CC BY
26DOI: 10.24412/1999-6780-2023-4-29-38 УДК: 617.7: 616-02.828
Для цитирования: Хостелиди С.Н., Харитонова Н.Н., Шадривова О.В., Куликов А.Н., Кольбин А.А., Качерович П.А., Гасанов Р.Р., Богомолова Т.С., Чилина Г.А., Оганесян Э.Г, Тараскина А.Е., Борзова Ю.В, Васильева Н.В. Микотический эндофтальмит (описание клинического случая и обзор литературы). Проблемы медицинской микологии. 2023; 25 (4): 29-38. DOI: 10.24412/1999-6780-2023-4-29-38
For citation: Khostelidi S.N., Kharitonova N.N., Shadrivova O.V., Kulikov A.N., Kol'bin A.A., Kacherovich P.A., Gasanov R.R., Bogomolova T.S., Chilina G.A., Oganesyan E.G., Taraskina A.E., Borzova Yu.V., Vasileva N.V. Mycotic endophthalmitis (clinical case description and literature review). Problems in Medical Mycology. 2023; 25 (4): 29-38. (In Russ). DOI: 10.24412/1999-6780-2023-4-29-38
МИКОТИЧЕСКИЙ ЭНДОФТАЛЬМИТ (ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Хостелиди С.Н. (доцент)*, Харитонова H.H. (доцент), Шадривова О.В. (доцент), 2Куликов А.Н. (начальник кафедры), 2Кольбин A.A. (преподаватель кафедры),2Качерович П.А. (преподаватель кафедры), 2Гасанов P.P. (клин, ординатор), Богомолова Т.С. (зав. лаб.), Чилина Г.А. (зав. лаб.), ^Оганесян Э.Г. (ассистент кафедры), Мараскина А.Е. (зав. лаб.), 1 Борзова Ю.В. (зав. клиникой), Васильева Н.В. (директор института, зав. кафедрой)
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова (кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии; НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина; кафедра медицинской микробиологии); 2Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова (кафедра офтальмологии), Санкт-Петербург, Россия
Эндофтальмит - это тяжелая офтальмологическая патология, угрожающая слепотой, сопровождающаяся воспалением оболочек и содержимого глазного яблока. Наиболее распространенная этиология инфекционного эндофтальмита, как правило, бактериальная или грибковая. Основные пути проникновения инфекции в глазное яблоко: экзогенный (например, травма, проникающее ранение глаза или осложнение хирургического вмешательства на глазном яблоке) либо эндогенный (диссе-минация инфекции при септических процессах любой локализации или гематогенное распространение из локальных очагов). Основные возбудители микотического эндофтальмита - Candida spp., Aspergillus spp. и Fusarium spp. Чаще всего пациенты отмечают потерю зрения, но возможны и другие признаки воспаления. Лечение включает использование этиотропных антимикотиков и хирургических методов. В статье представлен клинический случай микотического эндофтальмита, обусловленного Fusarium spp., и анализ публикаций из баз данных PubMed, WoS, Wiley Interscience и e-library на октябрь 2023 г.
Ключевые слова: Fusarium spp., антимикотическая терапия, вориконазол, позаконазол, микотический эндофтальмит, фузариоз, эндофтальмит
* Контактное лицо: Хостелиди Софья Николаевна, e-mail: [email protected]
MYCOTIC ENDOPHTHALMITIS
(CLINICAL CASE DESCRIPTION AND LITERATURE REVIEW)
khostelidi S.N. (associate professor), 2Kharitonova N.N. (associate professor), Shadrivova O.V. (associate professor), 2Kulikov A.N. (head of department), 2Kol'bin A.A. (lecturer of the departments), 2Kacherovich P.A. (lecturer of the department), 2Gasanov R.R. (clinical resident), bogomolova T.S. (head of the laboratory), Chilina G.A. (head of the laboratory), Oganesyan E.G. (assistant of the department), taraskina A.E. (head of the laboratory), borzova Yu.V. (head of the clinic), Vasileva N.V. (director of the Institute, head of the department)
1 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov (Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology; Kashkin Research Institute of Medical Mycology; Department of Medical Microbiology); 2Military Medical Academy named after S.M. Kirov (Department of Ophthalmology), St. Petersburg, Russia
Endophthalmitis is a severe ophthalmological pathology threatening blindness, accompanied by inflammation of the membranes and contents of the eyeball. The most common etiology of infectious endophthalmitis is usually bacterial or fungal. The main ways of infection penetration into the eyeball: exogenous (for example, trauma, penetrating wound of the eye or complication of surgical intervention on the eyeball) or endogenous (dissemination of infection in septic processes of any localization or hematogenous spread from local foci). The most common pathogens of mycotic endophthalmitis are Candida spp., Aspergillus spp. and Fusarium spp. Most often, patients report loss of vision, but other signs of inflammation are also possible. Treatment includes the use of etiotropic antibiotics and surgical methods. The article presents a clinical case of mycotic endophthalmitis caused by Fusarium spp., and an analysis of publications from the databases PubMed, WoS, Wiley Interscience and e-library for October 2023.
Key words: Fusarium spp., antimycotic therapy, voriconazole, posaconazole, mycotic endophthalmitis, fusarium, endophthalmitis
ВВЕДЕНИЕ
Эндофтальмит является тяжелым офтальмологическим заболеванием, несущим высокий риск необратимой потери зрения. При эндофтальмите поражаются оболочки и внутренние структуры глазного яблока, симптоматика характеризуется выраженной воспалительной экссудативной реакцией, болевым синдромом, резким снижением зрения [1]. Возбудитель может проникнуть в глаз извне (экзогенный эндофтальмит, обычно посттравматический или послеоперационный). Также эндофтальмит может развиться вследствие гематогенной диссемина-ции из других первичных очагов инфекции (эндогенный эндофтальмит). Посттравматический эндо-фтальмит, обусловленный открытой травмой глаза, составляет 25-30% всех случаев заболевания [2, 3]. По данным литературы, этиологическими факторами экзогенных эндофтальмитов чаще являются бактериальные и грибковые инфекции. При микотиче-ском эндофтальмите возбудителями могут быть как дрожжеподобные, так и мицелиальные микромице-ты. Клинические симптомы и тяжесть течения зависят от пути проникновения инфекции, патогенного потенциала возбудителя, иммунного статуса организма, а также от времени с момента инфицирования до постановки диагноза и начала терапии.
