CC BY
93
© A.M.EcaaH, И.Г.Кяюков, A.*!.Kapa6aeBa, 2006 УДК 612.815.1:615.014.43
A.M. Ecaян, И.Г. Kaюков, А.Ж. Kapa6aeea
МИНЕРАЛКОРТИКОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ: СТРУКТУРА, МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ
A.M.Essaian, I.G.Kayukov, A.Zh.Karabaeva
MINERALOCORTICOID RECEPTORS: STRUCTURE, MECHANISMS OF ACTIVATION
Кафедра нефрологии и диализа факультета последипломного обучения Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Россия
Ключевые слова: эпителиальные и неэпителиальные минералкортикоидные рецепторы, глюкокортикоидные рецепторы, альдостерон.
Key words: epithelial and non-epithelial mineralocorticoid receptors, glucocorticoid receptors, aldosterone.
Секретируемые корой надпочечников стероидные гормоны (минералкортикоиды и глюкокор-тикоиды) связывают нуклеарные рецепторы, действующие как транспортные факторы, которые регулируют экспрессию множества клеточных белков. К глюкокортикоидам относятся кортизон, кортикостерон, 11-дезоксикортизол и 11-дегидрокортикостерон. К минералокортикоидам относятся альдостерон, дезоксикортикостерон, 18-оксикортикостерон; наиболее активным из них является альдостерон.
Эффекты глюкокортикоидов опосредуются через глюкокортикоидные рецепторы (ГР), эффекты минералкортикоидов - соответственно, через минералкортикоидные рецепторы (МР). Эти рецепторы принадлежат к семейству ядерных рецепторов, к которым также относят тиреоидные рецепторы, рецепторы, активируемые пероксисомальным про-лифератором, большая группа рецепторов, лиганды к которым не найдены (так называемые рецепторы-сироты), и др. [1].
В структуре любого ядерного рецептора имеются 4 независимых, но совместно функционирующих модуля: модуляторный домен; домен, связывающий ДНК; скрепляющий регион; домен, связывающий лиганды.
Максимально вариабельную структуру имеет модуляторный (А/В) домен. За счет этого один и тот же ген может кодировать разные изоформы рецептора. Этот регион отвечает за изменение активности рецептора независимым от лиганда путем.
Наименее изменчива структура домена, связывающего ДНК (DNA-binding domain). Он является своеобразным маркером принадлежности к
тому или иному подклассу ядерных рецепторов. DNA домен МР формируется из 66 аминокислот и двух цинксодержащих пальцевидных структур, сложенных в глобулярную структуру, распознающую целевой участок ДНК.
Домен, связывающий лиганды (ligand-binding domain, LBD), расположен ближе к С-концу рецептора. Его пространственная структура напоминает своеобразный карман. Сравнительно низкая избирательность этих рецепторов в отношении лигандов при относительно низком сродстве определяется особенностями лиганд-связывающего кармана, который, во-первых, по объему значительно превышает объем самих лигандов, во-вторых, имеет T- или Y-образную форму, обеспечивающую адаптацию разных лигандов, и в-третьих, содержит дополнительный вход. Именно LBD МР проявляет значительное структурное соответствие с другими рецепторами [2].
Скрепляющий участок (hinge) расположен между доменом, связывающим лиганды, и доменом, связывающим ДНК, и функционирует как своеобразная дверная петля, обеспечивающая возможность разворота этих двух доменов относительно друг друга на 180 градусов. Возможно, что с этим участком могут связываться вещества-супрессоры.
МР имеют большое сходство с ГР. Такие структурные соответствия являются источником перекрестной связи альдостерона и с ГР, и с МР. Это послужило стимулом для проведения в течение последнего десятилетия большого количества исследований по изучению клеточных механизмов, обеспечивающих селективную экспрессию активации альдостероном транспорта натрия, в отличие от глюкокортикоидных гормонов [3].
