CC BY
53
© В. Ф. ЛЕВШИН, 1991 УДК 616-006.6-084
В. Ф. Левшин
МЕТОДОЛОГИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
НИИ канцерогенеза
Создание и эффективность профилактики заболеваний вообще и раковых в частности возможны при таких условиях, как: 1) осознание идеологии профилактики обществом, 2) разработка научной методологии профилактики, 3) создание реальных и эффективных технологий профилактики, 4) подготовка кадров, 5) наличие материальной базы.
В настоящее время в здравоохранении присутствует только первое условие. Действительно, и медицинскими работниками, и обществом давно осознаны перспективность и необходимость развития профилактики заболеваний. Уже многие годы профилактика провозглашена ведущим принципом отечественного здравоохранения. Однако все другие условия профилактики, в частности в отношении злокачественных новообразований, или отсутствуют, или обеспечены недостаточно. Прежде всего следует подчеркнуть значение научной методологии профилактики раковых заболеваний. Недооценка ее значения является главным тормозом развития профилактики. С другой стороны, отсутствие должной методологии часто приводит к тому, что.усилия и затраты, порой немалые, идущие сегодня на профилактику раковы^ заболеваний, дают очень незначительный эффект.
На разных этапах развития опухолевого процесса выделяют 3 основных вида профилактики. Первичная профилактика подразумевает меры предупреждения развития опухоли. Вторичная профилактика — меры раннего (доклинического) выявления предопухолевых и опухолевых изменений и своевременного эффективного лечения, предупреждающего переход предопухолевых изменений в опухолевые или прогрессирование опухолевого процесса. Третичная профилактика — предупреждение рецидива опухолевого заболевания у радикально пролеченных больных злокачественными заболеваниями. Каждый из этих видов профилактики имеет свои специфические подходы, методы и возможности. При этом на се'-годня их теоретическая разработка и практическое применение находятся на разном уровне в зависимости от вида профилактики, формы злокачественного новообразования, уровня развития здравоохранения.
В целом сегодня существуют реальные научно обоснованные возможности для профилактики злокачественных новообразований, позволяющие ставить конкретные задачи для практического здравоохранения. Так, известно, что Национальный раковый институт осуществляет сейчас программу, имеющую целью снизить смертность от рака в США к 2000 г. на 25 %. Европейское
сообщество планирует уменьшение смертности от рака к этому сроку на 15 %. Разные цифры, по-видимому, разные расчеты, разные возможности, но эти планы опираются на уже существующие научно обоснованные реальные возможности профилактики раковых заболеваний в популяционном масштабе.
Первичная профилактика. Теоретически возможности профилактики злокачественных новообразований основываются на следующих общепринятых положениях: развитие подавляющего большинства случаев заболеваний злокачественными новообразованиями (~80 %) связано в той или иной степени с управляемыми факторами внешней среды, образа жизни; процесс канцерогенеза у человека охватывает, как правило, длительный период времени; обратимость различных этапов канцерогенеза; в соответствии с многофакторной моделью этиопатогенеза раковых заболеваний у человека устранение хотя бы одного известного и управляемого фактора из необходимого комплекса факторов (как инициаторов, так и промоторов) может предупредить развитие опухоли.
Практическая реализация этих теоретических предпосылок требует решения следующих конкретных задач: 1) знания факторов, существенно влияющих на риск развития ракового заболевания;
2) организации учета этих факторов и оценки индивидуальной экспозиции к ним в популяции;
3) разработки методов оценки индивидуальной чувствительности к факторам риска и индивидуальной предрасположенности к развитию ракового заболевания; 4) разработки методов устранения и нейтрализации факторов риска; 5) создания организационной системы, объединяющей и контролирующей решение всех перечисленных задач первичной профилактики злокачественных новообразований.
При решении первой задачи следует отметить, что есть перечень факторов химических, физических, биологических, в отношении которых различными эпидемиологическими исследованиями установлена связь с риском развития отдельных форм раковых заболеваний у человека. Этот перечень уже сегодня дает возможности для конкретных и реальных профилактических мероприятий. Сегодня выделяют следующие приоритетные направления в первичной профилактике злокачественных опухолей: борьба с курением, определенные изменения диеты, борьба с алкоголизмом, профилактика профессионального рака, борьба с загрязнениями воздуха, контроль ионизирующего излучения, борьба с неумеренной инсоляцией, вакцинация против вируса гепатита В, профилактика генетически обусловленных опухолей [2, 20].
