CC BY
40
МИКРОБИОЛОГИЯ
УДК 579.083.13-615.281-618.19 Обзор
микроЭкологичЕСкиЕ и ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ ПЕРСИСТЕНЦИИ HELICOBACTER PYLORI У ЛЮДЕЙ (ОБЗОР)
О.Л. Белова — ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, доцент кафедры профпато-логии, гематологии и клинической фармакологии, кандидат медицинских наук; Т. В. Шелехова — ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, заведующая кафедрой профпатологии, гематологии и клинической фармакологии, доктор медицинских наук; И.М. Белова — ГБОУ вПо «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, доцент кафедры профпатологии, гематологии и клинической фармакологии, кандидат медицинских наук.
THE MICROECOLOGICAL AND IMMUNOLOGICAL PROBLEMS OF PERSISTENTION
OF HELICOBACTER PYLORI (REVIEW)
O. L. Belova — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Professional Pathology and Clinical Pharmacology, Assistant Professor, Candidate of Medical Sciences; T. V. Schelekhova — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Head of Department of Professional Pathology and Clinical Pharmacology, Professor, Doctor of Medical Sciences; I. M. Belova — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Professional Pathology and Clinical Pharmacology, Assistant Professor, Candidate of Medical Sciences.
Дата поступления — 10.02.2016 г. Дата принятия в печать — 18.02.2016 г.
Белова О.Л., Шелехова Т.В., Белова И.М. Микроэкологические и иммунологические проблемы персистенции Helicobacter pylori у людей (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал 2016; 12 (1): 19-26.
Обсуждаются взаимоотношения персистирующего Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка с врожденной и адаптивной иммунной системой организма человека. Кратко анализируются механизмы иммунного распознавания антигенов микроорганизма и реагирования на них. Считается, что развитие и течение гастрита и язвенной болезни у людей, колонизированных Helicobacter pylori, обусловлены неадекватными реакциями системы общей реактивности индивидуального организма на присутствие Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, персистенция, иммунное распознавание, гастрит, язвенная болезнь.
Belova OL, Schelekhova TV, Belova IM. The microecological and immunological problems of persistention of Helicobacter pylori (review). Saratov Journal of Medical Scientific Research 2016; 12 (1): 19-26.
The interrelation of persistence of Helicobacter pylori in stomach with innate and adaptive immunity of human has been discussed. The analysis of the mechanisms of immunological recognition of the antigens of this microorganism and response to them has been performed. It has been considered, that the development and course of gastritis and ulcer in human with Helicobacter pylori stipulate for inadequate reactions of immune system and common reactivity by the individual organism in presence of Helicobacter pylori in mucus of stomach.
Key words: Helicobacter pylori, persistence, immune recognition, gastritis, ulcer disease.
1. Helicobacter pylori — полинозологичный патоген? На современном этапе развития медицинской микробиологии Helicobacter pylori (Hp) признается «ассоциированным» агентом в возникновении и течении хронических гастритов, язвенной болезни желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК), а также в патогенезе рака и мальтомы желудка, пернициозной анемии, тромбогеморраги-ческой пурпуры и других соматических заболеваний человека [1-9].
Масштабным итогом генетических и неклинических микробиологических исследований «патоген-
Ответственный автор — Белова Ольга Львовна
Тел.: 89276211446
E-mail: [email protected]
ности» Hp явилось обнаружение в геноме микроорганизма более 1600 генов и беспрецедентное количество «факторов патогенности», в их числе: низкотоксичный липополисахарид (ЛПС с деградированным липидом А); белковые и пептидные продукты генов cagA,B,C,D,E,I,L,Y, vacA, iceA, virD, игеА,В^, dupA, homA,B, horB, tnpA,B и их аллелей; белки внутренней мембраны (hopQ, sabA, ЬаЬА, а1рА, а1рВ, hopZ, oipA, рдА, рдВ и др.); секреторные белки с провоспалительной активностью фр2-20); белки теплового шока (hspA, hsp60) [2, 5-13]. Большинство этих факторов вызывают активацию нейтрофилов, моноцитов, макрофагов (№рА) в слизистой оболочке желудка с последующей индукцией ими секреции ИЛ-1в, ИЛ-6, — 8, — 10, — 12, — 17, — 22, — 23; М^; белка, подавляющего ингибитор плазминогена;
флагелинов (ЛаА, В, а1рА); гемолизина ^¡ЬА); элементов с функцией кофакторов генов сад и vac; IV типа секреции большинства этих продуктов, а также комплекса ферментов (аргиназа, уреаза, ДНК-хеликаза и др.) [2, 5-15].
Все выявленные Нр-факторы оказались обладающими функциями «патогенности», которая доказывается с помощью ультратехнологических тестов т vitro. Клиническая патогенность Нр в генезе хронических гастритов и ЯБЖ или ЯБДПК до сих пор основана на единственном критерии, а именно: на присутствии Нр в слизистой оболочке желудка (СОЖ) у больных с указанной патологией, хотя в сообществе с Нр в СОЖ сожительствуют более 200 бактериальных видов, из которых более трети являются уреа-зоположительными [16-20]. Гистоморфологическими доказательствами «патогенности» Нр служат локальное воспаление СОЖ, наличие микроорганизма в ее мукозном слое с редкими прямыми контактами на апикальной цитомембране гастроцитов и единичные случаи его проникновения в межклеточные пространства (контакты) желудочного эпителия.
До настоящего времени убедительно не объяснена парадоксальность подавляющей превалент-ности ЯБДПК над превалентностью ЯБЖ у Нр-колонизированных пациентов: на один случай ЯБЖ приходится 10-30 случаев ЯБДПК. При этом территориально и по плотности колонизация Нр в сОж несравнима с ничтожным присутствием микроорганизма на клетках метаплазированного желудочного эпителия в ДПК. Кроме того, «патогенность» Нр оказывается необязательной у 80-90% людей с бессимптомной колонизацией сОж. Феномен бессимптомной колонизации Нр СОЖ у людей остаётся совсем неизученным, а следовательно, и необъясненным. Присутствие Нр в СОЖ оказывается необязательным в развитии и течении ЯБ у людей, не колонизированных этим микроорганизмом. Статистика по ЯБ свидетельствует, что только за 1990-2008 гг. прева-лентность ЯБ у Нр-неколонизированных людей возросла с 30 до 56% по ЯБЖ и с 6 до 38% по ЯБДПК [2, 3, 21-25], и число случаев бесхеликобактерной ЯБ продолжает увеличиваться.