Альдостерон и кортизол имеют одинаковое сродство к МР. При этом уровень циркулирующего кортизола существенно выше (примерно в 100 раз) уровня альдостерона. То есть кортизол сильнее связывает и активирует МР [4]. Кроме того, установлено, что кортикостерон имеет в 10 раз больший аффинитет к МР, чем к ГР, что позволяет даже минимальным концентрациям кортикостероидов практически полностью оккупировать МР. Учитывая это, логично предположить существование механизмов, определяющих селективность альдостерона по отношению к МР и обеспечивающих их связывание и специализированный ответ. Действительно, установлено, что в альдостерон-чув-ствительных тканях имеет место высокая активность фермента 11-бета-гидроксикортикосте-роиддегидрогеназы 2-го типа (11-рГСД 2). МР ко-экспрессируются 11-1ГСД 2 [5], метаболизирующей кортизол в кортизон, обладающий низкой активностью в отношении этих рецепторов. Таким образом, 11-рГСД 2 защищает МР от связывания кортизолом и позволяет проявиться эффектам минералкор-тикоидов. Важная роль этого фермента становится очевидной, когда имеется его дефицит, что наблюдается при синдроме кажущегося избытка минералкор-тикоидов (syndrome ofapparent mineralocorticoid excess, AME) или при избыточном потреблении лакричного корня (солодки), активный ингредиент которого гли-церритиновая кислота ингибирует 11 -рГСД 2. В этих ситуациях развивается соль-чувствительная гипертензия с гипокалиемией, алкалозом и супрессией плазменного уровня ренина, классического критерия минералкортикоид-индуцированной гипертензии [6,7].
МР - главный эффектор клеточного ответа на действие минералкортикоидов. В свободном от лигандов состоянии подавляющее количество МР локализовано в цитозоле. После связывания с лигандом они транслоцируются в ядро, где в результате взаимодействия с ядерным хроматином индуцируются специфические мРНК. Последующая трансляция на рибосомах обеспечивает синтез соответствующих протеинов.
В результате взаимодействия МР с альдостероном происходят сложные конформационные изменения с образованием стероид-рецепторного комплекса (СРК), который после активации способен индуцировать специфический гормональный эффект. Активация включает перестройку структуры комплекса, после чего он приобретает способность транслоцироваться в ядро. В результате активации происходит диссоциация СРК, необходимая для придания рецепторной молекуле более высокого сродства к ядру [8].
Сравнительно недавно изучен ряд молекулярных
механизмов, обеспечивающих этот процесс. Установлено, что в неактивном, свободном от лигандов состоянии стероидные рецепторы формируют в цитозоле большие протеиновые гетерокомплексы. В их состав, помимо рецепторов, входит ряд веществ, так называемых шэперонов, к ним относят некоторые heat shoсk протеины (hsp), иммунофиллины и др. белки. Heat shoсk протеины в зависимости от молекулярной массы (Ша) обозначают как hsp 90, hsp 70, hsp 40. Наиболее важную роль в процессе связывания рецепторов с гормонами играют hsp 90 и hsp 70, обеспечивая высокий аффинитет рецепторов к глюкокортикоидам, минералкортикоидам и половым гормонам [9-15]. Введение вместо hsp 90 мутантных штаммов hsp 82 приводило к значительно меньшему связыванию стероидов [11]. Более того, hsp 90 и hsp 70 осуществляют конформационные изменения СРК, облегчающие их трафик по направлению к ядру [16]. После связывания с лигандами и индукции соответствующих конформа-ционных изменений heat shoсk протеины отсоединяются от СРК, облегчая таким образом транслокацию комплекса в ядро или способствуя образованию димеров с ДНК-связывающими партнерами в ядре клетки с последующей активацией соответствующих генов [17,18].
Альдостерон как первый физиологический ми-нералокортикоид был открыт свыше 50 лет назад [19]. Транспорт натрия и водно-солевой баланс регулируется рядом механизмов, тем не менее именно альдостерону принадлежит критическая роль в управлении данными процессами. Альдостерон проявляет эти эффекты в дистальном отделе нефрона и толстом кишечнике, которые являются конечными точками реабсорбции натрия [6, 7]. Однако, помимо почек и толстого кишечника, экспрессия МР выявлена в эпителиальных клетках легких, мочевого пузыря, слюнных и потовых желез. Более того, исследованиями последнего десятилетия идентифицированы МР и в неэпителиальных тканях миокарда, сосудов, гиппокампа, мозжечка, гипофиза и гипоталамуса [20-23].
