CC BY
383
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-3-112-117
УДК 615.065
МЕТОДИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ОЦЕНКЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ БЕЗОПАСНОСТИ, ЭФФЕКТИВНОСТИ И НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Слюсар1 О.И., Качалов2 А.Б., Рыжкова2 М.В., Слюсар3 И.Б.
1Московский медицинский университет «Реавиз», г. Москва, Российская Федерация 2ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова», г. Санкт-Петербург, Российская Федерация 3Городская клиническая больница имени А.К. Ерамишанцева, г. Москва, Российская Федерация
Аннотация. Лекарственная безопасность является одним из приоритетных направлений современной медицины и фармации. Её актуальность определяется динамическим ростом фарминдустрии, обеспечивающим создание и продвижение на рынок огромного количества новых медикаментов; мощными биологическими эффектами лекарственных средств, оказывающими существенное воздействие на структурно-функциональные взаимоотношения органов и систем человеческого организма; повышением сенсибилизации пациентов к химическим и биологическим веществам в результате полипрагмазии и политерапии, применения недоброкачественных медикаментов (нарушение правил хранения, использование подделок, которые содержат плохо очищенные субстанции, токсичные наполнители и т.п.); ростом числа случаев развития у пациентов тяжелых осложнений фармакотерапии. Законодательством в сфере обращения лекарственных средств в РФ закреплена ответственность медицинских работников по выявлению, регистрации, своевременному информированию регуляторных органов о случаях неблагоприятных побочных реакций. Однако в формализованных учетных документах имеется ряд расхождений, что наглядно подтверждается ретроспективным анализом 1094 медицинских карт стационарного больного и историй родов, которые наряду с некорректностью смыслового определения проявления побочного действия лекарств, затрудняют его содержательную интерпретацию и создают сложности при последующем количественном и качественном анализе неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств.
Ключевые слова: лекарственная безопасность, эффективность лекарственных средств, неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств, качество лекарственных средств, фармакотерапия, международные требования к эффективности и безопасности лекарственных средств, первичная медицинская документация.
Лекарственные средства (ЛС) являются специфическим продуктом производства, качество которого потребитель не может оценить самостоятельно. Гарантия качества лекарственных средств, как производимых в России, так и ввозимых из-за рубежа, является одной из основных задач государства в области охраны здоровья населения.
Обеспечение населения эффективными высококачественными ЛС зависит от уровня стандартизации ЛС и контроля их качества. Понятие "качество" для ЛС является комплексным понятием, включающим в себя такие две обязательные составляющие, как "безопасность" и "эффективность". Определение этих терминов содержится в статье 4 Федерального закона "О лекарственных средствах". Безопасность лекарственных средств - характеристика лекарственных средств, основанная на сравнительном анализе их эффективности и оценки риска причинения вреда здоровью (ФЗ Ж1-ФЗ от 12.04.10 «Об обращении лекарственных
средств» «Отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛС для медицинского применения»). Эффективность лекарственных средств -характеристика степени положительного влияния ЛС на течение болезни [1,2,3].
ЛС считается безопасным, если польза от его применения превышает потенциальные риски. Риски, связанные с применением ЛС - любой риск, связанный с качеством, безопасностью или эффективностью ЛС по отношению к здоровью пациентов или населения, или любой риск, ведущий к нежелательному воздействию на окружающую среду. Как минимум - существует «возможная» взаимосвязь «ЛС - нежелательная реакция». По мнению д.м.н. Б.К. Романова, зам. директора ФГБУ «НЦЭСМП» МЗ РФ по научной работе, причинами возникновения нежелательных реакций могут быть:
• ошибки применения ЛС (Medication errors) - непреднамеренные ошибки персонала или потребителя;
• неправильное применение (Misuse) - намеренное и ненадлежащее применение, не соответствующее одобренному;
• применение «вне инструкции» (Off-label) - намеренное применение ЛС с медицинской целью не в соответствии с инструкцией;
• передозировка (Overdose) - применение ЛС в количестве, превышающем рекомендуемое;
• злоупотребление лекарственным препаратом (Abuse) - постоянное или разовое чрезмерное употребление ЛС, сопровождающееся неблагоприятными эффектами;
• неэффективность ЛС.
