CC BY
41
микроэлементозы у детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта
З.М. Омарова, Э.А. Юрьева, Н.Н. Новикова
Дагестанская медицинская академия, Махачкала; Московский НИИ педиатрии и детской хирургии; Научно-исследовательский центр «Курчатовский институт», Москва
Microelementoses in children with gastrointestinal tract diseases
Z.M. Omarova, E.A. Yuryeva, N.N. Novikova
Dagestan Medical Academy, Makhachkala; Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery; Research Center Kurchatov Institute, Moscow
В обзоре обсуждаются наиболее частые причины нарушения состава микроэлементов в организме человека, а также неизвестные ранее механизмы дефицита эссенциальных микроэлементов или избыточного хронического удержания микроколичеств инкорпорированных тяжелых металлов, обнаруженные с помощью нанотехнологичных методов.
Ключевые слова: дети, микроэлементы, желудочно-кишечный тракт, интоксикация.
The review discusses the most common causes of impairment of the composition of trace elements in the human body, as well as the earlier unknown mechanisms of deficiency of essential trace elements or abundant chronic retention of microquantities of incorporated heavy metals, which were detected by nanotechnological techniques.
Key words: children, trace elements, gastrointestinal tract, intoxication.
Проблема микроэлементозов (перегрузочных или дефицитных) в детском возрасте остается одной из актуальных в связи с широкой распространенностью патологии и не до конца выясненными этиологией и патогенезом. Многообразие металлов и исключительное разнообразие их соединений с органическими молекулами создают условия для образования в живой клетке огромного количества комплексных органических веществ, выполняющих важные специфические функции. Многие катионы металлов активируют ферменты. Микромольные количества металлов участвуют в стабилизации третичной и четвертичной структур молекул белков и нуклеиновых кислот. В норме имеет место избирательное повышение содержания отдельных микроэлементов в различных органах и системах, однако депонирование микроэлементов в организме описано только для железа (в печени, селезенке, преимущественно в виде ферритина). Многие микроэлементы необ-
© Коллектив авторов, 2012
Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 1:39-44
Адрес для корреспонденции: Омарова Заира Магомедовна — к.м.н., доц. кафедры факультетской и госпитальной педиатрии Дагестанской государственной медицинской академии 367000 Махачкала, пл. Ленина, д. 1
Юрьева Элеонора Александровна — д.м.н., проф., гл. н. сотр. научно-исследовательской лаборатории общей патологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
Новикова Наталья Николаевна — к.ф.-м.н., нач. лаборатории рентгеновских исследований биоорганических наноструктур Научно-исследовательского центра «Курчатовский институт» 123182 Москва, пл. Академика Курчатова, д. 1
ходимо поставлять в организм постоянно, в связи с чем их называют эссенциальными (незаменимыми). Важнейшими эссенциальными микроэлементами являются, помимо железа, медь, цинк, селен, молибден, йод, кобальт, марганец и некоторые другие. Эти микроэлементы необходимы для поддержания жизни, нормального роста и развития, функционирования репродуктивной системы, защиты от заболеваний и т. д., хотя содержатся в организме животных и человека в очень малых (следовых, или «трассовых») количествах — около 10-3—10-12 [1, 2].
В организме может возникнуть как недостаток, так и избыток микроэлементов, что сопровождается выраженными клиническими симптомами и развитием заболевания. Обсуждаются различные механизмы развития дефицита микроэлементов, среди которых чаще всего упоминаются нарушение всасывания в тонкой и двенадцатиперстной кишке, расстройство регуляторных эндокринных систем (соматотропный, тиреотропный гормон, половые гормоны и др.), недостаток в окружающей среде, адаптация к экстремальным условиям внешней среды.
Система микроэлементов в организме функционирует как особый аппарат поддержания постоянства элементного состава живых организмов. Синдромы и патологические состояния, вызванные избытком, дефицитом или дисбалансом микроэлементов в организме человека, являются специфическими заболеваниями — микроэлементозами (эндемический зоб, железодефицитные анемии, отравления тяжелыми металлами и др.). Микроэлементозы щироко распро-
странены в патологии животных и растений. Экономический эффект профилактики и лечения микро-элементозов в животноводстве и растениеводстве огромен, так как обеспечивает сохранение большого числа сельскохозяйственных объектов [2].