К классическим эффектам стимуляции МР относится, в первую очередь, влияние на водно-электролитный баланс - стимуляция реабсорбции натрия и воды и экскреции калия. Эти эффекты опосредуются через ядерные МР. При связывании альдостерона с этим типом МР происходит активация транскрипции ДНК и увеличение экспрессии натриевых, калиевых каналов, №+/К+-АТФазы [24]. Активация экспрессии этих генов достигается через увеличение синтеза под влиянием активированных МР ранних регуляторных (так называемых сигнальных) протеинов, к которым, в частности, от-
носят плазменную глюкокортикоид-индуцируемую киназу (8§к) и протеин Кирстена-Раса (К-И^) [25].
Два главных фактора - №+/К+-АТФаза базолатеральной мембраны и амилорид-чувствитель-ные эпителиальные натриевые каналы (Е№С) апикальной мембраны координируют действия в трансцеллюлярном транспорте натрия [26, 27].
Хотя МР первично активируются как факторы транскрипции, исследования МЖеИН^ и соавт. показали, что они могут также активироваться негеномной (немолекулярной) активацией, вторичным путем [28]. Т. е. получены доказательства того, что активация альдостерона может включать рецепторы, отличные от ядерных МР. Этот эффект связывают с существованием мембранных (неядерных) рецепторов. Воздействие альдостерона на этот тип рецепторов осуществляется через стимуляцию фосфоинозитольного гидролиза, что приводит к активации «быстрых» кальциевых каналов в качестве вторичного посредника и экспрессии протеин-киназы С [29]. Связывание этих мембранных МР опосредует действие альдостерона на кар-диомиоциты, эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов, фибробласты, моноциты. С их стимуляцией связан ряд эффектов альдостерона, важных для формирования сердечно-сосудистых заболеваний и процессов ремоделирования структуры органов.
Критическая роль в мембранных эффектах гормона принадлежит его активирующему влиянию на №+/Н+ обмен на апикальной мембране. На культуре почечных клеток собак при применении физиологических концентраций альдостерона наблюдался очень быстрый (в пределах 5-10 мин) рост концентрации цитозольного натрия, однако еще раньше (примерно на 2-4 мин) в условиях отсутствия внеклеточного натрия альдостерон индуцировал развитие цинк-чувствительной цитозольной ацидификации, обусловленной усилением протонной проводимости. Это индуцировало активацию №+/Н+ обмена с обеспечением секреции водорода и реабсорбцией натрия. Одновременная активация альдостероном ацидификации и №+/Н+ обмена обеспечивает быстрый вход №+ без значительного изменения цитозольного рН и, вероятно, является одним из механизмов регуляции объема клетки [30, 31].
Стимуляция №+/Н+ обмена подавлялась селективным блокатором этилизопропиламилоридом, специфическим ингибитором протеинкиназы С кальфостином и коклюшным токсином, а активация протеинкиназы С форболовыми эфирами, наоборот, воспроизводила эффект альдостерона. Следовательно, негеномное усиление транспорта
ионов натрия обусловлено независимой от МР про-теин-зависимой стимуляцией протеинкиназы С, способствующей активации протонной проводимости цитоплазматической мембраны и Na+/H+ обмена [8]. Возможно, действие альдостерона реализуется через активацию чувствительных к коклюшному токсину протеинов [32].