В связи с изложенным возникает проблема микроэкологии Нр у людей: почему и каким образом этот микроорганизм не «приживается» и не колонизирует СОЖ у 20-30% населения, тогда как широко и постоянно циркулирует среди другой части людей при однотипных условиях и схожем качестве проживания? Очевидно, что это не «проблема» Нр, поскольку количество только известных (и не поддающихся подсчету) его гено- и фенотипов, его пластичная изменчивость и адаптивность облигатно должны бы гарантировать колонизацию СОЖ у всего человечества. Напротив, в некоторых странах отмечается тренд снижения частоты и плотности колонизации Нр среди людей [2, 25-32]. Следовательно, причина отсутствия колонизации Нр СОЖ у части людей связана с качественными особенностями самой СОЖ, которая, по-видимому, не может предоставить условий для заселения и, тем более, для колонизации Нр. Эти вопросы и проблемы взаимоотношений Нр и СОЖ человека остаются вне интересов генетиков и неклинических микробиологов.
С учетом же клинических фактов невозможно согласиться с универсальной Нр-ассоциированной инфекционной гипотезой (если не теорией) патогенеза гастритов, ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки. Иначе, выходит, что у одной когорты людей разных
рас и этносов гастрит и ЯБ возникают с участием или в «ассоциации» с Нр , а у другой части людей та же патология развивается в отсутствие Нр. Косвенным аргументом несостоятельности инфекционной гипотезы патогенеза ЯБ могут служить результаты унифицированно-стандартной эрадикационной терапии ЯБ: желанная эрадикация Нр достигается у 50-80% больных, а рубцевание язвенного дефекта происходит до момента «эрадикации» у большинства (60-80%) таких пациентов [2, 4, 25, 30-32]. Возникает вопрос: почему и каким образом происходит репарация язвенного дефекта у еще не эрадициро-ванных больных? Отдаленные результаты (до 5 лет) успешной эрадикации Нр из сОж свидетельствуют, что через 1-2 года у 2-10% таких больных наступает бессимптомная реколонизация СОЖ, у части из них уменьшается число рецидивов ЯБ (до 2-6%), но одновременно возрастает число случаев бесхеликобактерной ЯБДПК [2, 21, 23-25, 31-33].
2. Микроэкология Нр. Из микроэкологии этого микроорганизма известно, что он оказывается вездесущим в симбиозе со многими и разными животными и человеком. У людей Нр присутствует на протяжении всего пищеварительного тракта: в слюне, зубном камне, зубодесневой борозде, в соскобе эпителия щек, на слизистой пищевода, желудка, в тонком, толстом кишечнике, в фекалиях и на слизистой влагалища женщин. При этом считают, что полость рта и влагалище являются резервуарными станциями Нр в организме человека [2, 5-10, 15-21, 31-38]. Этот микроорганизм может пребывать в питьевой и промышленной воде городских и сельских населенных пунктов, что свидетельствует о его сапрофитизме. Колонизация Нр в ротовой полости и в желудке людей возрастает с возрастом. Дети инфицируются от членов семей начиная с первых дней жизни, и с возрастом число Нр-носителей, как и степень обсеменения слизистых оболочек, увеличивается [30, 39, 40]. Взрослое население Российской Федерации инфицировано в среднем в 50-90% случаев, а дети до 7 лет — в 30%, старше 10 лет — в 30-50% случаев [1, 2, 5, 16, 22-25, 41, 42]. Известно, что у 60-80% Нр-колонизированного населения язвенные поражения СОЖ и 12-перстной кишки регистрируются в среднем у 1-8% таких людей, тогда как у 20-30% части при отсутствии хеликобактерной колонизации СОЖ ЯБДПК возникает с такой же вероятностью, а язва желудка регистрируется в 0,3-0,5% случаев [2, 5-10, 22-26, 42].
Тысячелетний комменсализм Нр в СОЖ и на других слизистых оболочках людей обеспечил множественное гено- и фенотипическое разнообразие микроорганизма, из которого выделяют семь континентальных стаций, или географических популяций [8, 10, 43-47]. Миграционные потоки населения Земли на протяжении десятков тысячелетий сопровождались расширительной миграцией этого микроорганизма с увеличением полиморфизма его субпопуляций (рис. 1). Одновременно происходило закрепление их на этнических людских контингентах. Очевидно, что этнические особенности образа жизни и генотипов людей предоставляли достаточные микроэкологические условия для колонизации СОЖ древними и новыми генотипами Нр. Заселить СОЖ основной массы человечества с разными национально-этническими, физиологическими особенностями и разным уровнем санитарии может только высокоизменчивый, адаптивный тип (вид) микроорганизма, каким и оказался Нр. В этом отношении с ним могут
Рис. 1. Глобальное распространение и миграция многочисленных гено-и фенотипов Нр с доколумбового до настоящего
времени [8]. Цифры отражают историческое время в годах
конкурировать лишь энтеробактерии из родов Salmo-пе11ае и Escherichiae.
В настоящее время глобальная эпидемиология Нр характеризуется дислокацией широкого круга гено- и фенотипов микроорганизма американо-афроазиатских вариантов, что, наверно, связано со значительной численностью и плотностью населения этих континентов. Вероятно также, что возникновение и движение разнообразных вариантов Нр по планете будет продолжаться и впредь ввиду постоянной адаптационной изменчивости микроорганизма, нарастающей миграции и смешивания населения как во внутри-, так и в межнациональных и этнических отношениях. Глобальная дивергентность и распространение Нр свидетельствует о том, что СОЖ людей является предпочтительной экологической нишей, а процессы адаптационной изменчивости Нр оказываются основным механизмом и условием его колонизации и существования. Многочисленное молекулярно-генетическое многообразие штаммов Нр доказывает также, что для реализации почти глобальной колонизации СОЖ людей он не мог и не может обладать патогенными свойствами по отношению к СОЖ, так как в противном случае не стал бы колонизационно-персистентным и не приобрел бы столь широкое распространение среди людей по всем континентам. Фактически все так называемые «факторы патогенности» Нр являются детерминантами адгезии и колонизации слизистых оболочек человека и многих животных [8, 10, 44-53].