В настоящее время довольно подробно дана клиническая и биогеохимическая характеристика эндемических болезней, являющихся реакцией на аномальный химический состав природной или измененной техногенными влияниями среды (природное и индустриальное происхождение агрессивности внешней среды). По мнению В. И. Вернадского, А. П. Авцина
[3] и других, микроэлементы — не случайные ингредиенты тканей и жидкостей живых организмов, а компоненты закономерно существующей, очень древней и сложной, универсальной физиологической системы, участвующей в регулировании жизненных функций организмов на всех стадиях развития.
Имеются три основополагающих принципа функционирования этой системы: 1) избирательное поглощение определенных микроэлементов; 2) избирательная концентрация их в определенных организмах, тканях и некоторых органеллах клетки; 3) их селективная элиминация. Эти механизмы поддерживают микроэлементное постоянство (гомеостаз). Микроэлементо-зы всегда выражаются не в одном, а в многочисленных синдромах и болезнях, зачастую крайне неблагоприятных. Влияние микроэлементов реализуется на уровне глубинных обменных процессов, затрагивая биологические структуры и содержащиеся в них ферменты многих клеток и тканей. С другой стороны, микроэле-ментозы оказывают действие на весь организм в целом. Микроэлементы — важнейшая составляющая часть многих промышленных загрязнений, которые оказывают на организм человека разнообразное действие, причем не только во время катастроф, но и в условиях повседневной и, казалось бы, вполне благополучной жизни [1].
Многие микроэлементы соединены координационными или ковалентными связями с различными органическими веществами, обладающими неодинаковой устойчивостью и биологической активностью. Усвоение эссенциальных микроэлементов в большой степени зависит от различных ферментов пищеварительного тракта, а также транспорта через клеточные мембраны (фосфатазы, протеазы, многие глюкозида-зы и др.). Имеет значение также изменение валентности и их взаимодействие с возможными лигандами
[4].
В усвоении микроэлементов играют роль изменения слизистой оболочки всех отделов желудочно-кишечного тракта с признаками дистрофии и атрофии эпителия. При этом укорачиваются и уплощаются ворсинки и крипты, уменьшается число микроворсин, в стенке кишки разрастается фиброзная ткань, ухудшается крово- и лимфообращение, снижаются
процессы кишечного всасывания. Такие изменения могут уменьшать биодоступность микроэлементов. Однако отличительной особенностью адсорбции микроэлементов в кишечнике является многократность этого процесса, который, начинаясь в проксимальных отделах тонкой кишки, неоднократно повторяется в дистальных отделах.
Среди жизненно необходимых микроэлементов наиболее значимыми являются железо, цинк, селен, медь и др. [5]. Известно, что железо входит в состав ферментов, цитохрома, принимает участие в транспорте и депонировании кислорода, окислительном фосфорилировании, антиоксидантных процессах [3]. Этот элемент обеспечивает оптимальное функционирование иммунной системы; железодефицитные состояния ведут к резкому ослаблению иммунитета, особенно противовирусного. В целом при дефиците железа не уменьшается содержание в сыворотке иммуноглобулинов, но нарушается синтез секреторного иммуноглобулина А в слизистой носоглотки и желудочно-кишечного тракта, отчего страдает их барьерная функция, изменяется действие нейтрофилов. Кроме того, при дефиците железа нарушается функция клеток мозга, глюкокортикоидная и андроген-ная функция надпочечников. Таким образом, железо-дефицитные состояния ведут к глубокому нарушению функции важнейших систем: кроветворной, нервной, иммунной и системы адаптации, что сопровождается ухудшением памяти, изменением психики, повышением чувствительности к вирусным инфекциям, снижением выносливости, работоспособности, непереносимостью душных помещений.
Другим не менее важным микроэлементом является цинк, который выполняет в основном каталитическую, структурную и регуляторную функции в многочисленных ферментах, макромолекулярных и полимерных структурах, экспрессии генов [3, 6]. Цинк является мощным активатором Т-клеточного иммунитета. Основными причинами дефицита цинка считаются недостаток в пище, заболевания желудочно-кишечного тракта с нарушением всасывания, хронические энтериты, колиты, гепатиты, лечение глюкокортикоидами. Клиническая картина дефицита цинка характеризуется потерей аппетита, аллергическими проявлениями, дерматитом, снижением массы тела, нарушением остроты зрения, выпадением волос. Снижается Т-клеточный иммунитет, что приводит к частым и длительно протекающим инфекционным заболеваниям. Нередко снижение содержания цинка в организме является следствием избыточного поступления меди, кадмия, свинца — антагонистов цинка.