Диагностика и лечение микотических эндоф-тальмитов в настоящее время не имеют единых алгоритмов из-за трудоемкости выполнения диагностических процедур и ограниченной доступности антимикотических препаратов для интраокулярного введения. Относительная редкость микотических эндофтальмитов привела к тому, что отсутствуют доказательства 1-го уровня, которыми можно было бы руководствоваться при его терапии [4, 5].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В статье представлен клинический случай ми-котического эндофтальмита, вызванного Fusarium spp. Для постановки диагноза инвазивного микоза использовали клинические и лабораторные критерии, предлагаемые EORTC/ MSGERC, 2020 (European Organization for Research and Treatment of Cancer / Mycoses Study Group Education & Research Consortium) [6].
Авторы провели анализ данных научной литературы в базах PubMed, WoS, Wiley Interscience и e-library (на октябрь 2023 г.). При поиске информации использовали следующие ключевые слова: Fusarium spp., antifungal therapy, voriconazole, posaconazole, mycotic endophthalmitis, fusariosis, endophthalmitis.
Клинический случай.
Пациент Т., 32-х лет, обратился в офтальмологическую клинику ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» в сентябре 2023 г. с жалобами на снижение остроты зрения, светобоязнь, слезотечение, болезненность в области правого глаза.
Из анамнеза выяснено, что пациент считает себя больным с 29.07.23 г., когда, находясь в командировке в Сирийской Арабской республике, после сна отметил ощущение инородного тела в правом глазу и его покраснение. В связи с данными жалобами обратился в медпункт. Получал инстилляции глазных капель ципрофлоксацином (0,3% раствор). В течение нескольких дней на фоне лечения положительного эффекта не наблюдал. 05.08.23 г. отметил снижение остроты зрения, светобоязнь, отёк века правого глаза. При очередном обращении к офтальмологу был госпитализирован, получал местную консервативную терапию: тетрациклино-вая мазь и гель декспантенол 5% (корнерегель). 17.08.23 г. санитарной авиацией доставлен в г. Москву, госпитализирован в офтальмологическое отделение одного из центральных госпиталей МО РФ, где находился на обследовании и стандартном антибактериальном местном лечении в течение 2-х дней. Для продолжения терапии был переведен в офтальмологическое отделение окружного госпиталя МО РФ, где внутривенно получал ванкомицин, субконъюнктивально - амикацин, дексаметазон, парабульбарно триамцинолон, внутримышечно ке-топрофен, инстилляции тобрамицин, левофлокса-цин, моксифлоксацин, бензилдиметил-
миристоиламино-пропиламмоний (окомистин), хлоргексидин без положительной динамики. Спустя 3 недели пациент направлен в клинику офтальмологии ВМА им. С.М. Кирова с целью определения тактики дальнейшего лечения.
При осмотре состояние удовлетворительное. Со стороны других органов и систем без патологии. Пациент предъявлял жалобы на выраженные боли в правом глазу. Офтальмологический статус: правый глаз - острота зрения соответствует движению руки у лица, веки умеренно отёчны, выраженный блефа-роспазм, смешанная инъекция глазного яблока. При исследовании слезоотводящих путей нарушения проходимости не выявлено, при промывании через верхнюю и нижнюю слезные точки жидкость свободно вытекает через нос. Роговица диффузно отёчна, в оптической зоне округлый инфильтрат диаметром около 7 мм, поверхность деэпителизиро-вана, покрыта трудноотделяемым налетом беловато-желтого цвета, чувствительность роговицы снижена. Влага передней камеры мутная, в нижних отделах - гипопион высотой до 4 мм. Радужка в цвете и рисунке не изменена. Зрачок округлой формы
около 3 мм в диаметре, реакции на свет сохранены. Глазное дно не офтальмоскопируется (Рис.1).
Рис.1. Биомикроскопическая картина при поступлении в клинику офтальмологии BMA.
Левый глаз: острота зрения = 0,3 с коррекцией сферой -2,0 Дптр = 1,0. Вспомогательные органы глаза без патологии. Преломляющие среды глаза прозрачные. Зрачок округлой формы около 3 мм в диаметре, реакции на свет сохранены. На глазном дне диск зрительного нерва округлой формы, бледно-розовый с четкими контурами, ход и калибр сосудов не изменен. В макулярной зоне и на периферии без видимой патологии. Поля зрения не сужены.
На основании жалоб, анамнеза, оценки локального статуса и инструментальных методов исследования выставлен предварительный диагноз: кератит неустановленной этиологии правого глаза, миопия 2,0 диоптрий левого глаза. Провели дополнительное обследование. При конфоскопии (09.09.23 г.): в передних слоях роговицы визуализирован мицелий грибов (Рис. 2).
Рис. 2. Результат конфоскопии роговицы правого глаза. Мицелий грибов выявлен в передних слоях роговицы.
При цитологическом исследовании соскоба роговицы правого глаза (08.09.23 г.) наблюдали деструктивно-воспалительный процесс микотической природы. В крови (10.09.23 г.) выявлены иммуноглобулины G к вирусам герпеса IV и V типов
(Эпштейна-Барр и цитомегаловирус) в совокупности с обнаруженными в развернутой иммунограмме (08.09.23 г.) изменениями, характерными для перенесенной вирусной инфекции.
