. CTD is morphologically characterized by changes in collagen, elastic fibrils, glycoproteins, proteoglycans and fibroblasts, which

are based on inherited mutations of the genes encoding the synthesis and spatial organization of collagen, structural proteins and protein-carbohydrate complexes, as well as mutations of the genes of enzymes and cofactors thereto.

The aim of the study is to evaluate markers of bone metabolism and bone mineral density (BMD) in women with undifferentiated connective tissue dysplasia (UCTD).

Material and methods. The study of bone metabolism was carried out on indicators of mineral homeostasis with the definition of markers of bone remodeling. 70 patients from 19 to 37 years old were examined (mean age was 25.0 ± 6.5 years), mainly with visceral, skin and bone-articular manifestations of UCTD.

Results. It has been established that bone metabolism, metabolism of connective tissue and bone mineral density in patients with UCTD undergo changes, the severity of which depends on the clinical variants of the disease - presence/absence of visceral pathology, involvement of a particular system.

Conclusion. The most significant changes in bone metabolism markers and bone mineral density are observed in patients with prevalence of skin and bone and articular manifestations of undifferentiated connective tissue dysplasia, which are in the risk group of development of the pathology of the skeletal system and, first of all, osteoporosis.

Key words: connective tissue dysplasia, bone metabolism, bone mineral density, densitometry.

(For citation: Smetanin M.Yu., Nurgalieva S.Yu., Kononova N.Yu., Pimenov L.T., Chernyshova T.E. Bone mineral density and bone turnover markers in women with connective tissue dysplasia. Practical medicine. 2019. Vol. 17, № 4, P. 102-106)

Введение. Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) характеризуется дефектами волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани (СТ). Эти изменения, обусловленные генетически, сопровождаются прогрессирующими нарушениями структуры и функции практически всех органов и систем, имеющими прогредиентное течение. Последнее определяет особенности ассоциированной патологии, а также фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов. Принято считать, что показатели распространенности ДСТ сопоставимы с распространенностью основных социально значимых неинфекционных заболеваний [1]. Условно выделяют дифференцированные формы ДСТ, когда установлен тип наследования и клиническая симптоматика четко определена (синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса, несовершенный остеогенез) и недифференцированные формы ДСТ (НДСТ), когда набор диспластических фенотипов не укладывается ни в одно из известных заболеваний [2].

ДСТ считают нарушение ее развития, характеризующееся дефектами основного вещества и волокон. Костная ткань, по существу, является специализированной соединительной тканью (СТ) и, как и хрящевая ткань, фасции, апоневрозы, сухожилия, относится к оформленной СТ и включает до 50 % общего коллагена, а кожа и подкожная клетчатка, которые относятся к рыхлой Ст — до 40 % последнего. Учитывая, что коллагеновые волокна являются матрицей для процессов минерализации, при нарушениях процессов их созревания и формообразования нарушается не только прочность кости, но и структура кожи и подкожно-жировой клетчатки [3]. Нарушения метаболизма костной ткани — актуальная проблема врачей практически всех специальностей, а остеопороз, согласно экспертной оценке Всемирной организации здравоохранения, предложено включить в число десяти наиболее важных заболеваний [1, 2].

Нарушения метаболизма костной ткани являются актуальной проблемой во многих областях медицины, поскольку находятся в ведении врачей различных специальностей. Согласно экспертной оценке Всемирной организации здравоохранения, глобальное распространение остеопороза позволяет включить его в число десяти наиболее важных заболеваний [1].

Остеопороз, который проявляется в зрелом и пожилом возрасте переломами, закладывается еще в

раннем детском возрасте, а особенная подверженность костной ткани влияниям извне отмечается в так называемые «критические периоды» ремоде-лирования костной ткани, когда наиболее целесообразно осуществление стратегии первичной профилактики.

Как считают некоторые авторы, наиболее значимым является период набора костной массы именно в молодом возрасте, [8, 9].

СТ принимает участие в формировании стромы органов, прослоек между другими тканям, а также дермы кожи и скелета. Последний в организме человека представляет собой, по существу, депо солей кальция и фосфора. Костные коллагеновые волокна являются матрицей для процесса минерализации. При изменении их структуры процесс нарушается, и прочность кости снижается. Считается, что СТ выполняет в организме опорную, защитную, морфогенетическую и пластическую функции [3].

В последние годы, в связи с введением в общеклиническую практику новых методов диагностики, особенно, денситометрии, расширились возможности для изучения формирования костной массы у женщин с ДСТ. Наиболее важными определителями пиковой костной массы принято считать генетические и средовые факторы (достаточное поступление кальция, витамина Ь и белков, достаточная физическая нагрузка, состояние гормонального фона, наличие сопутствующей патологии, а также влияние курения и наркотических препаратов) [4].