Две последующие задачи решаются путем создания системы и методов массовых прогностических профилактических обследований с целью выявления лиц с повышенной предрасположенностью к раковому заболеванию и донозологи-ческому контролю популяции. Наиболее методи-
чески сложной и нерешенной является задача разработки методов оценки индивидуальной чувствительности и предрасположенности к заболеванию. Известно, что метаболизм и фармакокинетика канцерогенов подвержены значительной индивидуальной вариации и наблюдаемые варианты могут быть детерминированы генетически, конституционально, образом жизни. Поэтому медицинская профилактика злокачественных новообразований, как и лечение, должна основываться на индивидуальных показаниях, определяемых методами диагностики предрасположенности и прогнозирования заболевания. Пока возможности такой профилактической диагностики весьма ограничены. Сегодня в практическом здравоохранении реально использовать учет известных факторов риска из анамнеза и образа жизни пациентов. В то же время есть теоретические предпосылки разработок биохимических, метаболических и генетических параметров и индикаторов индивидуальной экспозиции и чувствительности к тем или иным канцерогенным воздействиям, биомаркеров разных этапов-канцерогенеза. Реальны и перспективны для разработки и практического применения клинические маркеры повышенной предрасположенности, например инфицированность вирусом папилломы типа 16 и 18 в отношении рака шейки матки,-' ахилия (pH) в отношении рака желудка, респираторные симптомы (слизь, стерторозное дыхание) у курильщиков в отношении рака легкого.
В табл. 1 перечислены основные научно обоснованные меры первичной профилактики раковых заболеваний. Пока большинство из них имеет только теоретическое или экспериментальное обоснование, Пожалуй, к категории окончательных, не требующих клинических и популяционных проверок можно отнести; только рекомендацию по борьбе с курением и другими видами употребления табака [19]. Другие рекомендации относятся к категории промежуточных, требующих проспективных интервенционных исследований для проверки и объективной оценки их эффективности при профилактике определенных форм злокачественных новообразований [2, 12] .
Для практической профилактической деятельности необходима разработка действенных технологий реализации тех или иных мер профилактики. Наиболее актуальна эта задача в настоящее время в отношении профилактических мер, в образе жизни и питания, поскольку применение их в популяционном масштабе наиболее оправдано теоретически и наиболее реально! в практическом плане. Так, по расчетам Р. Долла и Р. Пито [1], среди различных факторов, обусловливающих
смертность от онкологических заболеваний, доля факторов образа жизни (табак, алкоголь, диета, репродуктивная и сексуальная активность) составляет 75 %. Отсюда одним из главных направлений в профилактике раковых заболеваний является формирование или коррекция у пациентов правил и навыков здорового образа жизни. Это направление давно общеизвестно, тем не менее в нем остается огромный неиспользованный здравоохранительный, в том числе и противораковый, потенциал. Причина опять же в применении недостаточно эффективных методологических подходов. В нашей стране формирование здорового образа жизни осуществлялось в основном ограниченными методами санпросвета с сомнительной или очень незначительной эффективностью. В то же время для создания действенной системы формирования здорового образа жизни среди населения необходимо методически и организационно обеспечить осуществление всех 3 ее компонентов: информации, мотивации, оказания помощи в преодолении вредных привычек. Профилактическая медицина должна быть вооружена методами как количественной оценки, уровня здоровья и риска заболеть раком, так и методами профилактических коррекций образа жизни [9].
Вторичная профилактика. Методически она основывается на массовых профилактических диагностических осмотрах населения. В нашей стране профилактические осмотры организуются и осуществляются уже много десятилетий, но практические результаты в отношении онкологических заболеваний крайне незначительны. При увеличивающихся с годами цифрах онкологических осмотров показатели запущенности, одногодичной летальности не изменяются. Доля активно выявленных больных составляет всего 10 % от всех первично регистрируемых. Ясно, что существующая система профосмотров и диспансеризации в отношении выявления большинства раковых заболеваний работает вхолостую и огромные организационные, кадровые и материальные усилия и затраты не оправдываются, не дают должного эффекта. Причина в том, что различные формы профосмотров у нас создавались эмпирически,., без -должного теоретического и научного обоснования.