На компьютерной томографии (КТ) глазниц и околоносовых пазух от 12.09.23 г.: слезная железа справа увеличена в размерах, неоднородной структуры с наличием единичных гиперденсных включений; уплотнение мягких тканей верхнего века справа; пристеночное утолщение слизистой оболочки клеток решетчатого лабиринта, обеих верхнечелюстных и основной пазух; небольшое количество тяжистого содержимого в левой верхнечелюстной пазухе (Рис. 3).
Рис. 3. КТ глазницы, асимметрия размеров правой и левой слезных желез, размеры правой слезной железы в 1,5 раза больше размеров левой слезной железы.
Назначена и проведена терапия флуконазолом (400 мг внутривенно) и противовирусным препаратом валацикловир (по 1 г 2 раза в день внутрь), местно: частые инстилляции раствора флуконазола для внутривенного применения, антисептиков пик-локсидина и повидон-йода 1%, а через неделю -пиобактериофага поливалентного. При поступлении и каждые 3 дня забирались посевы из конъюнкти-вальной полости и с поверхности глазного яблока на микробиоту. По результатам первого посева получен единичный рост Lysinibacillus fusiformis, а в четырех последовательных посевах роста микро-биоты не было, в связи с чем верифицировать возбудителя и определить чувствительность к антибактериальному или антимикотическому препарату не представлялось возможным. В дальнейшем при посеве от 20.09.23 г. обнаружен рост Staphylococcus epidermidis из среды накопления, чувствительного в амикацину.
На фоне проводимой терапии наблюдали незначительную положительную динамику в виде уменьшения отека роговицы, краевой эпителизации инфильтрата на 0,5-1 мм, уменьшения гипопиона и незначительного ослабления болевого синдрома. По результатам конфоскопии от 13.09.23 г.: массивы воспалительных клеток; рыхлая соединительная ткань; новообразованные сосуды; мицелий грибов не найден. При цитологическом исследовании со-скобов роговицы правого глаза (19.09.23 г. и 20.09.23 г.) микробиота не обнаружена. С учетом отсутствия четкой положительной динамики назначена комбинированная терапия - флуконазол с ами-кацином.
Несмотря на терапию, участок некроза роговицы сохранялся, в связи с чем принято решение о хирургическом лечении, и 28.09.23 г. выполнена некрэктомия. Курс флуконазола был завершен в связи с отрицательными повторными посевами. Антибактериальная терапия амикацином была продолжена. Состояние пациента прогрессировало: ги-попион увеличился, болевой синдром усилился. В связи с отсутствием эффекта от проводимого лечения 03.10.23 г. было принято решение выполнить парацентез передней камеры с целью забора содержимого для микологического исследования. После оперативного вмешательства нарастала интенсивность инъекции глазного яблока, увеличение инфильтрата роговицы и объёма гипопиона. В заднем сегменте глаза, по данным В-сканирования, измене ний не наблюдали (Рис. 4).
Рис. 4. Состояние глаза на фоне отмены флуконазола перед парацентезом и забором влаги передней камеры. А) Биомикроскопическая картина переднего сегмента правого глаза; Б) УЗ-сканограмма глаза.
При микроскопии содержимого передней камеры и соскоба из язвы роговицы от 03.10.23 г. визуализирован мицелий, сходный с мукоромицетами (Рис. 5). Микропрепараты направлены для консультации в НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина.
06.10.23 г. во время осмотра произошла самопроизвольная перфорация роговицы в зоне истончения инфильтрата. Веки умеренно отёчны, выраженный блефароспазм, интенсивный болевой синдром. Определяется смешанная инъекция глазного яблока, из конъюнктивальной полости — обильное гнойное отделяемое. Дефект роговицы после перфорации в оптической зоне диаметром около 4 мм, в месте перфорации выявлен конгломерат отделяемого белесовато-жёлтого цвета творожистой консистенции, роговица диффузно отёчна. Глазное дно не офтальмоскопируется (Рис.6).
Рис. б. А) Интенсивная смешанная инъекция глазного яблока, роговица диффузно отёчна, обширный рыхлый инфильтрат роговицы, в верхних отделах щелевидная зона перфорация с обильным желтоватым отделяемым из передней камеры. Б) Состояние после перфорации роговицы на 09.10.23 г.
По решению консилиума врачей-офтальмологов, проведена энуклеация правого глазного яблока в связи с высоким риском генерализации микоза. Глазное яблоко было направлено на гистологическое исследование, содержимое глазного яблока — на микроскопическое и микробиологическое исследования.
Пациент консультирован сотрудниками кафедры клинический микологии, аллергологии и иммунологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Диагностирован микотический эндофтальмит не уточненной этиологии. Рекомендовано: идентификация культуры микромицетов и определение чувствительности к антимикотикам; антимикотическая терапия поза-коназолом (600 мг в сутки).
По результатам дообследования, культура мик-ромицетов из передней камеры правого глаза определена как Fusarium spp. (Рис.7).
Рис. 7. Рост Fusarium solani на питательных средах (среда Сабуро и кровяной агар).
Провели секвенирование локуса большой рибо-сомальной субъединицы (D1/D2): культура идентифицирована как Fusarium solani (процент идентичности - 99,82-99,44%, размер локуса, вошедшего в анализ, - NL1 - 531 п.о., NL4-556 пю.), секве-
нирование гена Р-тубулина: процент идентичности - 100-99,64%, размер локуса, вошедшего в анализ, -Bt2A - 279 п.о., Bt2b - 232 п.о.). При определении чувствительности к антимикотикам выявлена резистентность к флуконазолу и вориконазолу.