Второй механизм стимуляции альдостероном секреции протонов заключается в активации Na+/K+-АТФазы вставочных клеток собирательных трубок [33]. Вход натрия в клетку - энергозависимый процесс, который опосредован №+/К+-АТФазой базолатеральной мембраны [4, 34, 35]. На культуре клеток показано 4-кратное увеличение уровня а-субъединицы ENaC, 50-70% повышение максимальной эффективности Na+, К+ насоса и 30% увеличение базального уровня а;-субъединицы №+/К+-АТФазы при воздействии кортикостероидных гормонов [36]. Альдостерон через взаимодействие с МР на транскрипциональном уровне стимулирует экспрессию мРНК №+/К+-АТФазы, что ведет к увеличению Na+/K+ насосов на базолатеральной мембране. На культуре клеток почки крысы альдостерон увеличивал экспрессию мРНК ар р; и у - субъединиц №+/К+-АТФазы, причем этот эффект отсутствовал в условиях инкубации с антагонистом МР RU 26752, что подтверждено исследованиями in vivo, когда 4-дневное введение RU 26752 снижало уровень этих субъединиц фермента [8, 11].
Хотя экспрессия всех трех субъединиц ENaC регулируется кортикостероидами тканеспецифическим образом, это не главный механизм управления альдостероном деятельностью амилорид-чувстви-тельных эпителиальных натриевых каналов [37]. Повышение числа ENaC плазматических мембран или повышение возможности их раскрытия - первичный механизм альдостерон-зависимой регуляции.
«Текучесть» ENaC опосредована протеин-ли-газой Need 4-2 [34, 35]. При синдроме Лиддла (псевдоальдостеронизм) или мутациях р- или у-субъединиц ENaC нарушается их взаимодействие с Need 4-2 [6].
Альдостерон не регулирует ген Need 4-2, скорее активация Need 4-2 модулирована фосфорили-рованием Sgk 1 [34, 39]. Однако в экспериментах in vitro и in vivo показано, что альдостерон вызывает 5-кратное увеличение экспрессии мРНК Sgk в почке и ободочной кишке крысы. Причастность альдостерона к усилению экспрессии мРНК Sgk доказана ослаблением или полной блокадой этого эффекта при применении блокаторов МР [39, 40]. В свою очередь Sgk 1 может регулировать генную экспрессию субъединиц ENaC [41].
Таким образом, увеличение транспортируемо-
го через базолатеральную мембрану натрия происходит как за счет повышения эффективности работы насосов, так и за счет увеличения их количества. По мнению S. Muto и соавт., именно первичное усиление работы Na+, К+ насоса на базолатеральной мембране обуславливает активацию апикальной катионной проводимости [42]. Очевидно, что транскрипционная активация генов ар pj и у - субъединиц №+/К+-АТФазы в клетках почек через вовлечение МР - один из главных эффектов альдостерона [43, 44].
Эпителиальный ответ на воздействие альдостерона чувствителен к ингибиции фосфатидилинозитол 3-киназой (Р1 3-kinase), это подтверждает необходимость фосфорилирования Sgk 1 для активации Need 42 [45]. Активация Sgk 1 через Р1 3-киназный путь может служить звеном активированного альдостероном транспорта натрия другими модуляторами, например, инсулином [34]. Возможно, что альдостерон усиливает активность Р1 3-киназы через усиление экспрессии мономерного G протеина К-Ras [46, 47].
Исследованиями последних лет было идентифицировано несколько других генов, регулируемых альдостероном в транспортном эпителии. В частности, установлено, что в дистальном отделе кишечника кортикостероид-гормон-индуцированный фактор (corticosteroid hormone-induced factor, CHIF) быстрее индуцирован через первичный транскрип-циональный механизм [4]. CHIF - член FXYD семейства малых трансмембранных протеинов, модулирующих активацию насосов и каналов, он усиливает аффинитет №+/К+-АТФазы для Na+ [48], что объясняет по крайней мере частичное усиление активности №+/К+-АТФазы, наблюдаемой при действии альдостерона, предшествующее повышению синтеза любых субъединиц №+/К+-АТФазы [4].