Отдельные пациенты могут проявлять особую и непредсказуемую чувствительность к некоторым из препаратов, а в случае назначения нескольких ЛС всегда существует риск, сопряженный с их негативным взаимодействием [4,5]. О масштабах проблемы безопасности ЛС говорит тот факт, что осложнения лекарственной терапии (ОЛТ) вошли в первую десятку причин смертности больных, а в США - ОЛТ на 4-5 месте среди причин смерти. Число смертельных исходов ОЛТ - выросло в 2,7 раза за 1998 - 2005 гг. Более 130 ЛП отозваны с рынка за 40 лет в связи с проблемами безопасности: 50% из них отозваны в первые 5 лет после регистрации, 33% отозваны в первые 2 года.
ВОЗ пропагандирует 12 основных мероприятий для содействия более рациональному использованию лекарственных средств:
1. Создание междисциплинарного национального органа по координации политики в области использования лекарственных средств;
2. Использование клинических руководств;
3. Составление и использование национальных перечней основных лекарственных средств;
4. Создание в районах и больницах комитетов по лекарственным средствам и терапевтическим методам лечения;
5. Включение в программу вузов проблемного обучения фармакотерапии;
6. Введение требования о непрерывном медицинском образовании без отрыва от работы в качестве условия получения лицензии на ведение врачебной практики;
7. Осуществление надзора, проведение аудита и обеспечение обратной связи;
8. Использование независимой информации о лекарственных средствах;
9. Просвещение населения в отношении лекарственных средств;
10. Устранение порочных финансовых стимулов, ведущих к нерациональному назначению лекарственных средств;
11. Составление и обеспечение соблюдения соответствующих нормативных положений;
12. Выделение достаточных государственных средств для обеспечения наличия лекарственных средств и медицинского персонала.
Одним из главных требований, предъявляемых к фармакотерапии на современном этапе, является ее фармакоэкономическая (затратная) эффективность, которая определяется тремя основными факторами: эффективность, безопасность и стоимость лечения. Таким образом, в идеале врач, назначая ЛС конкретному пациенту, должен выбирать из множества терапевтических и генерических аналогов препарат с оптимальным соотношением вышеперечисленных параметров. Однако в реальной медицинской практике это сделать крайне трудно вследствие ряда объективных и субъективных причин [6,7].
Первая проблема, с которой сталкиваются врач при назначении рецептурного средства и фармспециалист при рекомендации безрецептурного препарата потребителю - это определение его терапевтической эффективности. Эффективность ЛС в соответствии с современными требованиями должна быть доказанной. Сущность медицины, основанной на доказательствах, заключается в том, что к использованию в клинической практике рекомендуются вмешательства, эффективность и безопасность которых доказана в качественных эпидемиологических исследованиях.
Практическим врачам и организаторам здравоохранения далеко не всегда доступны результаты доказательных исследований, да и трактовка этих результатов требует специальной подготовки. Поэтому необходима система, которая позволила бы довести до специалистов, работающих в практическом здравоохранении, в виде простых рекомендаций результаты исследований, выполненных по методологии медицины, базирующейся на доказательствах [6].
Вторая, не менее серьезная проблема - это выбор генерических аналогов (дженериков), т.к. полномасштабные клинические исследования проводятся лишь для оригинальных препаратов.