Объективная противоречивость данных по экспериментальной и клинической «патогенности» Нр, а также по статистической превалентности, по пато-
генезу и течению воспалительной и эрозивно-язвен-ной патологии гастродуоденальной зоны у людей, колонизированных и не колонизированных Нр, заставляют искать альтернативные гипотезы причин и механизмов отсутствия колонизации СОЖ у одной группы людей или бессимптомного носительства Нр у другой и возникновения хронического течения кис-лотозависимых заболеваний этой зоны у третьей [2, 10, 22-25, 27, 54-56].
3. Принципы персистенции микроорганизмов на слизистых оболочках. Полигостальность Нр в колонизации слизистых оболочек многих видов животных и большинства человечества должна расцениваться как свидетельство его персистентного симбиоза (комменсализма) с макроорганизмами. Персистенция микроорганизмов широко распространена во взаимодействиях с макроорганизмами в форме микробиоценозов пограничных тканей, т.е. на слизистых оболочках и кожи. Особенно этот феномен хорошо известен в отношении большинства вирусов, микоплазм, хламидий, бацилл и кокков. Условно-патогенные бактерии и возбудители некоторых при-родно-очаговых сапронозов по экологической сути оказываются персистирующими микроорганизмами. Однако их болезнетворная патогенность проявляется (при известных определённых условиях) намного чаще и клинически более выражена, но никто не объявляет им антибактериальную эрадикацию. Сущность и цель персистирующих микроорганизмов основана на стратегии безвредоносного сожительства в экологических нишах макроорганизмов, которые со своей стороны воспринимают таких симбионтов как нейтралистов, мутуалистов или сотрапезников с
помощью механизмов иммунного надзора на уровне врожденного неспецифического иммунитета. Более того, перманентно меняющиеся условия существования микробиоценозов обусловливают изменения в фенотипическом разнообразии и качествах многих видов микроорганизмов, что, в свою очередь, контролируется иммунной системой организмов на уровне сдерживающего, ограничительного иммунитета без индукции адаптивного (протективного) иммунитета.
Механизмы персистенции микроорганизмов, и в частности персистентной колонизации слизистых оболочек, стали изучаться относительно недавно, но основные характеристики персистирующих микроорганизмов, а также механизмы их иммунологического распознавания и регуляции иммунного контроля (реагирования) со стороны макроорганизма принципиально известны [3, 8, 10, 14, 18, 25, 46-48, 51-63]. Важными свойствами и качествами персистирующих микроорганизмов являются: 1) высокая подвижность их генетического аппарата, которая обеспечивает высокую фено- и генотипическую гетерогенность популяции; 2) способность к спонтанным и индуцированным мутациям их генов, к хромосомной и плазмидной рекомбинации генов, их делеции, конъюгации и реассортации; 3) возможность реализации феномена антигенного дрейфа как внутри вида, так и в межвидовых отношениях, не исключая и отдельные гены организма хозяина; 4) способность к модуляци-онно-антигенной мимикрии с антигенами организма хозяина; 5) способность к избеганию (ускользанию) от фагоцитоза и способность к эндобиоцитозу, т.е. к переживанию в фагоцитарных или других клетках хозяина; 6) наличие широкого спектра детерминант адгезии, вирулентности (но не патогенности); 7) низкая степень инфекционности, которая выражается в низкой антигенности и иммуногенности видовых антигенов; 8) способность к выраженному репродуктивному успеху в микробиоценозах, что гарантирует массивность колонизации как важного фактора персистенции.
Гено- и фенотипическая гетерогенность персистирующих микроорганизмов является первостепенным качеством их популяций и субпопуляций хотя бы потому, что экспрессия основных видоспецифи-ческих антигенов в таких популяциях относительно непостоянна, изменчива и дополняется экспрессией антигенов нескольких аллельных линий и других второстепенных антигенов с низкой антигенностью и иммуногенностью. Множественный полиморфизм персистирующего микроорганизма оказывается определяющим качеством и условием колонизации им слизистых оболочек, поскольку распознавание гетерогенной популяции со стороны иммунной системы макроорганизма происходит раньше (при первой встрече) по основным антигенам вида, и потому многочисленные его варианты воспринимаются уже как исходный тип и признаются как «не чужие». Гено-и фенотипический полиморфизм популяции микроорганизма можно рассматривать если не как эво-люционно приобретенный механизм «ускользания» от иммунного давления организма, то как механизм развивающейся толерантности иммунной системы к такой популяции. При таких микроэкологических и иммунных взаимоотношениях увеличение и поддержание численности и плотности колонизационной популяции микроорганизма на слизистых оболочках происходит даже в условиях постоянно текущей конкуренции в сосуществовании с другими членами микробиоценозов.
Подвижность и относительная нестабильность генетического аппарата микроорганизмов закреплена у них генетически и поддерживается (индуцируется) конкретными микробиоценотическими и иммунными условиями и векторами существования в организме хозяина. Гетерогенность, полиморфизм и дивергентность популяции (субпопуляций) микроорганизмов — это почти их единственный эколого-био-логический выбор из адаптационных возможностей и способностей, а увеличение колонизационной популяции, которое реализуется за счет этого полиморфизма, индуцирует одновременно новые изменения в полиморфизме и флуктуацию основных признаков вида, размывая и без того относительное понятие и детерминацию вида в микробиологии. Ограничения в этой постоянной внутрипопуляционной адаптационной изменчивости всегда имеют место и связаны с текущими процессами уравновешивающего, дизруп-тивного и конкурентного видов естественного отбора, многообразием и разнообразием биоценотического сообщества и, конечно, с трофическими и иммунными факторами организма хозяина.
4. Роль организма хозяина в персистенции микроорганизмов на слизистых оболочках. Репродуктивный успех персистирующих микроорганизмов обеспечивается не только достаточными уровнем и качеством субстратной трофики и адаптации в микроэкологической нише, полиморфизмом, конкурентно-сдержанным, экологически сбалансированным отношением к ним членов микробиоценоза, но ииммунной системой макроорганизма. Эти обстоятельства являются обязательными для существования популяций микроорганизмов на слизистых оболочках.