Кроме регуляции реабсорбции ионов Na, альдостерон также влияет на секрецию ионов К. Сравнительно недавно были идентифицированы апикальные низкопроводящие калиевые каналы (ROMK), являющиеся основным путем транспорта К+ через апикальную мембрану [49,50]. ^гласно наблюдениям M.Lu и соавт., активность ROMK-каналов регулируется уровнем внутриклеточного рН (р№). Авторы отмечают, что внутриклеточная ацидификация способствует закрытию каналов, сдвиг же рШ в щелочную сторону активирует их [51]. Установлено, что рН-чувствитель-ность обусловлена четырьмя гистидиновыми остатками, которые локализованы в С-терминали ROMK-каналов, причем мутация каждого из них вызывает снижение рН-чувствительности в пределах 20-50% [52]. Возможно, что альдостерон, обуславливая увеличение протонной проводимос-
ти с активицией Na+/H+ обменника и стимуляцией секреции протонов, одновременно обеспечивает активацию калиевых каналов, т. е. оказывает воздействие на апикальную секрецию К+ посредством внутриклеточной регуляции ROMK-каналов [8].
Альдостерон также регулирует и базолатеральный вход К+ в клетку через стимуляцию апикальной реабсорбции Na+, поскольку идентифицированы ROMK-каналы апикальной мембраны, активация которых в значительной степени определяется апикальным транспортом Na+ [51].
Следует отметить, что ROMK-каналы являются Са2+-регулируемыми. I.D.Kong и соавт. на мио-цитах ободочной кишки мыши показали, что блокаторы Са2+-кальмодулин-зависимой протеин-киназы II и кальмодулина уменьшали количество харибдотоксин-нечувствительных транзиторных потоков калия, в то время как фосфорилирование этой же киназы увеличивало вероятность открытия калиевых каналов [53].
Таким образом, МР имеют сложную структуру, представлены в ядерной и мембранной формах. Активация альдостероном мембранных МР опосредует формирование и прогрессирование кардиоваскулярных осложнений. С практической точки зрения важным представляется терапевтический потенциал фармакологической блокады мембранных МР, позволяющий снизить смертность от кардиоваскулярных осложнений и улучшить качество жизни пациентов с ХБП.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M et al. Overview: The nuclear receptor superfamily: The second decade. Cell 1995; 83: 835-839
2. Fagart J, Huyet J, Pinon GM et al. Crystal structure of a mutant mineralocorticoid receptor responsible for hypertension. Nat Struct Mol Biol 2005; 12: 554-555
3. Bonvalet J-P. Regulation of sodium transport by steroid hormones. Kidney Int 1998; 53: S49-56
4. Rogerson FM, Fuller PJ. Mineralocorticoid action. Steroids 2000; 65: 61-73
5. Odermatt A, Arnold P, Frey FJ. The intracellular localization of the mineralocorticoid receptor is regulated by 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2. J Biol Chem 2001; 276: 28484-28492
6. Lifton RP, Gharavi AG, Geller DS. Molecular mechanisms of human hypertension. Cell 2001; 104: 545-556
7. Kuhnle U, Lewicka S, Fuller PJ. Endocrine disorders of sodium regulation. Hormone Res 2004; 61: 68-83
8. Зверев ЯФ, Брюханов ВМ. Современные представления о механизмах почечного действия альдостерона. Нефрология 2001; 5 (4) 9-16
9. Arbeitman MN, Hogness DS. Molecular chaperones activate the Drosofila ecdysone receptor, an RXR heterodimer. Cell 2000; 101 (1): 67-77
10. Cernila B, Cresnar B, Breskvar K. Isolation, partial length sequence and expression of steroid inducible hps 70 gene from Rhizopus nigricans. Pflugers Arch 2000; Bd 439 (3): R 97-99
11. Fliss AE, Benzeno S, Rao J, Caplan AJ. Control of estrogen receptor ligand binding by Hsp 90. J Steroid Biochem Mol Biol 2000; 72 (5): 223-230