Высокое качество ЛС может быть обеспечено только через контроль за разработкой, испытанием, производством и применением. Порядок осуществления контроля качества, эффективности и безопасности ЛС устанавливается Законом, а также рядом подзаконных актов Правительства РФ и Минздрава РФ. Контроль на всех этапах лекарственного обеспечения возможен при наличии определенных стандартов, сравнением с которыми определяются уровень разработки, испытаний и производства. В соответствии с рекомендациями ВОЗ и других международных организаций функционирует национальная система обеспечения качества, эффективности и безопасности ЛС, основанная
на профессиональных стандартах для каждого этапа сферы обращения ЛС, так называемая система GXP. По существу, это свод стандартов проведения доклинических исследований (GLP), клинических испытаний (GCP), производства (GMP), оптовой продажи (GDP) и розничной торговли (GPP) ЛС. Согласно им, в каждой стране принимаются национальные правила или стандарты, призванные обеспечить качество ЛС на всех этапах их обращения. Особое место среди стандартов занимает фармакопейная статья, используемая в контроле конечного продукта и регламентирующая свойства серийно производимого лекарства или субстанции. Фармакопейная статья создается на этапе, предшествующем клиническим испытаниям, и используется для контроля образцов, предлагаемых на эти испытания. Содержание фармакопейной статьи подчинено стандартизации серийно подготавливаемого лекарства по двум направлениям - эффективность и безопасность, и служит эталоном для оценки качества конечного продукта [3,7].
Исключительно важное значение имеет механизм оценки и мониторинг безопасности ЛС в процессе их клинического использования. На практике это означает наличие хорошо организованной системы фарма-конадзора. В соответствии с законодательством всех стран, фармацевтические компании, или производители, должны тестировать свои лекарства на добровольных участниках из числа здоровых людей и пациентов перед тем, как ЛС станут широко использоваться в терапевтической практике. Эти клинические испытания показывают, насколько эффективно ЛС при лечении определенных заболеваний и какой потенциальный вред оно может причинить. Однако они не дают информации для более крупных популяций, остающихся за пределами тестирования и имеющих характеристики, отличные от группы, участвующей в испытаниях, такие как возраст, пол, состояние здоровья и этническое происхождение. Для многих ЛС и, в частности, для комбинированных препаратов, мониторинг безопасности не заканчивается на стадии производства. Необходимо отслеживать безопасность ЛС путем тщательного наблюдения за пациентами и последующего сбора научных данных. Этот аспект мониторинга ЛС называется пост-маркетинговым наблюдением. Эффективность национального пост-маркетингового наблюдения находится в прямой зависимости от активного участия специалистов здравоохранения (врачи, стоматологи, провизоры и фармацевты, медицинские сестры), которые имеют наилучшую возможность для информирования о подозреваемых неблагоприятных реакциях на лекарственные средства (НРЛС) в качестве составной части их повседневной работы по оказанию медицинской помощи пациентам. Специалисты здравоохранения должны сообщать о НРЛС даже в тех
случаях, когда они сомневаются в точной взаимосвязи данного ЛС и реакции [7, 9].
Клинические испытания - это необходимая часть процесса разработки любого нового препарата или расширения показаний для применения ЛС, уже известного врачам. Результаты клинических исследований представляются в официальные инстанции (в нашей стране это Министерство здравоохранения РФ и подведомственные ему Фармакологический государственный комитет и Институт доклинической и клинической экспертизы ЛС). Если исследования показали, что препарат эффективен и безопасен, Минздрав РФ дает разрешение на его применение [8].
ВОЗ укрепляет глобальную безопасность ЛС в рамках Международной программы по мониторингу лекарств, которая начала действовать в 1960-х годах. Государства - члены и ВОЗ прилагают совместные усилия для определения возможной связи между использованием какого-либо ЛС и побочными эффектами. Страны - члены Международной программы по мониторингу лекарств получают поддержку ВОЗ для создания национальных систем, сообщающих о НРЛ в базу данных, управляемую Сотрудничающим центром ВОЗ, Международным центром мониторинга МБЛС в г. Упсала (Швеция). При поступлении сигналов о проблемах в области безопасности лекарств ВОЗ информирует все государства - члены [4].
Известно, что для всех ЛС имеется определенный компромисс между пользой, которую они приносят, и потенциальным вредом, который они могут причинить [6,9]. Этот вред можно свести до минимума путем рационального использования высококачественных, безопасных и эффективных препаратов с учетом компла-ентности между пациентом и врачом. Достижение этой цели позволит:
• содействовать улучшению общественного здравоохранения и укрепить чувство доверия среди пациентов к используемым ЛС, а это повысит кредит доверия к медико-санитарному обслуживанию;
• ограничить риски, связанные с применением ЛС;
• предоставлять органам регулирования необходимую информацию для изменения рекомендаций, касающихся использования ЛС.