Со стороны организма хозяина персистирующие популяции микроорганизмов воспринимаются, как минимум, в качестве «не чужих», а роль и значение механизмов комменсализма с ними на слизистых оболочках ничуть не меньшие, чем качества и свойства самих комменсалов.
Принцип признания персистирующих микроорганизмов «терпимыми, не чужими», т.е. комменсалами, мутуалистами для организма хозяина сводится к двум стратегиям: 1) генетически иммунной толерантности к таким микроорганизмам и 2) адаптивному иммунному надзору-контролю за численностью и качествами популяций.
Обе стратегии основаны на эволюционно-гене-тических процессах антигенного распознавания и реализуются с помощью постоянно действующих ре-цепторно-иммунных механизмов врожденного (конституционального) иммунитета и неспецифической системы резистентности организма, исключающих или не допускающих альтеративного воспалительного процесса в слизистых оболочках. Подключение или участие механизмов приобретенного (адаптивного) иммунитета к контролю антигенного состава и качеств микробных популяций в организме хозяина может происходить по пути 1) хелперного или 2) су-прессорного иммунного ответа.
Механизмы становления толерантности организма к антигенам микроорганизмов, и в частности Нр, могут развиваться также двумя путями [10, 14, 46-49, 51-64].
Первый путь — эмбрионально-неонатальный, когда любые антигены в организме плода или новорождённого ребенка акцептируются незрелой лимфо-идной тканью и признаются как свои собственные. Колонизация Нр в СОЖ в пери-, интра- и неонатальном
периодах обусловливает в последующем развитие и течение бессимптомного носительства Нр. Возможность развития такого типа толерантности к Нр проявляется и подтверждается низкой превалентностью кислотозависимой гастродуоденальной патологии в слаборазвитых странах Южной Америки, Африки, Азии и Океании. Очевидно, в силу социально-экономических условий жизни населения развивающихся стран нарождающееся поколение инфицируется Нр преимущественно в родовых путях матери и/или в неонатальный период, что обусловливает почти поголовную бессимптомную колонизацию Нр в СОЖ именно по принципу индуктивно-эмбриональной толерантности. В экономически развитых странах новорожденные дети на протяжении неонатального и пост-натального периодов развиваются в благополучных социальных и санитарных условиях. Инфицирование таких детей Нр происходит в раннем детском возрасте, когда их иммунная система становится структурно-функционально достаточной и активной в индукции иммуновоспалительного процесса. В лучшем случае позднее знакомство и распознавание антигенов ком-менсальной микрофлоры может приводить к развитию феномена расщепленной толерантности, когда иммунный ответ проявляется продукцией невысоких титров антител при отсутствии активации Т-клеточного звена иммунитета или, наоборот, когда к антигенам персистирующего микроорганизма антитела отсутствуют, но имеются премированные Т-регуляторные и Т-хелперные лимфоциты. Феномен расщепленной толерантности к антигенам комменсально-резидентной микрофлоры реализуется в кооперации с механизмами системы неспецифической резистентности организма, врожденного и приобретенного (адаптивного) иммунитета.
Второй путь. Приобретенная толерантность к антигенам микроорганизмов может развиваться с помощью иммунологических механизмов при определенных условиях: 1) ее развитие становится возможным к растворимым, низкомолекулярным и низ-коиммуногенным антигенам, имеющим к тому же множественные антигенные эпитопы и обладающим гетерологической активностью с антигенами организма хозяина (так называемые гетерологичные, перекрестно реагирующие антигены, антигенная мимикрия); 2) длительное или постоянное присутствие антигенов микроорганизма внутри иммуноком-петентных клеток (эндобиоцитоз), что обеспечивает контролируемый антигенный сигналинг и тренинг механизмов мемориального врожденного и адаптивного иммунитета; 3) иммунорегуляторное угнетение или блокада макрофагально-индуктивной и проли-феративной фазы иммуногенеза со стороны механизмов системы врожденного и адаптивного иммунитета (например, при введении больших болюсных доз антигена); 4) слабореагирующий тип иммунной системы, который предопределен деятельностью генов иммунной регуляции (^-гены) хозяина и когда распознавание антигенов сводится к преобладающему Т-супрессорному (Т-регуляторному) иммунному ответу, не допускающему развитие альтеративного воспаления в местах дислокации распознанных антигенов. 1г-регуляторный тип иммунной системы четко проявляется у некоторых людей и представителей некоторых этносов. Например, среди народов Севера России, малайцев, южноамериканских и азиатских народов колонизация Нр СОЖ отмечается у 80-95% людей при максимальной кислотности желудочного содержимого, но превалентность гастродуоденаль-
ной патологии у них минимальна [2, 5, 8, 10, 29, 42, 45, 47, 65-72].
Очевидно, что организм хозяина «организует и содержит» свои микробиоценозы слизистых оболочек всеми известными и (пока) неизвестными механизмами общей иммунореактивности и строго контролирует их антигенный качественный состав. Воспалительно-деструктивные процессы в слизистых могут развиваться при резких и/или значительных изменениях антигенного состава, когда механизмы приобретенного (адаптивного) иммунитета распознают «новые» антигены как чужие и индуцируют иммунный ответ в соответствии со своим ^-типом. Однако и в этих случаях выраженность и интенсивность иммунного ответа определяются общей реактивностью систем неспецифической резистентности в тесной кооперации с иммунной системой [10, 14, 46, 48, 49, 52, 57, 60, 62-64, 71, 72].
Распознавание и восприятие антигенов перси-стирующих микроорганизмов в слизистых оболочках реализуется с помощью антигенных рецепторов ден-дридных и миелоидных клеток, которые относятся к антиген-презентирующим (АПК) и которые первоначально могут определять тактику и интенсивность иммунных реакций. В слизистых оболочках дендрид-ные клетки являются основными, если не главными АПК, имеющими мощный рецепторный аппарат: антиген-чувствительные рецепторы (ТоИ^1-9, [\IOD-R12), рецепторы главного комплекса гистосовмести-мости (HLA-R), комплементарные рецепторы (С3Ь-R) и иммуноглобулиновые рецепторы (FcR) [14, 57, 59-63, 71, 73-83]. Антиген-активированные дендрид-ные клетки увеличивают экспрессию этих рецепторов в соответствии с качеством тестируемого антигена (поли-, олигосахаридный и пептидогликановый), секретируют хемотаксические и регуляторные ци-токины. Пострецепторный регуляторный сигналинг дендридных клеток транслируется в иммунокомпе-тентные лимфоидные клетки, которые и реализуют иммунный ответ по хелперному или супрессорному типу. Установлено, что именно дендридные клетки слизистых оболочек определяют тип иммунного ответа макроорганизма как толерантный, либо регу-ляторно-супрессорный, либо адаптивно-иммунный (рис. 2) [7, 10, 14, 52, 57, 60, 62-64, 71, 73-83].