Селен можно рассматривать как иммуномодуля-тор, он повышает устойчивость организма к различным инфекциям, стимулирует гуморальные и клеточные иммунные реакции. Этот микроэлемент входит
Омарова З.М. и соает. Микроэлементозы у детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта
в состав глутатионпероксидазы. Недостаток селена может приводить к кардиомиопатиям, мышечной дистрофии, панкреатитам, нарушениям репродуктивной функции [7].
Медь принимает активное участие в функционировании многих ферментов, обеспечении иммунного гомеостаза. Большие дозы меди подавляют Т-зависимый иммунный ответ, снижают синтез интерлейкина-lß, интерлейкина-2 и хемотаксис лейкоцитов. Механизм токсичности меди связан с повышением проницаемости эритроцитов вследствие взаимодействия с их сульфгидрильными группами, ингибированием глутатионпероксидазы, снижением восстановленного глутатиона, агглютинацией эритроцитов, избыточным стимулированием гексозомо-нофосфатного цикла. Медь обладает селенагонисти-ческими свойствами [5, 7, 8]. В таблице представлены проявления токсического действия металлов на органы пищеварительной системы.
Чаще других микроэлементозов встречаются же-лезодефицитные состояния (не менее 20% всего населения земного шара страдает железодефицитными анемиями). Это связано с тем, что не менее 75—80% железа в организме распределено в гемоглобине крови, 15—20% являются резервными (депонированными) и 5—10% содержатся в миоглобине, дыхательных ферментах митохондрий, катализирующих процессы дыхания в клетках и тканях. Железо входит в состав более 70 различных по своим функциям ферментов: цитохромов, транспортирующих электроны в митохондриях, транспортирующих и депонирующих кислород; оксидоредуктазы; белков, транспортирующих и депонирующих железо (ферритин, трансфер-рин, гемосидерин) [5].
Издавна известны такие микроэлементозы, как микседема (гипотиреоз), возникающая из-за отсутствия йода в среде обитания, недостаток фтора является причиной множественного кариеса и возникновения проблем с костной тканью при отсутствии фтора в регионе. Однако не всегда недостаток микроэлементов в организме можно объяснить отсутст-
вием их во внешней среде. Нередко дефицит железа с синдромом железодефицитной анемии и дефицит йода с синдромом гипотиреоза возникают в регионах с нормальным содержанием микроэлементов в почве, воде. Чаще всего такие дефицитные микро-элементозы связывают с наличием тяжелых острых или хронических заболеваний, сопровождающихся синдромом интоксикации. Кроме того, хронические интоксикации экзогенными веществами также сопровождаются развитием дефицитов различных микроэлементов в организме, например, при хронических отравлениях солями тяжелых металлов (свинец, кадмий, ртуть), пестицидами (нитраты, нитриты, органические соединения), лекарственными препаратами. Практически любое химическое вещество в зависимости от действующего количества может быть либо полезным, либо вредным для организма. В XV веке на эту особенность обратил внимание Парацельс: «Ничто не лишено ядовитости, и только доза отличает яд от лекарства». Таким образом, токсическими для организма являются определенные дозы веществ, дезорганизующие биологические системы, оказывающие вредное действие на организм вплоть до его гибели. В основе токсического эффекта лежит взаимодействие вещества с биологическим объектом на молекулярном уровне. Изучение этого механизма до настоящего времени было наиболее доступно на клеточном, органном, организменном, популяционном уровнях и малодоступно или вообще недоступно — на молекулярном уровне. В то же время любая молекула организма может стать мишенью для воздействия тех или иных токсикантов. При токсическом повреждении одного из образующих элементов страдает функция системы в целом [1, 9, 10].
К сожалению, на сегодняшний день многие терапевтические стратегии по лечению микроэлемен-тозов оказываются малоэффективными. Причина этих неудач кроется в недостатке знаний о факторах и механизмах, лежащих в основе формирования микроэлементозов. Разработка новых оптимальных терапевтических приемов для контроля микроэлемен-
Таблица. Клинические проявления токсического действия некоторых металлов на желудочно-кишечный тракт [4]
Проявления по органам Металлы
Гингивит, стоматит Марганец, кадмий, кобальт
Изменение цвета десен Свинец, ртуть, медь, хром
Поражение зубов Висмут
Гастрит, гастродуоденит Свинец, сурьма, серебро, кадмий
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки Хром, свинец
Панкреатит Кадмий, хром
Хронический гастрит Мышьяк, медь, кадмий, цинк, висмут
Холецистит Кобальт
тозов зависит от прогресса в понимании механизмов и факторов развития этих заболеваний. Например, токсические эндогенные факторы, по-видимому, также могут оказывать негативное влияние на обмен микроэлементов на клеточном и молекулярном уровнях.