12. Freeman BC, Felts SJ, Toft DO, Yamamoto KR. The p 23 molecular chaperones act at a late step in intracellular receptor action to differentially affect ligand efficacies. Genes Dev 2000; 14 (4): 422-434
13. Morishima Y, Kanelakis KC, Silverstein AM. The Hsp organizer protein hop enhances the rate of but is not essential for glucocorticoid receptor folding by the multiprotein Hsp 90-based chaperone system. J Biol Chem 2000; 275 (10): 68946900
14. Smith DF. Chaperones in progesterone receptor complexes. Semin Cell Dev Biol 2000; 11 (1): 45-52
15. Tumlin JA, Lea JP, Swanson CE et al. Aldosterone and dexamethasone calcineurin activity through a transcription-independent mechanism involving steroid receptor-associated heat shock proteins. J Clin Invest 1997; 99 (6): 1217-1223
16. Defranco DB. Role of molecular chaperones in subnuclear trafficking of glucocorticoid receptor. Kidney Int 2000; 57 (4): 1241-1249
17. Heid SE, Pollenz RS, Swanson HI. Role of heat shock protein 90 dissociation in mediating agonist-induced activation of the aryl hydrocarbon receptor. Moll Pharmacol 2000; 57 (1): 89-92
18. Prima V, Depoix C, Masselot B et al. Alteration of the glucocorticoid receptor subnuclear localization by non steroidal compounds. J Steroid Biochem Mol Biol 2000; 72 (1-2): 1-12
19. Simpson SA, Tait JF, Wettstein A et al. Isolierung eines neuen kristallisierten Hormons aus Neben nieren mit besonders hoher Wirksamkeit auf den Mineral-stoffwechsel. Experientia 1953; 9: 333-335
20. Agarwal MK, Mirshahi F, Mirshahi M, Rostene W. Immunochemical detection of the mineralocorticoid receptor in rat brain. Neuroendocrinology 1993; 58 (5): 575-580
21. Le Menuet D, Zennaro MC, Viengchareun S, Lombus M. Transgenic mouse models to study human mineralocorticoid receptor function in vivo. Kidney Int 2000; 57 (4): 1299-1306
22. Rey M, Carlier E, Talmi L, Soumireu-Mourat B. In vitro function functional differentiation of hippocampal corticosterone receptors by mineralo- and glucocorticosteroids. C R Acad Sci III 1991; 312 (6): 247-253
23. Smythe JW, Murphy D, Timothy C, Costall B. Hippocampal mineralocorticoid, but not glucocorticosteroid, receptors modulate anxiety-like behavior in rats. Pharmacol Biochem Behav 1997; 56 (3): 507-513
24. Karin M. New twists in gene regulation by glucocorticoid receptor: is DNA binding dispensable? Cell 1998; 93: 487-90
25. Verrey F, Pearce D, Pfeiffer R et al. Pleiotropic action of aldosterone on epithelia mediated by transcription and posttranscription mechanisms. Kidney Int 2000; 57 (4): 12771282
26. Garty H, Palmer LG. Epithelial sodium channels: Function, structure and regulation. Physiol Rev 1997; 77: 359396
27. Verrey F Transcriptional control for sodium transport in tight epithelia by adrenal steroids. J Membr Biol 1995; 144: 93110
28. Wehling M, Kasmayr J, Theisen K. Rapid effects of mineralocorticoids on sodium-proton exchanger: genomic or nongenomic pathway? Am J Physiol 1991; 260: E719-E726
29. Falkenstein E, Christ M, Feuring M, Wehling M. Specific nongenomic action of aldosterone. Kidney Int 2000; 57 (4): 13901394
30. Gekle M, Silbernagl S, Oberleithner H. The mineralocorticoid activates a proton conductance in cultured kidney cells. Am J Physiol 1997; 273 (5) Pt 1: C 1673-1678
31. Gekle M, Silbernagl S, Winsch S. Non-genomic action of the mineralocorticoid aldosterone on cytosolic sodium in cultured kidney cells. J Physiol (Lond.) 1998; 511 Pt 1: 255-263
32. Sariban Sohrabi S, Svoboda M, Mies F. Guanine nucleotide binding protein cultured renal epithelia: studies with pertussis toxin and aldosterone. Am J Physiol 1999; 276 (1) Pt 2: F 10-17