Механизмы персистенции Нр в СОЖ следуют общим микроэкологическим и иммунологическим закономерностям, и истинная персистенции характеризуется бессимптомным течением, а явления воспалительного характера в СОЖ свидетельствуют о контроле желудочного микробиоценоза с помощью механизмов инфекционно-адаптивной защиты [10, 14, 82-86]. Частота развития адаптивно-инфекционной защиты у Нр-колонизированных людей не превышает в разных регионах 1-10%, а индукция и механизмы инфекционного контроля могут обусловливаться как многими причинами и факторами в самой СОЖ внешнего характера (образ жизни, питания, вредные привычки, гигиена и санитария), так и особенностями активации и реактивности иммунной системы каждого отдельного организма (^-контроль).
В случаях длительного течения гастрита у Нр-колонизированных людей с выраженным воспалительным компонентом уровень и интенсивность инфекционной защиты в СОЖ не может вызвать развития эрозивно-язвенных дефектов в ней. Для этого у Нр нет абсолютно патогенных детерминант как и у дендридных клеток нет провоспалительной функции или потенциала. Дефекты целостности СОЖ раз-
Рис. 2. Схема индукции регуляторно-толерантного и воспалительного иммунного ответа при активации дендридной клетки [10]
виваются при проникновении в ее эпителиальный пласт антиген-активированных макрофагальных и лейкоцитарных элементов [6-10, 14, 25, 57, 59, 6163, 71, 76, 78, 82, 83]. В колонизированной Нр СОЖ примированные дендридные и лимфоидные клетки контролируют уравновешенный микробиоценоз с внутренней границы собственной пластинки желудочного эпителия, т.е. в подслизистом слое.
Таким образом, развитие воспаления и нарушение целостности желудочного эпителия у каждого человека индуцируются и обусловливаются индивидуальными особенностями генотипа его иммунной системы, а следовательно, особенностями эффек-торных реакций и механизмов конституционального и адаптивного иммунного ответа на конкретную антигенную активацию. Индивидуальность и особенности функционирования иммунных механизмов по контролю персистирующих микроорганизмов в микробиоценозах определяют и бессимптомность носительства Нр, и воспалительный и инфекционно-альтератив-ный характер взаимоотношения с ним. Почему и на какие антигены микроорганизмов иммунная система реагирует по этим трем векторам, предстоит еще исследовать, но ясно одно: деструктивные процессы в слизистых оболочках всегда обусловлены неадекватным иммунным ответом организма хозяина на антигены колонизационных популяций микроорганизмов [14, 47, 51, 52, 61-63, 71, 76, 82-86]. Следовательно, по отношению к Нр у подавляющей части населения (более чем у 80-90%) развиваются толерантный либо регуляторно-супрессорный типы взаимоотношений и контроля его персистенции практически на всех слизистых оболочках и только у минимальной части — по механизмам хронического инфекционного процесса.
Авторский вклад: написание статьи — О. Л. Белова, Т. В. Шелехова, И. М. Белова; утверждение рукописи для принятия в журнал — И. М. Белова.
References (Литература)
1. Malferheiner P, Selgrad M. Helicobacter pylori infection and current clinical areas of contention. Curr Opin Gastroenterol 2010; 26 (6): 618-623.
2. Jebrun AB. Infection of the Helicobacter pylori. Sanct-Petersburg, 2006; 380 p. Russian (Жебрун А. Б. Инфекция Helicobacter pylori. СПб., 2006; 380 с.).
3. Zhimmerman JS. Gastroduodenal diseases and Helicobacter pylori infection: general review of problem. Clinical medicine 2009; 5: 9-14. Russian (Циммерман Я. С. Гастро-дуоденальные заболевания и Helicobacter pylori-инфекция: общее обозрение проблемы. Клиническая медицина 2009; 5: 9-14).
4. Maev I, Samsonov AA, Andreev NG, et al. Important practical results and modern tendency in treatments of diseases stomach and duodenum. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology and Coloproctology 2012; 4: 17-26. Russian (Маев И. В., Самсонов А. А., Андреев Н. Г., Андреев Д. Н. Важные практические результаты и современные тенденции в изучении заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и коло-проктологии 2012; 4: 17-26).
5. Isakov VA, Domoradskii IV. Helicobacteriosis. M., 2003; 412 p. Russian (Исаков В. А, Доморадский И. В. Хеликобакте-риоз. М., 2003; 412 с.).
6. Costa AC, Figueiro C, Tonati E. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2009; 14 (Suppl): 15-20.
7. Chiota S, Suzuki R, Yamaoka Y. The significance of virulence factors in Helicobacter pylori. J Dig Dis 2013; 14 (7): 341-349.
8. Yamaoka Y. Mechanisms of disease: Helicobacter pylori virulence factors. Natl Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 7 (11): 629-641.
9. Kusters JG, Amoud HM, Kuipers EJ. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Clin Microbiol Rev 2006; 19 (3): 449-490.
10. Salama Nr, Hartung Ml, Muller A. Life in the human stomach: persistence strategies of the bacterial pathogen Helicobacter pylori. Natl Rev Microbiol 2013; 11 (6): 385-399.
11. Yadegar A, Mobarez FV, Alebouyeh M, et al. Clinical relevance of cagL gene and virulence genotypes with disease
outcomes in Helicobacter pylori infected population from Iran. World J Gastroenterol 2014; 30 (9): 2481-2490.
12. Almeida N, Donato MM, Romeorinho JM, et al. Correlation of Helicobacter pylori genotypes with gastric histopathology in the central region of a South-European country. Dig Dis Science 2015; 60 (1):74-85.