Можно выделить 2 основные концепции, которые были основой организации вторичной профилактики раковых заболеваний в нашей стране. Концепция предрака оказалась плодотворной только в отношении рака шейки матки. Для большинства других форм рака учение о предраке как основе вторичной профилактики практических результа-
Меры первичной профилактики
Таблица 1
Коррекция образа жизни
Коррекция питания
Хемопрофилактика
Вакцинация
Устранение курения Ограничение общей калорийности ра- Витамины Иммунизация
Устранение жевания бетеля циона, употребления жиров, соли, нит- Микроэлементы против вируса гепатита В
Уменьшение потребления алкоголя ратов, копченостей Адаптогены
Ограничение облучения ультрафио- Увеличение потребления пищевых воло- Тамоксифен
летовым излучением - кон, овощей, фруктов, зелени Ингибиторы протеаз
тов не дало. Остается большая неопределенность в определениях предопухолевых заболеваний и состояний.
В последние годы наибольшую популярность в изучении и в попытках практического применения для решения задач вторичной профилактики в нашей стране получила концепция формирования групп повышенного риска. Однако и она оказалась неплодотворной [6, 11] в связи с тем, что большинство известных и используемых при селективном скрининге факторов риска обладает сравнительно слабой ассоциативной связью с риском развития того или иного ракового заболевания. Показатели относительного риска в отношении этих факторов находятся, как правило, в пределах 1—5. В то же время, как показывают определенные расчеты [11], чтобы в действительно малой, например 10 % от обследуемого населения, группе риска охватить подавляющее большинство (80 %) ожидаемых больных раком, нужны факторы, повышающие риск развития заболевания в 50—100 раз. Таких факторов пока не найдено.
В настоящее время наиболее реальной представляется концепция скрининга, основанного на применении достаточно чувствительных и специфичных тестов на определение доклинических стадий опухолей. Опыт применения цитологического теста в отношении рака шейки матки и маммографии в отношении рака молочной железы убедительно доказал эффективность такого скрининга во вторичной профилактике этих 2 форм рака [13—15, 17]. Требуются поиск и разработка соответствующих скрининговых тестов в отношении других локализаций рака. Очевидна также необходимость в серьезной научной разработке проблемы вторичной профилактики в целом., Первоочередными задачами здесь являются: определение предопухолевых состояний и изменений с достаточно высокой частотой перехода их в рак;, разработка, критериев (клинические, морфологические) индивидуального прогнозирования развития малигниза-ции на фоне предшествующих патологических изменений; изучение условий и факторов., способствующих или стимулирующих переход предопухолевых изменений в опухолевые; создание методов ранней, доклинической, диагностики ведущих форм раковых заболеваний (разработка эффективных скрининговых тестов и определение оптимальных режимов их применения при массовых обследованиях); определение эффективных в плане профилактики рака методов лечения и диспансеризации больных с предопухолевыми заболеваниями; определение оптимальных методов лечения опухолевых заболеваний на доклиническом этапе их развития; изучение социально-психологических факторов, влияющих на участие населения в различных профилактических мероприятиях.
При разработке и внедрении методов первичной и вторичной профилактики в практическое здравоохранение следует всегда учитывать два принципиальных отличия профилактической медицины от лечебной. Первое заключается в том, что профилактические мероприятия адресуются здоровым или практически здоровым людям. Поэтому при их Осуществлении не больной идет к медицинскому работнику за помощью, а медицинский работник «незваный» идет к пациенту. В результате принципиально иной психологиче-
ский фон взаимоотношений. Второе существенное отличие — в масштабах применения: профилактические мероприятия распространяются не на более или менее ограниченные группы больных, а на во много раз превосходящие их по численности контингенты населения. Эти отличия определяют ряд требований к разработке и внедрению метода профилактики. Последний должен быть: безопасным и нетравматичным; методически простым и нетрудоемким; сравнительно дешевым; психологически приемлемым; информативным; эффективным [3, 18].