По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) от 24.10.23 г.: состояние после правосторонней энуклеации, МРТ-признаки послеоперационных и умеренных отечных изменений периорбитальных тканей справа, увеличение размеров и отечность тканей слезной железы справа (Рис.8).
Рис. 8. МРТ от 24.10.23 г. А). Анофтальм справа. Б) Увеличенная слезная железа с гиперденсными включениями справа в сравнении с симметричной стороной.
По результатам гистологического исследования: глазное яблоко с отеком зрительного нерва, очаговым некрозом стенки, полнокровными сосудами с мелкоочаговыми кровоизлияниями, выраженной лимфо-лейкоцитарной инфильтрацией. Вдоль сосудистой оболочки визуализировано скопление гифов грибов. Морфологическая картина соответствует клиническому диагнозу «мукормикоз глазного яблока». Продлен прием позаконазола. Общая длительность антимикотической терапии составила 6 недель. В настоящее время продолжается динамическое наблюдение за пациентом, контрольные посевы и соскобы содержимого конъюнк-тивальной полости с поверхности опорно-двигательной культи глазного яблока, запланировано контрольное МРТ-исследование глазницы. При отсутствии данных за прогрессирование грибковой инфекции планируется вторичная имплантация орбитального вкладыша и косметическое индивидуальное протезирование.
ОБСУЖДЕНИЕ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Эндофтальмит — это редкое, но тяжелое заболевание, с поражением стекловидного тела, внутренних сред и тканей глаза, которое может привести к полной потере зрения. Грибковый эндофтальмит может развиться как в результате проникающих травм и операций, так и гематогенного распространения инфекции. Крайне вариабельная клиническая картина грибкового эндофтальмита представляет собой диагностическую проблему, поскольку симптомы заболевания сходны с бактериальной, неинфекционной и опухолевой этиологией.
Этиология.
Экзогенный эндофтальмит был впервые описан в 1933 г. Rychener R.O [7]. На долю экзогенного эндофтальмита приходится до 80% случаев всех описанных эндофтальмитов [1, 2, 8, 9]. Возбудителями экзогенных эндофтальмитов, по данным разных исследователей, преимущественно являются грибы родов Candida, Fusarium и Aspergillus. Так, Silva R.A. et al. при анализе 47 изолятов от пациентов с экзогенным грибковым эндофтальмитом определили, что в 29,8% случаев он был вызван Candida spp., в 21,3% — Fusarium spp. и в 17,0% — Aspergillus spp. [10]. По результатам наших исследований, грибковые кератиты также часто предшествуют микотическому эндофтальмиту, и большинство из них связаны с Fusarium spp. [11]. Наиболее распространены посттравматические кератиты в тропических странах с теплым и влажным климатом [4]. Основными возбудителями эндофтальмитов и кератитов в Китае были виды Fusarium (37,2%) и Aspergillus (30,7%). [12, 13]. Xie L. и коллеги обнаружили, что грибковый кератит составил 61,9% случаев тяжелого инфекционного кератита за шестилетний период в Китае [14]. Факторами риска были травмы роговицы (51,4% пациентов), а основными возбудителями — виды Fusarium (73,3%) и Aspergillus (12,1%).
Другие авторы [15] при изучении культур-позитивного экзогенного грибкового эндофтальми-та обнаружили, что 44% случаев связаны с предшествующим грибковым кератитом, 24% — результат проникающей травмы глаза, а 32% — после внутриглазной операции. Прежде всего, микотический эндофтальмит был связан с оперативным лечением катаракты.
Грибковый эндофтальмит после интравитре-альных инъекций встречается очень редко (от 0,02 до 0,5%) [16]. Сообщалось о вспышках заболевания после интравитреальных инъекций, контаминиро-ванных Bipolaris hawaiiensis [17], но в последние годы количество таких случаев уменьшилось в связи с появлением стандартизованных форм антимикоти-ческих препаратов в виде глазных капель и мазей.
Эндогенный эндофтальмит развивается у 2-15% пациентов с эндофтальмитом и часто имеет двусторонний характер (до 27%) [4]. В серии случаев эндогенного эндофтальмита, опубликованных за последние 5 лет, от 6% до 50% имели грибковое происхождение [18-23]. Частота эндогенного эндофтальмита составляет 15-20% от всех случаев. Чаще всего осложнение развивается в результате гематогенного распространения инфекции у иммуноком-прометированных больных или пациентов ОРИТ с фунгемией. Наиболее распространенной причиной эндогенного грибкового эндофтальмита являются Candida spp. - 71,4% (Candida albicans — 59%) [23, 24].
В большинстве случаев грибковый эндофтальмит не имеет острой клинической картины. По данным исследования [25], медианы продолжительности латентного периоды составляли 7 дней для посттравматического, 20 дней - для послеоперационного и 30 дней — для эндогенного эндофтальмита. В ретроспективной серии посттравматических эндоф-тальмитов у пациентов из Восточного Китая время от травмы до постановки диагноза эндофтальмита составляло 2-4 недели у 37,1% больных и более 4 недель — у 42,9% [25]. Другие авторы сообщают о запоздалой диагностике или первоначальном ошибочном диагнозе у 16-63% пациентов [26], из них некоторые случаи первоначально верифицировали как неинфекционный увеит. Отек век, инъекция конъюнктивы, гипопион, воспаление стекловидного тела и хориоретинит являются частыми, но неспецифическими признаками воспаления. Очаговые помутнения стекловидного тела (по типу «нитки жемчуга») больше указывают на грибковую этиологию. Эндогенный эндофтальмит может начинаться с поражения сетчатки, которые прогрессируют в полость стекловидного тела и приводят к абсцессам [5] и потере зрения [27].
Диагностика.