13. Hemmatinezhad B, Memtaz H, Rahimi E. VacA, cagA, iceA and oipA genotypes status and antimicrobial resistance properties of Helicobacter pylori isolated from various types of ready to eat foods. Annal Microbiol Antimicrobials 2016; 15 (2): 251-260.
14. Fehling M, Drobbe L, Moos V, et al. Comparative analysis of the interaction of Helicobacter pylori with human dendridic cells, macrophages, and monocytes. Infect Immun 2012; 80 (8): 2724-2734.
15. Basso D, Zambon CF, Letleg DP. Clinical relevance of Helicobacter pylori cagA and vacA gene polimorphism. Gastroenterology 2008; 135: 91-99.
16. Bik EM. Molecular analysis of the bacterial microbiota in the stomach. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 732-737.
17. Dicksved J, Lindberg M, Rosenquist M, et al. Molecular characterization of the stomach microbiota in patients with gastric cancer and in controls. J Med Microbiol 2009; 58: 509-516.
18. Chernin VV, Bondarenko VM, Chervonec VM, et al. The seat of Helicobacter pylori in normobiocenosis and disbacteriosis of mucosal microflora of the ezophagogastroduodenal zone in his inflammatory erosion-ulcer defeats. Therapeutic Archive 2012; 84 (2): 10-16. Russian (Чернин В. В, Бондаренко В. М., Чер-винец В. М. и др. Место Helicobacter pylori в нормомикробио-ценозе и дисбактериозе мукозной микрофлоры эзогастроду-оденальной зоны при ее воспалительных эрозивно-язвенных поражениях. Терапевтический архив 2012; 84 (2): 10-16).
19. Zhimmerman JS, Zaharova JuA, Vedernikov VE. Microflora of mucous membrane of the stomach, his property and role in progress acute and chronical gastritis. Clinical Medicine. 2012; 90 (11): 39-44. Russian (Циммерман Я. С., Захарова Ю. А., Ведерников В. Е. Микрофлора слизистой оболочки желудка, ее свойства и роль в развитии острого и хронического гастрита. Клиническая медицина 2012; 90 (11): 39-44.)
20. Yang I, Nell S, Suerbaum S. Survival in hostile territory: the microbiota of the stomach FEMS. Microbiol 2013; 37 (5): 736-761.
21. Cloud ML, Enas N, Humphries TJ, Bassion S. The Rabeprasole Study Group. Rabeprasole in treatment of acid peptic diseases: result of three placebo-controlled dose response clinical trials in duodenal ulcer, gastric ulcer, and gastroesophageal reflux disease (GERD). Dig Dis Sci 1998; 43: 993-1000.
22. Krylov NN. The problems that non can be agitated: utopias and realities of modern teaching about of ulcer disease. Herald Surgery Gastroenterology 2007; 1: 25-30. Russian (Крылов Н. Н. Проблемы, которые не могут не волновать: утопии и реалии современного учения о язвенной болезни. Вестник хирургии и гастроэнтерологии 2007; 1: 25-30).
23. Grinevich VB, Lysyj VP, Abromjan LL, et al. The peculiarity ulcer disease with non- connected with Helicobacter pylori. Therapeutic Archive 2002; 2: 24-27. Russian (Грине-вич В. Б., Лысый В. П., Абромян Л. Л. и др. Особенности язвенной болезни, не связанной с Helicobacter pylori. Терапевтический архив 2002; 2: 24-27).
24. Butov MA. About ethyology and pathogenesis ulcer disease Experimental Clinical Gastroenterology 2003; 5: 5-9. Russian (Бутов М. А. Об этиологии и патогенезе язвенной болезни. Экспериментальная клиническая гастроэнтерология 2003; 5: 5-9).
25. Zhimmerman JS. undeceive and disputable problems of modern gastroenterology M.: Medpress-info, 2013; 224 p. Russian (Циммерман Я. С. Нерешенные и спорные проблемы современной гастроэнтерологии. М.: Медпресс-инфо, 2013; 224 с.).
26. Amelchugova OS, Tretjakova OV, Vasjutin AV, et al. Lowering widespread ulcer disease in Russia? Russian Journal Gastroenterology, Hepatology and Coloproctology 2014; 24 (5): 15. Russian (Амельчугова О. С., Третьякова О. В., Васю-тин А. В. и др. Снижается ли распрoстранeннoсть язвенной болезни в России? Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии 2014; 24 (5): 15).
27. Owen R, Xerry J, Gotada T, et al. Analysis of geospecific markers for Helicobacter pylori variants in patients from Japan
and Nigeria by triple-locus nucleotide sequence typing. Microbiol 2004; 150: 151-161.
28. Ly Yeh, Kaj M, Hassan S, et al. Chronic atrophic antral gastritis and risk of metaplasia and dysplasia in an area with low prevalence of Helicobacter pylori. Indian J Gastroenterol 2009; 28 (2): 49-52.
29. Chen S, Ying L. Kong M, et al. The prevalence of Helicobacter pylori infection decreases with older age in atrophic gastritis. Gastroenterol Res Pract 2013; 2013: 494-505.
30. Lazebnik LB, Vasiliev JuV, Shherbakov PL, et al. Helikobakter pilori: widespread, diagnosis, threatment. Experimental Clinical Gastroenterology 2010; 2: 3-7. Russian (Лазебник Л. Б., Васильев Ю. В., Щербаков П. Л. и др. Helicobacter pylori: распрoстранeннoсть, диагностика, лечение. Экспериментальная клиническая гастроэнтерология 2010; 2: 3-7).
31. Chervonec VM, Bazlov SN, Chernin VV. Microflora of periulceral zona in patients witch ulcer disease and his perceptibility for antibacterial preparations Experimental Clinical Gastroenterology 2002; 1: 37-39. Russian (Червонец В. М, Базлов С. Н, Чернин В. В, Стрелец У. В. Микрофлора пери-ульцерозной зоны у больных с язвенной болезнью и ее чувствительность к антибактериальным препаратам. Экспериментальная клиническая гастроэнтерология 2002; 1: 37-39).
32. Chernin VV. Diseases of the esophagus, stomach and duodenum. Moscow: MIA, 2010; 528 p. Russian (Чернин В. В. Болезни пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки: руководство для врачей. М.: МИА,: 2010; 528 с.).