В силу всех этих требований, а также учитывая огромные усилия и затраты, связанные с внедрением массовых профилактических мероприятий, каждый предлагаемый в практику здравоохранения метод профилактики должен быть в достаточной степени научно обоснован и иметь объективную оценку его эффективности по таким окончательным критериям, как изменение заболеваемости, выживаемости и смертности. Такая оценка возможна только при проведении интервенционных контролируемых исследований, которые активно разворачиваются в последние годы за рубежом, прежде всего в развитых странах. В табл. 2 представлены данные о количестве различных крупномасштабных исследований и программ по профилактике рака, осуществляемых в настоящее время в разных странах [10] . В нашей стране число подобных исследований весьма ограничено. Первые два исследования по оценке эффективности витаминопрофилактики в группах лиц с предопухолевыми изменениями в слизистой полости рта и пищевода были организованы Д. Г. За-ридзе и соавт. в Самаркандской области и Каракалпакской АССР [4, 5, 16]. Еще одно исследование по оценке эффективности методики самО-обследования молочных желез осуществляется двумя исследовательскими группами в Москве и Ленинграде [7, 8]. Малочисленность таких исследований свидетельствует о серьезном отставании отечественной онкологии в области профилактики раковых заболеваний. В сравнении с рядом развитых стран, где в ближайшее время будут разработаны и внедрены практические технологии
Таблица 2
Число программ и исследований по профилактике рака, осуществляемых в разных странах
Страна Первичная профилактика Вторичная- профилактика (скрининг)
воздействие на окружающую среду хемопрофи- лактика, вакцинация формиро- вание здорового образа жизни
США . 15 5 12 10
Канада 7 — 8 3
Франция 4 — 3 4;
Англия .5 — — 1
Австралия 5 1 2
Япония 2 4 3 3 "
Голландия 4 1 — ■ 2
Дания 2 — — . —
Италия 2 2 1 —
Швеция 1 — 2 '—’
Норвегия — — 2 —'
Индия 1 — - 1 1
Румыния 2 — — —
Чехо-Словакия 2 1 1 2 •.
Китай — 2 —
профилактики раковых заболеваний, наша отечественная онкология, базирующаяся главным образом на лечебных мероприятиях, становится не только менее гуманной, но и нерациональной и невыгодной. Для исправления такого положения прежде всего необходима определенная переориентация как научных кадров, так и органов здравоохранения на задачи профилактической онкологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Долл Р., Пито Р. Причины рака: Пер. с англ.— Киев, 1984.
2. Заридзе Д. Г. // Вопр. онкол.— 1988.— № 6.— С. 656—663.
3. Заридзе Д. Г., Ильницкий А. П., Левшин В. Ф. и др. Профилактика злокачественных опухолей // Обзорная информация. Медицина здравоохран. Серия: Онкология. Вып. 1,— ВНИИМИ,— М., 1987.'
4. Заридзе Д. Г., Букин Ю. В., Орлов Е. Н. и др. // Республиканский съезд онкологов, рентгенологов и радиологов Казахстана, 2-й: Материалы.— Алма-Ата, 1988.—
С. 28—29.
5. Заридзе Д. Г., Букин Ю. В., Драудин-Крыленко В. А. и др. // Вопр. питания.— 1989.—№ 2.— С. 21—24.
6. Левшин В. Ф., Заридзе Д. Г. // Вопр. онкол.— 1990.— № 3,—С. 286—290.
7. Михайлов Э. А., Сагайдак В. Н,, Голубева Е. А. // Там же.— № 9.— С. 1095—1099.
8. Семиглазов В. Ф., Моисеенко В. М., Бавли Я■ Л. и др. // Там же,— 1988,— № 8,— С. 969—991.
9. Труды международной конференции «Здоровый образ жизни».— Ленинград, 12—14 декабря 1990 г.