Обязательными методами диагностики, помимо биомикроскопии переднего и заднего сегментов глаза, являются УЗИ и/или КТ- и МРТ-исследования. При обследовании визуализируют признаки воспаления: «нити жемчуга» стекловидного тела, облаковидные и более плотные изменения тканей [2, 4, 5].
Для верификации возбудителя необходимо выполнить пункцию передней камеры и/или стекловидного тела перед началом лечения. Известно, что пункция передней камеры имеет большую диагностическую ценность, как и биопсия стекловидного тела. Однако первый диагностический тест чаще применяют при эндогенных эндофтальмитах, тогда как биопсию — чаще при экзогенных [28].
Обычное обследование включает в себя прямую микроскопию (с использованием красителей
калькофлюора белого) и бактериологическое исследование на таких средах, как кровяной агар, картофельный декстрозный агар и агар Сабуро. Длительность культивирования должна быть не менее 14 дней, тогда как предварительные данные о росте микромицетов могут быть получены в первые 2-5 дней [5].
Kehrmann J. и соавторы сравнили методы культивирования у пациентов с подозрением на эн-дофтальмит и отметили, что 100% культур обнаруживали с использованием жидких сред, тогда как на твердых — только 46% [29].
В случаях с предшествующим кератитом, рекомендуют применять соскоб роговицы [27]. В серии случаев фузариозного эндофтальмита гиалоги-фомицеты сначала выявляли под микроскопом, а затем проводили идентификацию возбудителя с помощью ДНК-секвенирования [30].
При эндогенных эндофтальмитах рекомендуется проводить посев крови, несмотря на относительно низкую диагностическую ценность, для подтверждения микотической диссеминации у пациентов с изолированным поражением глазного яблока (от 9,2% до 25,6%) [28].
Галактоманнан (ГМ) представляет собой элемент клеточной стенки, специфичный для грибов Aspergillus. Диагностически значимые титры содержания галактоманнана описаны для бронхоальвео-лярного лаважа (БАЛ), ликвора и крови. Тем не менее Dupont D. и коллеги сообщили об обнаружении ГМ в образцах стекловидного тела, предполагая, что он может играть диагностическую роль в случаях с отрицательным результатом культурального обследования и при отсутствии диагностики методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) [31].
1-3^^-глюкан (БДГ) является основным компонентом клеточной стенки большинства грибов, включая Candida и Aspergillus [32]. Chen L. и соавторы информировали об обнаружении БДГ в образцах внутриглазных жидкостей как о признаке высокого подозрения на микотический эндофтальмит (хотя минимальные допустимые концентрации БДГ во внутриглазных жидкостях здоровых лиц не установлены) [33]. Ammar M.J. и др., основываясь на рекомендациях разработчиков, определяли сывороточный БДГ > 80 пг/мл как положительный и установили чувствительность теста равную 66,7% для грибкового хориоретинита и 100% — для эндоф-тальмита, в то время как специфичность составила 74,4% [34]. Комбинация ПЦР-диагностики с определением БДГ у пациентов с культурально подтвержденной кандидемией выявила чувствительность 90% и специфичность — 79,5% [35].
Лечение.
Основным препаратом для лечения микотиче-ских эндофтальмитов является вориконазол в
нагрузочной дозе 400 мг 2 раза в сутки, затем внутривенно - 300 мг/сут. (или перорально - 400 мг в сут.). Возможно интравитреальное введение препарата 100 мкг/0,1 мл. Вориконазол обладает активностью против основных возбудителей микотиче-ского эндофтальмита [36]. С учетом большого числа лекарственных взаимодействий и индивидуальных особенностей метаболизма макроорганизма разработаны рекомендации по мониторингу уровня вориконазола в сыворотке крови [37].
Таблица 1
Эффективность противогрибковых препаратов для стартовой терапии микотического эндофтальмита до определения чувствительности возбудителя не установлена
* Внутривенные эхинокандины (микафунгин, анидулафунгин, каспофунгин) могут быть эффективны при хориоретинальных грибковых инфильтратах, но имеют низкие концентрации в стекловидном теле.
Рекомендуется сочетать интравитреальную терапию с введением того же антимикотика парентерально или перорально, чаще всего — 100 мкг/0,1 мл вориконазола [36]. Другой широко используемый для интравитреальной терапии антимикотик -амфотерицин В (5-10 мкг/0,1 мл). Интравитреаль-ные инъекции можно повторить через 72 ч, в зависимости от клинической динамики [4]. Dave V.P. и соавторы интравитреальное введение амфотерицина В проводили каждые 48 часов и вориконазола — каждые 24 ч [38].
Для азол-резистентных видов Candida возможно назначение комбинации внутривенного амфотерицина В с пероральным флуцитозином [39]. Липо-сомальный амфотерицин В менее нефротоксичен и создает более высокие концентрации в стекловидном теле по сравнению с дезоксихолатом амфоте-рицина В [4, 5]. Системное лечение эхинокандина-ми (микафунгин, каспофунгин, анидулафунгин) может быть эффективным при хориоретенитах азол-резистентными видами Candida [40].
Американское общество инфекционистов для терапии аспергиллезного эндофтальмита рекомендует использование перорального или внутривенно-
Этиология Предлагаемая начальная терапия
Кандидоз Внутривенное/пероральное введение флукона-зола ИЛИ
Внутривенное введение вориконазола ИЛИ
Микафунгин внутривенно (только при хориоре-тините)*
Аспергиллез Вориконазол внутривенно
Фузариоз Внутривенное введение вориконазола ИЛИ
Пероральный позаконазол
Другая этиология Внутривенное введение вориконазола ИЛИ
Внутривенное введение амфотерицина В в сочетании с пероральным флуконазолом
го вориконазола с интравитреальным вориконазо-лом или интравитреальным введением дезоксихола-том амфотерицина В [41]. Для эндофтальмита, вызванного грибами, отличными от Candida или Aspergillus, имеются очень ограниченные данные по возможностям лечения. При фузариозном эндоф-тальмите было несколько сообщений об успешной терапии системным вориконазолом (с амфотерици-ном В или без него) и интравитреальным ворикона-золом [42, 43].