33. Take S, Mizuno M, Ishiki K, et al. Reinfection rate of Helicobacter pylori after eradication treatment: a long-term prospective study in Japan. J Gastroenterol 2012; 47 (6): 641646.
34. Morgan D, Torres J, Sexton R, et al. Risk of recurrent Helicobacter pylori infection 1 year after initial eradication therapy in 7 Latin American communities. JAMA 2013; 309 (6): 578-586.
35. Vaira D, Valik N. Blood, urine, stool, breath, money and Helicobacter pylori. Gut 2001;48 (3): 287-289.
36. Hermanns W, Smith K, Breuer W, et al. Helicobacter-like organisms: histopathological examination of gastric biopsies from dogs and cats. J Comparative Pathol 1995; 112 (2): 307318.
37. Eslik GD. Helicobacter pylori infection transmitted sexually via oral-genital contact: a hypothetical model. Sex Transmit Inf 2000; 76 (6): 489-492.
38. Al Sayed A, Anand PS, Kamath KP, et al. Oral cavity as an extragastric reservoir of Helicobacter pylori. ISRN Gastroenterol 2014: 261-269.
39. Solovjova IV, Belova IV, Tochilina AG, et al. Microbiological principles correction of «disbiosis» microflora of human. Medical Almanac 2013; 2: 60-65. Russian (Соловьева И. В., Белова И. В., Точилина А. Г. и др. Микробиологические основы коррекции «дисбиозной» микрофлоры человека. Мед. aльманах 2013; 2: 60-65).
40. Zaika GE, Postnikova EI, Meshkov VA, et al. Frequency of discovery Helicobacter pylori in mucous membrane of stomach, with baby with syndrome of the vomit. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology and Coloproctology 2014; 24 (5): 20. Russian (Заика Г. Е., Постникова Е. И., Мешков В. А. и др. Частота обнаружения Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка у младенцев с синдромом упорных срыгиваний и рвоты. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии 2014; 24 (5):20).
41. Melnikova VA, Arzumanjan NO. Helicobacter pylori by the diseases of the gastric and intestines and in healthy human. Journal Microbiology, Epidemiology Infection 2001; 6: 108-112. Russian (Мельникова В. А., Арзуманян Н. О. Helicobacter pylori при желудочно-кишечных заболеваниях и у здоровых лиц. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии 2001; 6: 108-112).
42. Svarval A, Ferman RS, Zhebrun AB. Analysis of prevalensity Helicobacter pylori among of children in modern period. Journal Microbiology, Epidemiology Infection 2012; 1: 83-88. Russian (Сварваль А., Ферман Р. С., Жебрун А. Б. Анализ превалентности Helicobacter pylori среди детей в современный период. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии 2012; 1: 83-88).
43. Chung C, Olivares A, Torres E, et al. Diversity of VacA intermediate region amon Helicobacter pylori strains from several region of the World. J Clin Microbiol 2010; 48 (3): 690-696.
44. Olbermann P, Josenhans Ch. A global overview of the genetic and functional diversity in the Helicobacter pylori cag pathogenicity island. PLoS Genet 2014; 10 (1): 100-106.
45. Blachard TG, Czinn SJ, Correa P, et al. Genome sequence of 65 Helicobacter pylori strains isolated from asymptomatic individuals and patients with gastric cancer, peptic ulcer disease, or gastritis. Pathol Dis 2013; 18 (2): 39-43.
46. Suzuki P, Shiota C, Yamaoka U. Molecular epidemiology, population genetics, and pathogenic role Helicobacter pylori Infect. Genet Evol Mar 2012; 12 (2): 203-213.
47. Yamaoka Y. Pathogenesis of Helicobacter pylori-related gastroduodenal diseases from molecular epidemiological studies. Gastroenterol Res Pract 2012; 2012: 503-513.
48. Talarico S, Whitefield SE, Fero J, et al. Regulation of Helicobacter pylori adherence by gene conversion. Mol Microbiol 2012; 84 (6): 1050-1061.
49. Oertly M, Noben M, Engler DB, et al. Helicobacter pylori gamma-glutamyl transpeptidase and vacuolating cytotoxin promote gastric persistence and immune tolerance. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110 (8): 3041-3052.
50. Romo-Gonzalez C, Salama N, Burgena-Ferreira J. Differences in genome content among Helicobacter pylori isolates from patients with gastritis, duodenal ulcer, or gastric cancer reveal novel disease-associated genes. Infect Immun 2009; 77: 2201-2211.
51. Sucuro LK, Timna J, Wyckoff S. Multipl peptidoglycan modification network modulate Helicobacter pylori cells sgape, motility, and colonization potential. PloS Pathog 2012; 8 (3): 588-595.
52. Dorer MS, Cohen IE, Sessler H, et al. Natural competence promotes Helicobacter pylori chronic infection. Infect Immun 2013; 81 (1): 209-215.
53. Mamtaz H, Dabiri H, Souod N, Gholami M. Study of Helicobacter pylori genotype status in cows, sgeep, goats and human beings BMC. Gastroenterol 2014;14:61-70.
54. Mishra S. Is Helicobacter pylori good or bad? Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2013; 32: 301-304.
55. Mimoro H. Strategy of Helicobacter pylori to enhance colonization of the stomach Nikon Sakinqaku Zasshi 2009; 64 (2-4): 311-317.
56. Rhee K-H, Park J-S, Cho M-J. Helicobacter pylori: bacterial strategy for incipient stage and persistent colonization in human gastric niches. Yoncei Med J 2014; 55 (6): 1453-1466.
57. Jarilin AA. Immunology M.: Geotar-Media, 2010: 752 p. Russian (Ярилин A. А. Иммунология. М.: ГEОТАP-Медиа, 2010; 752 с.).
58. Bukharin OV, Lobakov ES, Perunov NB, et al. Symbiosis and his role in infection. Ekaterinburg, 2011; 300 p. Russian (Бухарин О. В., Лобаков E. С., Перунов Н. Б. и др. Симбиоз и его роль в инфекции. Екатеринбург, 2011; 300 с.).
59. Zemskov AM, Zemskov VM, Chereshnev VA, et al. Guidance by clinical immunology for practices doctor. M.: Triada-X, 2011; 288 p. ^мсков А. M., Земсков В. M., Череш-нев В. А. и др. Руководство по клинической иммунологии для практических врачей. М.: Триада-Х, 2011; 288 с.).