Представляют интерес выявленные при ДСТ в последние годы множественные дефекты минерального обмена, прежде всего, обмена магния [5]. Некоторые авторы указывают на наличие нарушения минерального обмена при ДСТ, однако данная проблема требует дальнейшего изучения[5,6]. Несмотря на то, что сегодня имеется единое мнение о механизмах образования и разрушения костной ткани, до сих пор не изучены частные вопросы костного метаболизма при различных клинических вариантах НДСТ. Учитывая высокую распространенность НДСТ, сопоставимую с распространенностью основных социально-значимых инфекционных заболеваний, актуальны исследования в этом направлении [1, 2].

Материал и метод исследования. С целью выявления НДСТ у обследованных пациенток использовались критерии, представленные в клинических рекомендациях Российского научного медицинского общества терапевтов по диагностике, лечению

Таблица 1.

Показатели минерального обмена и костного ремоделирования в сыворотке крови пациенток с НДСТ (M (SD)) Table 1.

Indicators of mineral metabolism and bone remodeling in the blood serum of patients with UCTD (M (SD))

Показатели Контрольная группа, n=25 I группа, n=40 II группа, n=40

Общий кальций, ммоль/л 2,63 (0,04) 2,59 (0,03) 2,6 (0,03)

Фосфор, ммоль/л 1,45 (0,06) 1,63 (0,05)*)** 1,87 (0,06)*

ЩФ общая, Ед/л 112,64 (5,98) 129,84 (4,92)* 124,75 (5,22)

КИЩФ, Ед/л 84,32 (4,46) 89,22 (3,92) 99,78 (4,53)*

ТКРФ, нмоль/(с*л) 12,75 (0,38) 23,52 (0,64)*)** 28,7 (0,71)*

Примечание: * — различия статистически значимы (p <0,05) в сравнении с контрольной группой, II и III групп; ** — различия статистически значимы (p <0,05) в сравнении с показателями лиц II группы

Note: * — differences are statistically significant (p <0.05) compared to the control group, groups II and III; ** — differences are statistically significant (p <0.05) compared to group II

и реабилитации пациентов с дисплазиями соединительной ткани (первый пересмотр) [1].

Для оценки маркеров костного метаболизма и МПКТ обследовали 80 пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани в возрасте от 19 до 40 лет (средний возраст составил 29,5±6,5 года).

Все больные были разделены на 2 группы. В первую группу вошли 40 женщин с преобладающими висцеральными проявлениями НДСТ. Вторую группу составили 40 женщин с преобладающими кост-но-суставными и кожными проявлениями НДСТ. Контрольную группу составили 25 практически здоровых женщин соответствующего возраста без признаков ДСТ.

Выявление фенотипов ДСТ проведено согласно предложениям, представленным в Национальных рекомендациях по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с ДСТ [1]. Оценивались данные анамнеза, антропометрии, результаты общеклинического физикального обследования с оценкой частоты и степени выраженности фенотипических признаков ДСТ, показателей лабораторно-инстру-ментальной верификации висцеральных, костно-мышечных и кожных диспластикозависимых маркеров. Условием включения пациентов в группы наблюдения являлось выявление 6 и более стигм дисэмбриогенеза [7].

Состояние метаболизма СТ у обследованных пациенток оценивалось биохимическим методом с определением уровня ГАГ-сульфатов крови и окси-пролина в моче, характеризующих деструкцию коллагена [8,9].

Метаболизм костной ткани оценивался по уровню общего кальция и фосфора в сыворотке крови, активности маркера костного формирования (щелочной фосфатазы — ЩФ и ее костного изофермен-та — КиЩф и маркера костной резорбции — тетраре-зистентной кислой фосфатазы — ТКРФ). Прочность костной ткани определялась с помощью ультразвукового денситометра ОМЫ^Е^ЕТМ 7000 (Израиль)

по скорости прохождения ультразвуковой волны вдоль кортикального слоя кости — SOS (м/с). Анализировался индекс прочности костной ткани (ИП) и интегральный показатель Z-score (величина стандартного отклонения SOS обследуемого по отношению к соответствующему средневозрастному показателю SOS); T-критерий (отклонение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) данного пациента от среднего значения этого показателя у здоровых женщин). Данные денситометрии оценивались согласно рекомендациям ВОЗ для критериев диагностики остеопороза.

Статистические методы обработки результатов

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программного обеспечения Microsoft Excel 2016 и Statistica 10.0 (Statsoft Russia). Для проверки гипотезы о законе распределения применялся критерий Колмогорова-Смирнова. С целью сравнения двух групп обследованных с подтвержденным нормальным законом распределения применяли значения M+Ö (среднее значение и стандартное отклонение) и t-критерий Стьюдента-Фишера. За уровень статистической значимости в исследовании принимали p<0,05.