В то же время существует ряд публикаций о резистентных к вориконазолу фузариозных эндоф-тальмитах [44]. Авторы предлагают хирургические методы лечения совместно с использованием препаратов наиболее широкого спектра действия, такими как позаконзол и/или изавуконазол.
Guest J.M. и коллеги изучили применение изавуконазола в терапии экзогенного эндофтальми-та, обусловленного Aspergillus fumigatus, на мышиной модели заболевания и пришли к выводу, что он был столь же эффективен после перорального приема, как и после интравитреального введения [45]. Изавуконазол представляет собой триазол широкого спектра действия второго поколения, не уступающий по эффективности вориконазолу при лечении инвазивного аспергиллеза и являющийся альтернативным препаратом при лечении инвазивного кан-дидоза [46]. Sng E.C.Y. и соавторы сообщали о применении перорального изавуконазола для лечения резистентного к флуконазолу кандидозного эн-дофтальмита [47].
Хирургическое лечение.
На сегодняшний день не существует рекомендаций относительно необходимости и сроков проведения хирургического лечения при грибковом эндофтальмите. Опубликовано несколько работ, призывающих к ранней и полной витрэктомии при микотическом эндофтальмите, и многие хирурги придерживаются этой точки зрения [48-50]. После оперативного лечения катаракты, особенно в случаях, когда после витрэктомии наблюдается ее рецидив инфекции, рекомендуется удаление хрусталика и капсульной сумки, т.к. они могут содержать инфекционный агент, приведший к рецидиву.
Relimpio-Lopez M.I. и коллеги рекомендуют обязательное хирургическое лечение при микотических поражениях глаза: иридэктомию инфильтрированных участков радужной оболочки, эндофотокоагу-ляцию очагов хориоретинита и т.д. [51]. В обзоре [28] показано, что витрэктомию выполняли 24,256,9% пациентов с эндогенным эндофтальмитом. В ретроспективном исследовании Sallam А. и др. обнаружили, что выполнение ранней витрэктомии значительно снижает риск отслойки сетчатки [52].
Зрительный прогноз при грибковом эндоф-тальмите неблагоприятный, при этом экзогенный эндофтальмит имеет худший прогноз, чем эндогенный [4]. В ретроспективном анализе культурально-подтвержденных эндофтальмитов энуклеация глазного яблока была проведена в 35,3% случаев, большинство из которых были вызваны микро-мицетами, что свидетельствует о худшем прогнозе для пациентов с грибковым эндофтальмитом [53].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Одна из задач офтальмолога, который наблюдает пациента с эндофтальмитом, состоит в том, чтобы своевременно направить больного на микологическое обследование. Пациентам, у которых первые симптомы появляются через несколько недель после травмы, операции на глазах и/или имеются факторы риска эндогенного эндофтальми-та, а также у которых при клиническом обследовании выявляют очаговые помутнения стекловидного тела или поражение сетчатки, при наличии в анамнезе пребывания в южных (тропических) географических областях, необходимо выполнить пункцию передней камеры и/или стекловидного тела для выявления возбудителя, идентификацию культуры и определение чувствительности к антимикробным препаратам, а также инструментальные методы исследования. Использование рутинных методов диагностики (посевы содержимого из конъюнктивальной полости и с поверхности глаза) нередко дают ложноотрицательные результаты. Своевременно назначенное микологическое обследование и лечение позволяют улучшить прогноз течения заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Meredith T.A., Ulrich J.N. Infectious endophthalmitis. / In Ryan's Retina, 6th ed.; Schachat, A., Ed.; Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 2018; 3: 2266-2285.
2. Абакаров С.А., Лоскутов И.А., Кузнецов Е.Н. Прогностические факторы развития посттравматического эндофтальмита: предварительные результаты. Эффективная фармакотерапия. 2023; 19 (27): 16-21. [Abakarov S.A., Loskutov I.A., Kuznetsov E.N. Prognostic factors of posttraumatic endophthalmitis development preliminary results. Effective pharmacotherapy. 2023; 19 (27): 16-21. (In Russ)]. doi: 10.33978/2307-3586-2023-19-27-16-21
3. Волков В.В. Открытая травма глаза. СПб.: ВМедА, 2016. [Volkov V.V. Open eye injury. St. Petersburg: VMedA, 2016. (In Russ)].
4. Haseeb A.A., Elhusseiny A.M., Siddiqui, M.Z., et al. Fungal endophthalmitis: a comprehensive review. J. Fungi 2021; 7: 996. doi.org/10.3390/jof7110996
5. Das T, Agarwal M., Anand, A.R., et al. Fungal endophthalmitis: Analysis of 730 consecutive eyes from seven tertiary eye care centers in India. Ophthalmol. Retina. 2021; 6: 243-251. doi.org/10.1016/j.oret.2021.09.006
6. Donnelly J.P., Chen S.C., Kauffman C.A., et al. Revision and update of the consensus definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clin. Infect. Dis. 2020; 71: 1367-1376. doi.org/10.1093/cid/ciz1008
7. RychenerR.O. Intra-ocular mycosis. Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 1933; 31: 477-496.
8. DurandM.L. Endophthalmitis. Clin. Microbiol. Infect. 2013; 19: 227-234. doi.org/10.1111/1469-0691.12118
9. Durand M.L. Bacterial and fungal endophthalmitis. Clin. Microbiol. Rev. 2017; 30: 597-613. doi.org/10.1128/CMR.00113-16
10. Silva R.A., Sridhar J., Miller D., et al. Exogenous fungal endophthalmitis: An analysis of isolates and susceptibilities to antifungal agents over a 20-year period (1990-2010) Am. J. Ophthalmol. 2015; 159: 257-264.e251. doi: 10.1016/j.ajo.2014.10.027
11. Свистунова Е.М., Борзова Ю.В., Богомолова Т.С. и др. Этиология кератитов в Санкт-Петербурге. Проблемы медицинской микологии. 2020; 22 (3): 125. [Svistunova E.M., Borzova Y.V., Bogomolova T.S., et al. Etiology of keratitis in Saint Petersburg. Problems in Medical Mycology. 2020; 22 (3): 125. (In Russ)].