В работах, проведенных совместно с нами [11— 13], представлены важные для медицины результаты исследования различных токсических воздействий на структурно-функциональное состояние ферментов в эксперименте с использованием мономолекулярных белково-липидных моделей клеточных мембран в условиях, наиболее приближенных к естественным, при сохранении нативности белка, упорядоченности белково-липидных взаимосвязей. Нанотехнологические методы позволяют изучать изменения от воздействия на белково-липидные пленки различных токсикантов. В частности было изучено влияние субтоксических доз тяжелых металлов, мочевины, высоких доз комплексонов. Такие модели позволяют исследовать различные биофизические и биохимические процессы, протекающие в клеточных мембранах при патологическом воздействии на клетку. По мнению авторов, нанотехнологические методы изучения белково-липидных пленок на поверхности жидкой субфазы или на твердой подложке открывают новые перспективы для фундаментальных и прикладных исследований в области медицины [11]. Актуальность такого моделирования определяется тем, что именно молекулярные белково-липид-ные структуры клеточных мембран являются барьером и первой главной мишенью для патологических воздействий на клетку.
Мономолекулярные белково-липидные пленки на поверхности жидкости и на твердой подложке создавались на ленгмюровской ванне с использованием техники «самосборки». Экспериментальные исследования состояния белково-липидных пленок проводились в Европейском центре синхротронного излучения (Гренобль, Франция) и на Источнике синхротронного излучения BESSY (Германия). В качестве белков для модельных пленок были выбраны глю-козооксидаза (Sigma) и щелочная фосфатаза (Sigma), липидные монослои формировались либо из бегено-вой кислоты (С20:0) либо из смеси фосфолипид/хо-лестерин.
Глюкозооксидаза (P-D-глюкоза/кислород 1-окси-доредуктаза, КФ 1.1.3.4) осуществляет реакцию окисления p-D-глюкозы кислородом воздуха при температурах, близких к комнатным. Щелочная фосфатаза катализирует гидролиз моноэфиров ортофосфорной кислоты при рН>7,0. Формирование упорядоченных белковых пленок на основе щелочной фосфа-тазы (0,625 мкмоль) проводилось на предварительно сформированном липидном монослое (фосфолипи-ды/холестерин) на кремниевой подложке методом
Ленгмюра — Блоджетт. При исследовании влияния на глюкозооксидазу или щелочную фосфатазу тяжелых металлов концентрация свинца в рабочем растворе составляла 3*10-5 М, концентрация хрома — 3,86«10-6 М. Влияние на глюкозооксидазу мочевины исследовалось при ее концентрации в субфазе 0,09 М. Комплексоны использовались в количествах, в 20—1000 раз превышающих терапевтические дозы [11—13].
На серии образцов на твердой подложке было показано, что ионы свинца и хрома активно встраиваются в белковую молекулу не только при ее контакте с ионами металла в растворе, но и после иммобилизации белка на твердой подложке, хотя и в меньшей степени. Доказано, что все использованные в работе комплексообразующие соединения эффективно освобождают молекулы белка от инкорпорированных ионов металлов. При анализе такого эффекта на примере щелочной фосфатазы и свинца установлено, что после действия любого из комплексообразующих препаратов ионы свинца почти полностью удаляются из белковых молекул. Однако небольшая часть свинца остается в активном центре фермента с образованием более прочных связей, чем в аллостерических (неактивных) центрах, что обусловливает недоступность иона металла для комплексообразователей. Необходимо подчеркнуть важность обнаруженного факта проникновения иона свинца в активный центр фермента с образованием прочного комплекса. Установлено, что для ксидифона, как и для других препаратов, использованных в работе, элиминация свинца из активного центра щелочной фосфатазы оказалась недоступной [14].
Другой аспект результатов проведенных исследований — активное присоединение примесных (из очищенной воды) металлов к молекулам белков, подвергнутых конформационным перестройкам под действием свинца, мочевины, длительного диализа в трис-НС1 (который разрыхляет поверхностную структуру щелочной фосфатазы с обнажением функциональных групп, способных связывать присутствующие в растворе ионы) и высоких концентраций комплексообразователей (0,2—2%) [11—13].