Для выполнения этой задачи требуется прежде всего истинное представление и надлежащий учет распространенности НРЛС среди населения. Так по данным ВОЗ они составляют 10-15% среди населения из 194 государств-членов. Если представить численность популяции, находящейся под эгидой ВОЗ, то несложно заметить, что за этой разницей в 5% стоит население огромной страны.
Однако в настоящее время при изучении НРЛС сохраняется «винегрет» в терминологии, когда НРЛС,
побочное действие лекарств (ПДЛ), аллергические реакции на лекарственное средство подразумевают одно и то же. Это перенесено даже на титульную страницу первичной медицинской документации. К чему это приводит показывают следующие данные.
Проведен ретроспективный анализ 828 медицинских карт стационарного больного и 266 историй родов с целью выявления записей и принятых мерах в случаях указаний о НРЛС в анамнезе. В анализируемой выборке 25,0% пациентов были пролечены в отделениях хирургического профиля, 40,0% - пациенты отделений терапевтического профиля и 35,0% - пациентки гинекологического и родильных отделений специализированной городской клинической больницы скорой помощи г. Москвы.
Установлено, что у пациентов хирургических отделений НРЛС в анамнезе отмечается реже и выявлялось в 7,0% случаев, в то время как в целом по больнице анамнестическая НРЛС встречались в 10,3% лечившихся пациентов. Более 11,0% отмечались у госпитализированных в акушерские и гинекологическое отделения и терапевтического профиля, причём в последних на фоне коморбидности в виде ХОБЛ, бронхиальной астмы и ревматоидного артрита. Представленные цифры кажутся логичными. Однако обращает на себя внимание факт, что в 10 из 20 историй болезни пациентов хирургических отделений, на титульном листе которых имеются ссылки на НРЛС, при последующих врачебных осмотрах, по дневниковым записям и в выписном эпикризе, не прослеживаются дальнейшие
уточнения по выявлению НРЛС, а порой и вовсе нет упоминания о них. Необходимо отметить, что среди анамнестических случаев НРЛС большая часть их встречалась у пациенток акушерских и гинекологического отделений, то есть, у женщин молодого возраста, о чем свидетельствуют данные табл.1.
Нет систематизации и в заполнении строки «Побочное действие лекарств» Медицинской карты стационарного больного форма № 003/У и «Аллергические реакции» Истории родов форма № 096/У. Причём в последней строка «Аллергические реакции» расположена крайне неудачно, соседствуя с резус принадлежностью, титром антител, исследованиями на RW, ВИЧ и гонорею. В итоге, она на автомате заполняется либо как отрицательная, либо остаётся незаполненной, когда врач в уме держит отсутствие НРЛС. Именно так с позиций психологии и физиологии труда можно объяснить тот факт, что акушеры-гинекологи, врачи, отвечающие за две жизни одновременно, в 57 из 266 Историй родов оставили эту строку не заполненной. Хотя 40% всех случаев НРЛС данной исследуемой выборки выявили именно акушеры-гинекологи. Несмотря на разное название строк содержательную интерпретацию их практические врачи осуществляют с ориентацией на НРЛС. Однако видно, что в настоящее время при заполнении строки «Побочное действие лекарств» используется достаточно большое количество смыслового определения проявления этого действия, вернее, его отсутствия.