12. Wan L., Cheng J., Zhang J., et al. Risk Factors, treatment strategies, and outcomes of endophthalmitis associated with severe fungal keratitis. Retina. 2019; 39: 1076-1082. doi: 10.1097/IAE.0000000000002112
13. An N., Liu X.N., Wang Y.N., et al. The pathogenic spectrum of fungal keratitis in northwestern China. Int. J. Ophthalmol. 2016; 9: 1846-1848. doi: 10.18240/ijo.2016.12.25
14. Xie L, Zhong W, Shi W, Sun S. Spectrum of fungal keratitis in north China. Ophthalmology. 2006; 113: 19431948. doi: 10.1016/j.ophtha.2006.05.035
15. Cho H, Shin Y. U., Siegel N.H., et al. Endogenous endophthalmitis in the American and Korean population: an 8-year retrospective study. Ocul. Immunol. Inflamm. 2018; 26, 496-503. doi: 10.1080/09273948.2016.1195000
16. Tabandeh H, Boscia F., Sborgia A., et al. Endophthalmitis associated with intravitreal injections: Office-based setting and operating room set-ting. Retina. 2014; 34: 18-23. doi: 10.1097/IAE.0000000000000008
17. Sheyman A.T., Cohen B.Z., Friedman A.H., Ackert J.M. An outbreak of fungal endophthalmitis after intravitreal injection of compounded combined bevacizumab and triamcinolone. JAMA Ophthalmol. 2013; 131: 864-869. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2013.88
18. Yang Y., Mei F., Lin J., et al. Comparison of causative microorganisms of post-traumatic endophthalmitis with and without retained intraocular foreign bodies. BMC Ophthalmol. 2021;21:381. doi:10.1186/s12886-021-02130-y
19. Dave V.P., Pathengay A., Panchal B. Clinical presentations, microbiology and management outcomes of culture-proven endogenous endophthalmitis in India. Indian J. Ophthalmol. 2020; 68: 834-839. doi.org/10.4103/ijo.IJO_1091_19
20. Regan K.A., Radhakrishnan N.S., Hammer J.D., et al. Endogenous endophthalmitis: yield of the diagnostic evaluation. BMC Ophthalmol. 2020; 20: 138. doi: 10.1186/s12886-020-01418-9
21. Pillai G.S., Remadevi K.K., Anilkumar V. Clinical profile and outcome of endogenous endophthalmitis at a quaternary referral centre in South India. Indian J. Ophthalmol. 2020; 68: 827-833. doi.org/10.4103/ijo.IJO_948_19
22. Kuo G., Lu Y.A., Sun W.C. Epidemiology and outcomes of endophthalmitis in chronic dialysis patients: A 13-year experience in a tertiary referral center in Taiwan. BMC Nephrol. 2017; 18: 270. doi: 10.1186/s12882-017-0684-5
23. Tirpack A.R., Duker J.S., Baumal C.R. An Outbreak of endogenous fungal endophthalmitis among intravenous drug abusers in New England. JAMA Ophthalmol. 2017; 135: 534-540. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2017.0650
24. Shin S.U., Yu Y.H., Kim S.S., et al. Clinical characteristics and risk factors for complications of candidaemia in adults: Focus on endophthalmitis, endocarditis, and osteoarticular infections. Int. J. Infect. Dis. 2020; 93: 126-132. doi.org/10.1016/j.ijid.2020.01.049
25. Zhuang H., Ding X., Zhang T., et al. Vitrectomy combined with intravitreal antifungal therapy for posttraumatic fungal endophthalmitis in eastern China. BMC Ophthalmol. 2020; 20: 435. doi: 10.1186/s12886-020-01703-7
26. Maling S., King C., Davies N. A British ophthalmological surveillance unit study on metastatic endogenous endophthalmitis. Eye. 2018; 32: 743-748. doi: 10.1038/eye.2017.284
27. Spadea L., Giannico M.I. Diagnostic and management strategies of Aspergillus endophthalmitis: current insights. Clin. Ophthalmol. 2019; 13: 2573-2582. doi: 10.2147/OPTH.S219264
28. Danielescu C, Anton N., StancaH.T., Munteanu M. Endogenous endophthalmitis: a review of case series published between 2011 and 2020. J. Ophthalmol. 2020; 2020: 8869590. doi.org/10.1155/2020/8869590
29. Kehrmann J., Chapot V., Buer J., et al. Diagnostic performance of blood culture bottles for vitreous culture compared to conventional microbiological cultures in patients with suspected endophthalmitis. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2018; 37: 889-895. doi: 10.1007/s10096-017-3182-6
30. Barrios Andrés J.L., López-Soria L.M., Alastruey Izquierdo A., et al. Endophthalmitis caused by Fusarium: An emerging problem in patients with corneal trauma. A case series. Rev. Iberoam. Micol. 2018; 35: 92-96. doi: 10.1016/j.riam.2017.09.007
31. Dupont D., Saison J., Miailhes P., et al. Aspergillus endophthalmitis: Potential role for vitreous galactomannan testing? Int. J. Infect. Dis. 2020; 96: 151-153. doi: 10.1016/j.ijid.2020.04.037
32. Dichtl K., Forster J., Ormanns S., et al. Comparison of beta-D-glucan and galactomannan in serum for detection of invasive aspergillosis: retrospective analysis with focus on early diagnosis. J. Fungi. 2020; 6: 253. doi: 10.3390/jof6040253