Обнаружено, что на всех образцах белково-ли-пидных пленок на твердой подложке и на поверхности жидкости появляется ряд дополнительных металлов, которые в следовых количествах присутствуют в используемой воде и не обнаруживаются на пленках с интактными белками. Для разных исследуемых белков набор примесных ионов был неодинаков, однако для каждого отдельного фермента состав ионов был однотипным, независимо от фактора, модифицирующего структуру белковой молекулы. Набор примесных ионов для щелочной фосфатазы состоял из железа, хрома, никеля, цинка, меди, кальция (в уменьшающейся последовательности), а для глю-
Омарова З.М. и соавт. Микроэлементозы у детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта
козооксидазы — из цинка, свинца, кальция, никеля [11—13].
Выявленное в экспериментальных исследованиях накопление ионов металлов в пленке глюкозоокси-дазы, обработанной ионами свинца, хрома и мочевиной, связано с тем, что в результате действия эффекторов произошло изменение пространственного расположения отдельных пептидных фрагментов на поверхности белковой макромолекулы. Это привело к увеличению доступности аминокислотных остатков с функциональными группами — карбоксильными, эфирными, аминными, спиртовыми, имидазольными, которые обладают высокой способностью координировать ионы металлов. Подобные соединения могут образовывать комплексы с ионами металлов при низком содержании последних в среде (не выше 10-7 М) [13].
Захват и прочное удержание белками с перестроенной структурой микроэлементов, присутствующих в следовых количествах в окружающей среде, позволяет считать, что обнаружен один из неизвестных ранее патогенетических механизмов дефицита микроэлементов при эндогенной и/или экзогенной интоксикации в организме. Дефицит микроэлементов сам по себе в значительной мере затрудняет лечение таких тяжелых состояний, как хроническая интоксикация мочевиной и другими азотистыми продуктами обмена при хронической почечной недостаточности, а также при хронической интоксикации тяжелыми металлами, пестицидами, при тяжелых, протекающих с токсикозом инфекциях с последующим развитием железодефицитной анемии, цинкдефицитного дерматита, снижения зрения и т. д. Кроме того, обнаружение остаточного количества прочно связанных ионов свинца в активном центре щелочной фосфатазы раскрывает один из механизмов длительного присутствия свинца в тканях, в частности вместе с депонированными в костях фосфатами либо с измененными белковыми молекулами, прочно удерживающими свинец в активном центре, недоступном для элиминирующих препаратов.
С биологической точки зрения большое значение имеет установленный факт изменения конформации белков под действием субтоксических доз ряда веществ (мочевина, свинец, хром), а также при длительном воздействии диализа, что способствует появлению новых центров связывания ионов металлов, активно включающихся в измененные белковые молекулы. Ранее [14] было показано, что субтоксические дозы металлов существенно снижают, но не полностью подавляют активность ферментов, которая сохраняется в течение длительного времени (часы). В дальнейшем накопление металлов в молекуле белка, изменяя его конфор-мацию, обусловливает его выключение из физиологических процессов и, как инородное тело, белок либо выводится из организма либо откладывается в тканях
(белок с железом — в мягких тканях, со свинцом — в костях и зубах). Кроме того, становясь чужеродным телом, молекула белка с накопленными ионами металлов как антиген становится мишенью для иммунной системы. В результате к такому белку образуются антитела и развивается воспаление на основе реакции антиген — антитело. Накопление в тканях и выведение микроэлементов с измененной белковой молекулой создают угрозу развития дефицита этих микроэлементов — например, недостаток железа, цинка и других микроэлементов у больных с повышением концентрации мочевины в крови при хронической почечной недостаточности. При этом возникает анемия, риск развития сердечно-сосудистых осложнений, хронический дерматит, ухудшается зрение, память. Лечение препаратами железа неэффективно без дополнительного назначения гормона (эритропоэтина), стимулирующего синтез новых белков, необходимых для усвоения железа. При токсикозах снижается не только синтез гемоглобина, но и других белков, ферментов и продуктов обмена веществ, однако именно на примере накопления мочевины удалось раскрыть один из путей патогенеза дефицитных микроэлементозов [1, 2, 7, 11—13].