10. Frentzel-Beyme R. Survey of the results of worldwide research about prevention of primary cancer.— Heidelberg, 1989.
11. Hakatna М., Pukkala E. //S. Epidem. Commun Health.— 1979,—Vol. 33.— P. 257—261.
12. Hanley J. А. Ц Bull. WHO.— 1986,— Vol. 64,— P. 1311— 1320.
13. Morrison A., Brison Khaiid N. // J. nat. Cancer Inst.— 1988,—Vol. 80.—P. 1540—1547.
14. Shapiro S. et al. // Ibid.— 1982,—Vol. 69,—P. 349—355.
15. Strax F. //Cancer.— 1984,—Vol. 53,—P. 665—670.
16. Zaridze D. G., Kuvshinov J. P., Matiakin E. et al. // Nat. Cancer Inst. Monogr.— 1985.— Vol. 69.— P. 259—262.
17. Screen Cancer Uterine Cervix; IARC Work Group Cervic Cancer Screen UICC Proj. Group Eval. Screen Progr. Cancer.— Lyon, 1986.
18. Screening for Cancer / Eds P. C- Prorok, A. B. Miller // UICC Technical Report Series.— Vol. 78.— UICC.— Geneva, 1984.
19. U. S. Department of Health and Human Services: The Health Consquences of Smoking: Cancer. // A Report of the Surgeon General. DHHS Publication No (PHS) 82—50179,— Washington, 1982.
20. Cancer Control Objectives for the Nation: 1985—2000 / Eds P. Greenwald, E. Sondik. NCI Monographs.— 1986.— N 2.
Поступила 22.01.9t
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Теоретические исследования
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1991 ,
УДК 616.277.3:615.074:519.2
М. А- Краснова, А. П. Полозкова, И. А. Соколова, Т. X. Басиева
МАТЕМАТИЧЕСКОЕ ПЛАНИРОВА НИ Е ЭКСПЕРИМЕНТА ПРИ ПОИСКЕ ОПТИМАЛЬНЫХ УСЛОВИЙ КОНЦЕНТРАЦИОННОГО АНАЛИЗА КОРТИФЕНА ^
НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей, НИИ канцерогенеза
Для количественного определения кортифена в субстанции и лекарственной форме применили метод фотометрии в видимой области, основанный на реакции Фудживары. Эта реакция положена в основу концентрационных методов анализа препаратов, производных хлорэтиламина [2].
Количественный выход конечного продукта реакции зависит от ряда факторов: pH, количества основного реактива (щелочной раствор никотиновой кислоты), температуры и продолжительности гидролиза по органически связанному хлору. Такую сложную задачу нахождения оптимальных условий протекания реакции Фудживара решали с использованием метода математического планирования эксперимента [1* 3, 4], учитывающего взаимное влияние факторов. В качестве плана была выбрана регулярная реплика 24-' полного факторного эксперимента. Критерием оптимизации служила оптическая плотность (у), а независимыми переменными:XI — концентрация никотиновой кислоты, Х2—концентрация гидроксида калия, х3 — температура, х4 — время нагревания.
Условия опытов и их результаты представлены в табл. 1.
Опыты проводили по следующей методике: точную массу препарата, р-авную 0,0050 г, помещали в коническую колбу вместимостью 50 мл сО шлифом, прибавляли 0,2 мл косточкового масла, 1 мл ацетона, 5 мл основного реактива, степень щелочности и концентрацию никотиновой кислоты в котором варьировали согласно условиям опыта. Содержимое колбы нагревали на горячей водяной бане, температуру которой и время нагревания также варьировали.
По результатам эксперимента методом наименьших квадратов были оценены коэффициенты регрессии и получено следующее уравнение, адекватно описывающее зависимость оптической плотности от значений варьируемых факторов: :
1/=0,085 +0,0072 ■Х2+0,0327-Л’3-|-0,0078-Х,Х2+0,0107-^2X3.
(I)
При определении доверительных интервалов и установлении статистической значимости использовалась ошибка опыта Б2у=0,00009 с 16 степенями свободы, оцененная по результатам 3 параллельных наблюдений.
Из уравнения (1) следует, что оптическая плотность повышается при увеличении концентраций никотиновой кислоты (^1) и гидроксида калия (Х2) и температуры (Хз)- .
Зависимость от рремени признана незначимой из-за слишком малого интервала варьирования.
На следующем этапе был реализован факторный план из 4 опытов с дополнительным опытом в центре эксперимента для проверки адекватности (табл. 2). Концентрация гидроксида калия, равная 20 %, не изменилась!