Результаты и обсуждение

По результатам проведенных исследований установлено, что в обеих группах пациенток наблюдался референсный уровень кальция в сыворотке крови в сочетании с гиперфосфатемией (таблица 1). Показатели сывороточного фосфора были статистически значимо выше у пациенток, не имевших патологии со стороны системы органов пищеварения (на 29,2% против 12,5% у пациенток I группы, p <0,05).

Показатели общей ЩФ были статистически значимо выше в I группе пациенток (на 15,3% в сравнении с контрольной группой). Одновременно с этим активность КИЩФ оказалась выше в 1,2 раза в

Таблица 2.

Показатели уровней ГАГ сульфатов крови и оксипролина мочи у пациенток с НДСТ (M (SD)) Table 2.

Indicators of levels of GAGs in the form of compounds with blood sulfate and hydroxyproline of

urine in patients with UCTD [M (SD))

Показатели I группа, n=40 II группа, n=40 Контроль, n=25

ГАГ сульфаты крови, Ед/л 15,77 (1,41)*)** 19,93 (1,22)* 11,08 (1,1)

Оксипролин мочи, мг/сут 30,26 (2,12)*)** 37,38 (2,21)* 18,4 (1,93)

Примечание: * - различия статистически значимы (p <0,05) в сравнении с контрольной группой, II и III групп; ** - различия статистически значимы (p <0,05) в сравнении с показателями лиц II группы

Note: * — differences are statistically significant (p <0.05) compared to the control group, groups II and III; ** — differences are statistically significant (p <0.05) compared to group II

группе пациенток с НДСТ без патологий со стороны ЖКТ; активность ТКРФ во II группе была повышена в 2,2 раза, тогда как в I группе — в 1,9 раза.

Таким образом, у пациенток с НДСТ без диспла-стической стигматизации со стороны ЖКТ установлено разделение процессов костного ремодели-рования, а именно, усиление резорбции костной ткани в условиях умеренного повышения формирования костной ткани.

С целью оценки степени распада и выведения коллагена определялась концентрация оксипро-лина в моче. О распаде внеклеточного матрикса (промежуточного вещества) СТ судили по уровню экскреции гликозаминогликанов (ГАГ) в виде соединений с сульфатами в суточной моче. Окси-пролин является одной из основных аминокислот коллагена, что позволяет считать его маркером, отражающим катаболизм этого белка. Таким образом, отклонение количества свободного оксипролина от нормы может свидетельствовать о нарушении синтеза коллагена. Значительная оксипролинурия указывает на увеличение скорости распада оксипролина в организме [3].

В таблице 2 приведены уровни ГАГ сульфатов крови и оксипролина мочи, характеризующие метаболизм СТ у пациенток с НДСТ. Так, отмечалось повышение экскреции оксипролина и увеличение концентрации ГАГ сульфатов в сыворотке крови, что свидетельствовало о повышенном распаде СТ. Отмечалось повышение уровня ГАГ сульфатов в 1,4 и 1,8 раза, а экскреции оксипролина с мочой в 1,6 и 2 раза в I и II группах пациенток соответственно по сравнению с группой контроля.

При оценке функционального состояния костной ткани у пациенток с НДСТ было выявлено снижение МПКТ и нарушение структуры кости. Показатели плотности костной ткани у пациенток с НДСТ представлены в таблице 3. У обследованных пациенток как в I, так и во II группах была выявлена остео-пения 1 степени. При анализе показателей прочности костной ткани на ультразвуковом денситометре была установлена статистически значимая разница в скорости прохождения ультразвуковой волны (SOS) вдоль кортикального слоя кости; снижение показателя SOS во II группе пациенток составило около 3%, в то же время как в I группе — 1% в сравнении с контрольной группой.

Таким образом, особый интерес к проблеме снижения показателей плотности костной ткани у женщин с НДСТ продиктован тем, что у них в общей популяции, как правило, имеются худшие показатели МПКТ и более высокий риск развития остео-пороза, чем у мужчин. Это связано с особенностями их гормонального статуса, меньшими размерами костей и меньшей общей костной массой, а также большими темпами ее возраст-ассоциированных потерь. По мнению Г.А. Санеевой и А.В. Ягоды, для лиц молодого возраста снижение остеоденситоме-трических параметров не является физиологическим. Нормальная костная ткань в возрасте 20-30 лет характеризуется строгой сбалансированностью процессов ремоделирования [10].

Кожные проявления ДСТ остаются вне пристального внимания терапевтов, т. к. не относятся к угрожающим жизни состояниям. Лишь в единичных исследованиях анализируется их роль в снижении качества жизни [11, 12].