Изменение содержания в организме одного из эс-сенциальных, жизненно важных микроэлементов (дефицит, избыток или дисбаланс) нарушает их го-меостаз во всех живых системах, органах, тканях, клетках. Многие ферменты либо содержат встроенные в них металлы, либо специфически активиру-ются/ингибируются в присутствии микроэлементов. Среди состояний, сопровождающихся патологическими проявлениями дефицита микроэлементов, всегда упоминаются токсикозы, возникающие при интоксикации как экзогенного, так и эндогенного происхождения. В первую очередь это хроническая почечная недостаточность с задержкой в организме мочевины и других азотистых продуктов обмена с анемией (дефицит железа). Железодефицитные анемии наблюдаются у детей и взрослых, проживающих в регионах, загрязненных пестицидами, при хронических интоксикациях солями тяжелых металлов (свинец, хром, кадмий, ртуть). Нередки наблюдения железодефицитных анемий и дерматитов (дефицит цинка) у больных после длительных тяжелых заболеваний (туберкулез, ожоговая болезнь). Отмечается низкая эффективность включения недостающих микроэлементов в комплекс лечебных мероприятий из-за их плохой усвояемости. Представленные данные позволяют надеяться, что разработка новой лечебной тактики позволит улучшить результаты лечения различных микроэлементозов в организме человека, осложняющих течение заболеваний.
ВЫВОДЫ
1. Токсические воздействия, в том числе лекарст-
венных препаратов на ферменты изменяют их кон-формацию и снижают каталитическую активность.
2. Белковые молекулы с измененной конформа-цией активно присоединяют и прочно удерживают ионы микроэлементов, «выключая» их из обменных процессов, что обусловливает дефицит жизненно
важных микроэлементов в организме.
3. Включенный в активный центр фермента свинец не доступен элиминирующему действию комплексонов, что объясняет факт длительного депонирования его в организме при хронических интоксикациях.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kyценко C.A. Основы токсикологии. Ст-Петербург: Фолиант 2004; 716.
2. Новиков Ю.В. Экология, окружающая среда и человек. М: Гранд 2000; 320.
3. Aвцын A.n., Жаворонков A.A., Риш M.A., Строчкова Л.С. Микроэлементозы человека. М: Медицина 1991; 4б0.
4. Тихонов М.Н., Цыган В.Н. Металлоаллергены в общей проблеме безопасности жизнедеятельности человека. Журн военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Ст-Петербург 2010; 1: 3—22.
5. Юрина Т.М., Kyприянова T.A., Лямина О.И. и др. Макро-и микроэлементы крови у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих ишемической болезнью сердца. Клин мед 2005; 1: 20—24.
6. Aвцын A.n. Микроэлементозы человека. Клин мед 1987; б: 3б—41.
7. Ноздрюхина Л.Р, Нейко Е.М., Вандж^ра И.П. Микроэлементозы и атеросклероз. М: Наука 1985; 220.
8. Скальный A.B. Микроэлементозы человека. М: Научный мир 1999; 96.
9. Stosnach H., Mages M. Analis nutrition-relevent elements in human blood and serum by means of total reflection x-ray fluorescence (TXRF) spectroscopy. Spectrochimica Acta
2009; 64: 354—356.
10. Crayour-Mobarhan M.,Taylor A., New S. et al. Determination of serum Cu, Zn and Se in healthy subjects. Ann Clin Biochem 2003; 42: 364—375.
11. Новикова Н.Н., Юрьева Э.А., Желудева С.И. и др. Исследование белково-липидных мембранных моделей с помощью рентгенофлюоресцентных методик. Поверхность. Рентгеновские, синхротронные и нейтронные исследования 2005; 8: 67—73.
12. Желудева С.И., Новикова Н.Н, Ковальчук М.В. и др. Рен-тгенофлюоресцентные измерения для исследования элементного состава и молекулярной организации белковых пленок на поверхности жидкой субфазы. Кристаллография 2009; 6: 968—976.
13. Novikova N.N., Zheludeva S.I., Kovalchuk M.V. et al. Investigation of molecular mechanisms of action of chelating drugs on protein-lipid model membranes by x-ray fluorescence. Crystallography Reports 2009; 54: 7: 1208—1213.
14. Атякшева Л.Ф, Чухрай Е.С., Степина Н.Д. и др. Воздействие комплексообразующих лекарственных препаратов на щелочную фосфатазу. Журн физ химии 2011; 6: 1—7.
Поступила 15.06.11