Таблица 1
Частота выявления неблагоприятных реакций лекарственных средств врачами различного профиля
Отделения Число Частота выявления Не заполненная
наблюдений строка с ПДЛ
Абсолютное число %% Абсолютное число %%
Хирургического профиля 272 20 7,0 10 3,7
Терапевтического профиля 440 51 11,6 4 0,9
Акушерско-гинекологического профиля 382 45 11,8 62 16,2
Всего 1094 116 10,3 76 6,9
В настоящее время в первичной медицинской документации изначально заложены предпосылки, затрудняющие надлежащий учёт и анализ НРЛС. Строка, содержащая сведения о НРЛС, должна иметь одинаковое название и в МКСБ, и в ИР, и в медицинской карте амбулаторного больного. И правильным было бы название её «Неблагоприятные реакции лекарственных средств» и разместить как в МКСБ. Вероятно, в случаях отсутствия НРЛС в анамнезе, можно использовать термин «ранее не отмечалось». А если было, то в последующих осмотрах врача следует уточнить: как
давно, проявления, симптоматика, клиническая картина и какая помощь оказывалась. Все это должно отражаться в выписном эпикризе. Следует также обращать внимание пациента на сам факт НРЛС у него и на то, чтобы данная информация содержалась в выписном эпикризе, особенно в случаях, когда НРЛС выявлена впервые.
В случае неблагоприятных последствий применения ЛС и токсических реакций, неизвестных ранее, необходимо информировать соответствующие субъекты.
Итак, эффективно организованная система контроля качества ЛС играет жизненно важную роль в решении задач, возникающих в результате постоянного увеличения ассортимента ЛС, которые обладают неизбежным и иногда непредсказуемым потенциалом нанесения вреда. Для оптимального функционирования такой системы необходимо тесное и добросовестное взаимодействие на всех этапах от разработки ЛС до эффективной фармакотерапии. Роль клинической медицины, практических врачей и фармацевтических работников состоит в тщательном сборе и предоставлении сведений о НРЛС.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Федеральный закон от 28 декабря 2017 года № 425-ФЗ "О внесении изменений в Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств"(принят Государственной Думой 22 декабря 2017 года, одобрен Советом Федерации 26 декабря 2017 года) // Российская газета - Федеральный выпуск № 74631 (297).
[2] Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (принят Государственной Думой 24 марта 2010 года, одобрен Советом Федерации 31 марта 2010 года) // Российская газета -Федеральный выпуск №5157 (78).
[3] Государственная фармакопея Российской Федерации XIII издание, том I, - М.: ФЭМБ, 2015. - 1470 с.
[4] Безопасность лекарственных средств: неблагоприятные реакции на лекарства. Информационный бюллетень № 293- Март 2014. - Режим доступа http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs293/ru (дата обращения: 26.12.2017).
[5] Слюсар О.И., Красильникова В.А. Проявление побочного действия лекарственных средств в изменениях лабораторных исследований крови и других биологических субстратов. / Трансформации здоровья и здравоохранения: состояние, исследования, образование -взгляд в будущее. // Сборник научных трудов межвузовской научно-практической конференции. - Москва: РУДН, 2016. - С. 117 - 120
[6] Лукьянов С.В. Организация рационального применения лекарственных средств / С.В. Лукьянов. - Режим доступа http://bono-esse.ru/blizzard/Socpom/LO/org_prim_ls.html (дата обращения: 27.12.2017).
[7] Слюсар О.И. К вопросу о лекарственной безопасности. // Материалы 8-ого Международного научно-практического конгресса «Человеческий фактор: человек в экстремальных условиях, клинико-физиологическое и психологическое состояние, медицинский контроль и врачебно-профессиональная экспертиза», посвященный 100-летию Российской авиации и 20-летию со дня основания Ассоциации России. - Москва, 25-29 марта 2013 г. - С. 405-407
[8] Косенко В.В., Рогов Е.С. Государственный контроль за проведением клинических исследований лекарственных препаратов в Российской Федерации: опыт проверок. // Вестник Росздравнадзора. - 2015. - №2. - С. 13 -19
[9] Контроль безопасности лекарственных средств в условиях лечебно-профилактических учреждений: проблемы и перспективы развития. / Т.Е. Морозова, Е.Н. Хосева, Т.Б. Андрущишина, О.А. Вартанова // Consilium medicum. - 2015. - №17(1). - С.51-53.