60. Haitov RM. Immunology: the structure and function of the immune system. M.: Geotar-Media, 2013; 277 p. Russian (Хаитов Р. М. Иммунология: структура и функции иммунной системы. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2013; 277 с.).
61. Ricci V, Romano M, Boquet P. Molecular cross-talk between Helicobacter pylori and human gastric mucosa. World J Gastroenterol 2011; 21 (11): 1383-1399.
62. Philpott DJ, Sorbara MT, Robertson SJ, et al. NOD proteins: regulators of inflammation in health and disease. Natl Rev Immunol 2014; 14 (1): 9-23.
63. Calamuro ACT, Rossi AGT, Manuezzo NM, Silva AE. Helicobacter pylori infection: host immune response, implication on gene expression and microRNAs. World J Gastroenterol 2014; 20 (8): 1429-1437.
64. Pham KT, Fischer W. Helicobacter pylori utilizes DNA shuffling to modulate the gastric inflammatory response. Future Microbiol 2013; 8 (7): 835-838.
65. Kurilovich SA, Reshetnikov OV, Granberg S. Helicobacteriosis in some population of the Siberia. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, and Coloproctology 1997; 5 (4): 223. Russian (Курилович С. А., Решетников О. В., Granberg C. Хеликобактериоз в некоторых популяциях Сибири. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии 1997; 5 (4): 223).
66. Kuchtevich AV, Bolotova OV, Zilov RG. Current of ulcer disease in dependence from constitutional peculiarities of patients. Clinical Medicine 2001; 5: 41-44. Russian (Кухте-вич А. В., Болотова О. В., Зилов Р. Г. Течение язвенной болезни в зависимости от конституциональных особенностей больных. Клиническая медицина 2001; 5: 41-44).
67. Cukanov VV, Shtygasheva OV, Barkalov SB. Helicobacter pylori and ulcer disease in population of the Khakassia. Therapeutic Archive 1999; 71 (2): 17-19. Russian (Цуканов В. В., Штыгашева О. В., Баркалов С. В. Helicobacter pylori и язвенная болезнь у населения Хакасии. Терапевтический архив 1999; 71 (2): 17-19).
68. Sorokin VM, Golubkina EV, Bereznjak EA, et al. Comparative analysis of VNTR-genotypes Helicobacter pylori in south Russia. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, and Coloproctology 2014; 5: 116. Russian (Сорокин В. М., Голубкина У. В., Берзняк У. А. и др. Сравнительный анализ VNTR-генотипов Helicobacter pylori на юге России. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии 2014; 24 (5): 116).
69. Badmos KB, Os O, Olasode BJ, Arigbabu AO. Gastric precancerous lesions among Nigerians with chronic gastritis. Niger Postgrad Med J 2012; 19 (2): 92-96.
70. Maran S, Lee YY, Xu S, et al. Gastric precancerous lesions are associated with gene variants in Helicobacter pylori-susceptible ethnic Malays. World J Gastroenterol 2013; 19 (3): 3615-3622.
71. Correa RG, Milotinovic S, Reed JC. Role of NOD1 (NLRC1) and NOD2 (NLRC2) in innate immunity and inflammatory diseases. Biosci Rep 2012; 32 (Pt6): 597-608.
72. Ageeva ES, Iptyshev VM, Stygasheva OV, Rayasantseva NV. Ethnic and population-specific features of some immunological parameters in chronic Helicobacter pylori infection Med Immunol 2014; 24 (3): 249-254.
73. Steinman RM. Decision about dendritic cells: past, present, and future. Ann Rev Immunol 2011; 30: 1-22.
74. Freitas-Silva R, Brelaz-de-Castro MC, Pereira VR. Dendric cell-based approaches in the fight against diseases. Front Immunol 2014; 5: 78-86.
75. Bondarenko VM, Lichoded VG. Discern of commensal microflora image-discerning receptors in physiology and pathology. Journal Microbiology, Epidemiology Infection 1012; 3: 82-89. Russian (Бондаренко В. M., Лиходед В. Г. Распознавание комменсальной микрофлоры образраспознающими рецепторами в физиологии и патологии человека. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии 2012; 3: 82-89).
76. Necchi V, Manca R, Ricci V, Solsia F. Evidence for transepithelial dendritic cells in human Helicobacter pylori active gastritis. Helicobacter 2009; 14 (3): 208-212.
77. Red P, Ballhorm W, Voland P, et al. Extracellular and intracellular pattern recognition receptor in the recognition of Helicobacter pylori. Gastroenterology 2009; 136: 2247-2257.
78. Shiu J, Blanchard TG. Dendritic cell function in the host response to Helicobacter pylori infection of the gastric mucosa. Pathol Dis 2013; 67 (1): 46-53.
79. Ogumu S, Satoskar A. The emerging role of dendritic cells in the host response against Helicobacter pylori. Front Microbiol 2014; 5:560-564.
80. Sayi A, Otani K. Toll-like receptor 9 signaling has anti-inflammatory effects on the early phase Helicobacter pylori-induced gastritis. Biochem Biohys Res Commun 2012; 426:342349.
81. Fritz JH, Le Bourhis L, Magalhaes JG, Philpott DJ. Innate immune recognition at the epithelial barrier drive adaptive immunity: APCs take the back seat. Trends Immunol 2008; 29 (1): 41-49.
82. Tanko MN, Manasseh AN, Echejoh GO. Relation between Helicobacter pylori, inflammatory (neutrophil) activity, chronic gastritis, gastric atrophy and intestinal metaplasia. Nigerian J Clin Pract 2008; 11 (3): 270-274.
83. Robinson K, Kenefeck R, Pidgeon EL, et al. Helicobacter pylori-induced peptic ulcer disease is associated with inadequate regulatory T cell responses. Gut 2008; 57: 1375-1385.
84. Arnold IC, Lee JY, Amieva MR, et al. Tolerance rather that immunity protects from Helicobacter pylori-induced gastric preneoplasia. Gastroenterology 2011; 140: 199-209.
85. Kalali B, Mejias-Luque R, Javaheri A, Gerhard M. H. pylori virulence factors: influence on immune system and pathology. Mediators Inflamm 2014;2014: 426-435.