Таблица 3.

Показатели плотности костной ткани у пациенток с НДСТ (M (SD)) Table 3.

Indicators of bone density in patients with UCTD (M (SD))

Показатели I группа, n=40 II группа, n=40 Контроль, n=25

T-критерий, SD -1,25 (0,09)* -1,37 (0,12)* 0,65 (0,05)

Z-критерий, SD -0,74 (0,09)* -0,92 (0,08)* 0,37 (0,09)

ИП, % 85,6 (3,1)* 81,7 (2,8)* 96,4 (4,3)

SOS, м/с 1570,1 (10,4)** 1542,3 (9,2)* 1589,7 (14,7)

Примечание: * — различия статистически значимы (p <0,05) в сравнении с контрольной группой, II и III групп; ** — различия статистически значимы (p <0,05) в сравнении с показателями лиц II группы

Note: * — differences are statistically significant (p <0.05) compared to the control group, groups II and III; ** — differences are statistically significant (p <0.05) compared to group II

Выводы

Выраженность изменений маркеров костного метаболизма и минеральной плотности костной ткани у пациенток с недифференцированной дисплази-ей соединительной ткани зависит от клинических вариантов заболевания - наличия или/отсутствия висцеральных патологий, а также степени вовлечения той или иной системы органов. Диспласти-ческая стигматизация со стороны системы органов пищеварения не является прогностически неблагоприятным показателем, отражающим степень нарушения соединительно-тканного и костного метаболизма, минеральной плотности костной ткани.

Наиболее существенные изменения маркеров костного метаболизма и минеральной плотности костной ткани наблюдаются у пациенток без патологии со стороны желудочно-кишечного тракта, но с преобладанием кожных и костно-суставных проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

Сметанин М.Ю.

https://orcid.org/0000-0002-7943-8982 Нургалиева С.Ю.

https://orcid.org/0000-0002-7371-5152 Кононова Н.Ю.

https://orcid.org/0000-0002-9253-2113 Пименов Л.Т.

https://orcid.org/0000-0003-3785-5603 Чернышова Т.Е.

https://orcid.org/0000-0001-5176-5730

ЛИТЕРАТУРА

1. Клинические рекомендации Российского Научного Медицинского Общества Терапевтов по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с дисплазиями соединительной ткани (первый пересмотр) // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2018. -Том 13, №1-2. - С. 137-209.

2. Земцовский Э.В., Малев Э.Г. Малые аномалии сердца и дис-пластические фенотипы. — СПб.: ИВЭСЭП, 2012. - 160 с.

3. Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани: руководство для врачей. - СПб.: Элби-СПб, 2009. - 704 с.

4. Тимофеев Е.В., Белоусова Т.И., Вютрих Е.В., Земцовский Э.В., Ольховик А.Ю. Минеральная плотность костной ткани и лабораторные маркеры костного метаболизма у молодых мужчин с мар-фаноидной внешностью // Педиатр. - 2017. - Т.8, № 6. - С. 42-49.

5. Лебедькова С.Е., Суменко В.В., Черкасова Е.В., Трусова О.Ю., Климова А.Р. Показатели минерального обмена у детей и подростков с дисплазией соединительной ткани // Лечение и профилактика. - 2015. - № 1(13). - С. 34-37.

6. Черкасова Е.В., Лебедькова С.Е. Состояние костной прочности у здоровых подростков Оренбурга по данным ультразвуковой денситометрии // Вестник ОГУ. - 2013. - № 6(155). - С. 13-17.

7. Нечаева Г.И., Дрокина О.В., Мартынов А.И., Логинова Е.Н., Друк И.В., Лялюкова Е.А., Вершинина М.В. Основы курации пациентов с дисплазией соединительной ткани в первичном звене здравоохранения // Терапия. - 2015. - № 1. - С. 29-36.

8. Шараев П.Н. Метод определения свободного и связанного оксипролина в сыворотке крови // Лабораторное дело. - 1990. -№ 5. - С. 283-285.

9. Трисветова Е.Л. Стратегия и тактика лечения пациентов с наследственными нарушениями соединительной ткани // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. - 2015. -№2. - С. 80-92.

10. Санеева Г.А., Ягода А.В. Состояние минеральной плотности костной ткани при синдроме гипермобильности суставов // Архивъ внутренней медицины. - 2014. - №5(19). - С. 62-65.

11. Кононова Н.Ю., Иванова И.Л., Чернышова Т.Е. Анализ показателей качества жизни у пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Архивъ внутренней медицины. - 2015. - № 3(23). - С. 23-25.

12. Стяжкина С.Н. Дисплазия соединительной ткани у больных хирургического профиля // Здоровье и образование в XXI веке. -2017. - Т 19, № 12. - С. 281-284.