METHODOLOGIES FOR ASSESSING DRUG SAFETY, EFFECTIVENESS AND ADVERSE DRUG REACTIONS
Slyusar10.I., Kachalov2 A.B., Ryzhkova2 M.V., Slyusar31.B.
Medical university «Reaviz», Moscow, Russian Federation Military medical academy named after S.M. Kirov, Saint-Petersburg, Russian Federation 3City clinical hospital namedA.K. Eramishantsev, Moscow, Russian Federation
Annotation. Drug safety is one of the priority areas of modern medicine and pharmacy. Its urgency is determined by the dynamic growth of the pharmaceutical industry, which ensures the creation and promotion of a huge number ofnew medicaments on the market; powerful biological effects of drugs that have a significant impact on the structural and functional relationships between organs and systems of the human body; increased sensitization ofpatients to chemical and biological substances as a result ofpolypharmacy and polytherapy, the use of inferior medicines (violation of storage rules, use of counterfeits that contain poorly purified substances, toxic fillers, etc.); an increase in the number of cases in which patients develop severe complications ofpharmacotherapy. Legislation in the sphere of medicinal products circulation in the Russian Federation establishes the responsibility of medical personnel to identify, register, timely inform regulators of cases of adverse drug reactions. However, there are a number of discrepancies in the formalized accounting documents, which is clearly confirmed by a retrospective analysis of 1094 patient's medical records and birth histories, which, along with incorrect determination of the side effect of drugs, complicate its meaningful interpretation and create difficulties in the subsequent quantitative and qualitative analysis of adverse side reactions drugs.
Key words: drug safety, drug efficacy, adverse drug reactions, quality medicaments, pharmacotherapy, international requirements to the effectiveness and safety of medicaments, primary medical documentation.
REFERENCES
[1] Federal Law №. 425-FZ of December 28, 2017 "On
Amending the Federal Law" On the Circulation of Medi-
cines "(adopted by the State Duma on December 22, 2017,
approved by the Federation Council on December 26, 2017) // Rossiyskaya Gazeta - Federal Issue №. 74631 (297).
[2] Federal Law №. 61-FZ of April 12, 2010 "On the circulation of medicines" (adopted by the State Duma on March 24, 2010, approved by the Federation Council on March 31, 2010) // Rossiyskaya Gazeta - Federal Issue №. 5157 (78).
[3] State Pharmacopoeia of the Russian Federation XIII edition, volume I, - M.: FEMB, 2015. - 1470 p.
[4] Safety of medicines: adverse reactions to medicines. Information Bulletin №. 293 - March 2014. - URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs293/en (reference date: 26.12.2017).
[5] Slyusar O.I., Krasilnikova V.A. The manifestation of side effects of drugs in the changes in laboratory tests of blood and other biological substrates. Transformation of health and health: state, research, education - look into the future. // Collection of scientific works of the interuniversity scientific-practical conference. - Moscow: PFUR, 2016. - P. 117 - 120.
[6] Lukyanov S.V. Organization of rational use of medicines / S.V. Lukyanov. - URL: http://bono-esse.ru/bliz-zard/Socpom/LO/org_prim_ls.html (reference date: 27.12.2017)
[7] Slyusar O.I. To the question of drug safety. // Proceedings of the 8th International Scientific and Practical Congress "Human Factor: Man in Extreme Conditions, Clinical-Physiological and Psychological Status, Medical Control and Medical-Professional Expertise", dedicated to the 100th anniversary of the Russian Aviation and the 20th anniversary of the founding of the Association Russia. - Moscow, March 25-29, 2013 - P. 405-407.
[8] Kosenko V.V., Rogov E.S. State control over the conduct of clinical trials of drugs in the Russian Federation: the experience of inspections. // Bulletin of Roszdravnadzor. -2015. - №. 2. - P. 13 - 19.
[9] Safety monitoring of medicines in health facilities: problems and perspective of development. / T.E. Morozova, E.N. Hoseva, T.B. Andruschishina, O.A. Vartanova // Consilium medicum. - 2015. - №17 (1). - P.51-53.