33. Chen L., Tao Y., Hu X. Utility of intraocular fluid beta-D-glucan testing in fungal endophthalmitis: a series of 5 cases. Am. J. Case Rep. 2020; 21: e921188. doi: 10.12659/AJCR.921188
34. Ammar M.J., Carroll R., Kolomeyer A., et al. Clinical utility of Beta-D-Glucan testing for endogenous fungal chorioretinitis or endophthalmitis. Retina. 2021; 41: 431-437. doi: 10.1097/IAE.0000000000002861
35. McKeating C., White P.L., Posso R., et al. Diagnostic accuracy of fungal PCR and beta-D-glucan for detection of candidaemia: A preliminary evaluation. J. Clin. Pathol. 2018; 71: 420-424. doi: 10.1136/jclinpath-2017-204692
36. Patel T.P., Zacks D.N., Dedania V.S. Antimicrobial guide to posterior segment infections. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2021; 259: 2473-2501. doi: 10.1007/s00417-020-04974-4
37. Hanai Y., Hamada Y., Kimura T., et al. Favorable effects of voriconazole trough concentrations exceeding 1 mug/ml on treatment success and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis. J. Fungi. 2021; 7: 306. doi: 10.3390/jof7040306
38. Dave V.P., Pappuru R.R., Pathengay A., et al. Aspergillus Endophthalmitis: clinical presentations and factors determining outcomes. Asia-Pac. J. Ophthalmol. 2020; 9: 9-13. doi: 10.1097/01.APO.0000617928.43993.7e
39. Pappas P.G., Kaufman C.A., Andes D.R., et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. 2016; 62 (4): e1-e50. doi.org/10.1093/cid/civ933
40. Lupia T., Corcione S., Fea A.M., et al. Exogenous fungal endophthalmitis: clues to Aspergillus aetiology with a pharmacological perspective. microorganisms. 2020; 9: 74. doi: 10.3390/microorganisms9010074
41. Patterson T.F., Thompson G.R., Denning D.W., et al. practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. 2016; 63: e1-e60. doi: 10.1093/cid/ciw326
42. Rizzello I., Castagnetti F., Toschi P.G., et al. Successful treatment of bilateral endogenous Fusarium solani endophthalmitis in a patient with acute lymphocytic leukaemia. Mycoses. 2018; 61: 53-60. doi: 10.1111/myc.12697
43. Yoshida M., Kiyota N., Maruyama K., et al. Endogenous Fusarium endophthalmitis during treatment for acute myeloid leukemia, successfully treated with 25-gauge vitrectomy and antifungal medications. Mycopathologia. 2018; 183: 451-457. doi: 10.1007/s11046-017-0221-x
44. Antequera P., Garcia-Conca V., Martín-González C, Ortiz-de-la-Tabla V. Multidrug resistant Fusarium keratitis. Arch. Soc. Esp. Oftalmol. 2015; 90 (8): 382-4. English, Spanish. doi.org/10.1016/j.oftal.2014.04.008
45. Guest J.M., Singh P.K., Revankar S.G., et al. Isavuconazole for treatment of experimental fungal endophthalmitis caused by Aspergillus fumigatus. Antimicrob. Agents Chemoth-er. 2018; 62: e01537-18. doi:10.1128/AAC.01537-18
46. Ellsworth M., Ostrosky-Zeichner L. Isavuconazole: mechanism of action, clinical efficacy, and resistance. J. Fungi. 2020; 6: 324. doi: 10.3390/jof6040324
47. Sng E.C.Y., Tan A.L., Zhou P.Y., et al. Candida endophthalmitis treated successfully with isavuconazole: a case report. Open Forum Infect. Dis. 2021; 8: ofab516. doi: 10.1093/ofid/ofab516
48. Dib B., Morris R.E., Oltmanns M.H., et al. Complete and early vitrectomy for endophthalmitis after cataract surgery: an alternative treatment paradigm. Clin. Ophthalmol. 2020; 14: 1945-1954. doi: 10.2147/OPTH.S253228
49. Grzybowski A., Turczynowska M., Kuhn F. The treatment of postoperative endophthalmitis: should we still follow the endophthalmitis vitrectomy study more than two decades after its publication? Acta Ophthalmol. 2018; 96: e651-e654. doi: 10.1111/aos.13623
50. Tabatabaei S.A., Aminzade S., Ahmadraji A., et al. Early and complete vitrectomy versus tap and inject in acute post cataract surgery endophthalmitis presenting with hand motion vision; a quasi-experimental study. BMC Ophthalmol. 2022; 22:16. doi: 10.1186/s12886-022-02247-8
51. Relimpio-López M.I., Gessa-Sorroche M., Garrido-Hermosilla A.M., et al. Extreme surgical maneuvers in fungal endophthalmitis. Ophthalmologica. 2018; 239: 233. doi: 10.1159/000484575
52. Sallam A., Taylor S.R., Khan A., et al. Factors determining visual outcome in endogenous Candida endophthalmitis. Retina. 2012; 32: 1129-1134. doi: 10.1097/IAE.0b013e31822d3a34
53. Dave T.V., Dave V.P., Sharma S., et al. Infectious endophthalmitis leading to evisceration: Spectrum of bacterial and fungal pathogens and antibacterial susceptibility profile. J. Ophthalmic Inflamm. Infect. 2019; 9: 9. doi: 10.1186/s12348-019-0174-y
Поступила в редакцию журнала 27.11.23 Принята к печати: 05.12.23