33. Oberleithner H, Steigner W, Silbernagl S et al. Madin-Darby canine kidney cells. III. Aldosterone stimulates an apical H+/K+pump. Pflugers Arch 1990; Bd. 416 (5): S 540-547
34. McCormick JA, Bhalla V, Pao AC, Pearce D. SGK1: a rapid aldosterone-induced regulator of renal sodium reabsorption. Physiology 2004; 20: 134-139
35. Vallon V, Wulff P, Huang DY et al. Role of sgk 1 in salt and potassium homeostasis. Am J Physiol 2005; 288: R4-10
36. Husted RF, Sigmund RD, Stokes JB. Mechanisms of inactivation of the action of aldosterone on collecting duct by TGF-beta. Am J Physiol. Renal Physiol 2000; 278 (3) Pt 1: F 425433
37. Mullier OG, Parnova RG, Centeno G et al. Mineralocorticoid effects in the kidney: correlation between aENaC, GILZ and Sgk-1 mRNA expression and urinary excretion of Na+ and K+. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 1107-1115
38. Naray Fejes Toth A, Canessa C, Cleaveland ES et al. SGK is an aldosterone-induced kinase in the collecting duct. Effects on epithelia Na+ channels. J Biol Chem 1999; 274 (24): 16973-16978
39. Diakov A, Korbmacher C. A novel pathway of epithelial sodium channel activation involves a serum- and glucocorticoid-inducible kinase consensus motif in the C terminus of the channel’s a-subunit. J Biol Chem 2004; 279: 38134-38142
40. Pearce D, Verrey F, Chen SY et al. Role of SGK in mineralocorticoid-regulated sodium transport. Kidney Int 2000; 57 (4): 1283-1289
41. Boyd C, Naray-Fejes-Toth A. Gene regulation of ENaC subunits by serum and glucocorticoid inducible kinase-1 (SGK1). Am J Physiol 2005; 288: F505-512
42. Muto S, Asano Y, Seldin D, Giebisch G. Basolateral Na+ pump modulates apical Na+ and K+ conductances in rabbit cortical collecting ducts. Am J Physiol 1999; 276 (1) Pt 2: F 143158
43. Kolla V, Litwack G. Transcriptional regulation of the human Na/K ATPase via the human mineralocorticoid receptor. Mol Cell Biol 2000; 204 (1-2): 35-40
44. Olivera WG, Ciccolella DE, Barguin N et al. Aldosterone regulates Na/K ATPase and increases lung edema clearance in rats. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 (2) Pt 1: 567-573
45. Flores SY, Loffing-Cueni D, Kamynina E et al. Aldosterone-induced serum and glucocorticoid-induced kinase 1 expression is accompanied by Nedd4-2 phosphorylation and increased Na+ transport in cortical collecting duct cells. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2279-2287
46. Stockand JD. New ideas about aldosterone signaling in epithelia. Am J Physiol 2002; 282: F559-576
47. Rogerson FM, Brennan FE, Fuller PJ. Mineralocorticoid receptor binding, structure and function. Mol Cell Endocrinol 2004; 217: 203-212
48. Beguin P, Crambert G, Guennoun S et al. CHIF, a member of the FXYD protein family, is a regulator of Na,K-ATPase distinct from the gamma-subunit. EMBO J 2001; 20: 3993-4002
49. Benchimol C, Zavilowitz B, Satlin LM. Developmental expression of ROMK mRNA in rabbit cortical collecting ducts. Pediatr Res 2000; 47 (1) 46-52
50. Zolotnitskaya A, Satlin LM. Developmental expression of ROMK in rat kidney. Am J Physiol 1999; 276(6): Pt 2, F815-836
51. Lu M, Giebisch G, Wang W. Nitric oxide links the apical Na+ transport to the basolateral K+ conductance in the rat cortical collecting ducts. J Gen Physiol 1997; 110 (6) 717-726
52. ^anchevalap S, Yang Z, Cui N et al. Involvement of histidine residues in proton sensing of ROMK 1 channel. J Biol Chem 2000; 275 (11): 7811-7817
53. Fuller P, Young M. Mechanisms of mineralocorticoid action. Hypertension 2005; 46: 1227-1246
nocTymna в peдaкцию 16.03.2006 г.
