Метод определения субстанции фармакологического препарата «Триметидон» неводным кислотно-основным титрованием Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 543.241:547.824

А. А. Бурлинов Астраханский государственный технический университет

МЕТОД ОПРЕДЕЛЕНИЯ СУБСТАНЦИИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА «ТРИМЕТИДОН» НЕВОДНЫМ КИСЛОТНО-ОСНОВНЫМ ТИТРОВАНИЕМ1

Метод кислотно-основного титрования в неводных растворителях применяется для количественного определения веществ, представляющих собой слабые кислоты или основания, а также соли, титрование которых в воде затруднено или невозможно.

Целью исследований являлась разработка метода количественного определения субстанции (действующего вещества) триметидона - оригинального фармакологического препарата анксио-литического типа действия с активирующим эффектом [1] методом объёмного титрования.

Опробованы следующие варианты кислотно-основного титрования триметидона:

- в уксусной кислоте - раствором нитрата серебра в присутствии бромфенолового синего или раствором хлорной кислоты в присутствии кристаллического фиолетового, м-крезолового пурпурового, малахитового зёленого, метилового зелёного, бромкрезолового пурпурового, тро-пеолина О или родамина Ж;

- в смеси уксусного ангидрида и бензола - раствором хлорной кислоты в присутствии кристаллического фиолетового.

В результате найдено, что триметидон - 2,3-диметил-5-фенил-1(4'-карбометоксифенил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин, который по фармакопейной классификации [2] относится к малорастворимым в воде веществам [3, 4] и является слабым основанием (рКа в ацетонитриле 11,80), можно определять титрованием раствором хлорной кислоты в ледяной уксусной кислоте.

В качестве индикатора наиболее эффективен кристаллический фиолетовый - гексаметил-пара-розанилиний хлорид С25Н30К3С1 (М. м. 408) [2]. Этот индикатор представляет собой бронзово-блестящий или тёмно-зелёный кристаллический порошок, переход окраски которого при неводном титровании происходит от фиолетовой (щелочная среда) через сине-зелёную (нейтральная) к жёлтовато-зелёной (кислая).

Правильность результатов определения субстанции триметидона подтверждена допустимыми значениями абсолютной и относительной погрешности.

Для нахождения относительной погрешности анализа, которая составила 0,19 %, проведено 10 воспроизводимых определений. Поскольку требования Государственной фармакопеи [2] для определения лекарственных средств предусматривают максимально допустимую погрешность 0,5 %, то предлагаемый метод неводного титрования может быть рекомендован в качестве фармакопейного метода определения субстанции триметидона.

Экспериментальная часть

Приготовление рабочего децимолярного раствора НС1О4 осуществляют смешиванием 11,7 мл 57 % водного раствора НС1О4 с 500 мл 99,8 % ледяной уксусной кислоты в мерной колбе ёмкостью 1 л. Колбу охлаждают в бане с водой и медленно, при перемешивании, добавляют

1 Исследования выполнены под руководством доктора химических наук Ю. И. Рябухина.

соосн3

соосн3

45 мл уксусного ангидрида. После охлаждения объём раствора доводят ледяной уксусной кислотой до метки и выдерживают в течение 24 часов (содержание воды определяют по методу Фишера и, если необходимо, прибавляют рассчитанное количество воды или уксусного ангидрида до получения раствора с содержанием воды от 0,01 до 0,2 % по массе и выдерживают его в течение суток).

Установление титра приготовленного раствора проводят по химически чистому гидро-фталату калия НООС-С6Н4-СООК. Для этого точную навеску последнего (—0,15 г), предварительно тонко измельчив и высушив при температуре 120 °С в течение двух часов, растворяют в 20 мл ледяной уксусной кислоты и титруют раствором НС1О4 в уксусной кислоте в присутствии двух капель раствора кристаллического фиолетового до перехода фиолетовой окраски в сине-зелёную.

Параллельно проводят контрольный опыт.

Поправочный коэффициент вычисляют по гидрофталату калия по формуле

к = а

0,02042 • V ’

где а = 0,1000 г - масса химически чистого гидрофталата калия (молярная масса -204,2 г/моль; 0,02042 г/мл - титр раствора НС1О4 в уксусной кислоте по гидрофталату калия; V = 4,9 мл - объём раствора НС1О4, израсходованной на титрование).

к =------0,1000--- = 0,99942 » 1,

0,02042 • 4,9

следовательно, концентрация раствора НС1О4 - 0,1 моль/л.

Индикатор готовят растворением 0,1 г кристаллического фиолетового в мерной колбе вместимостью 100 мл в ледяной уксусной кислоты и доведением той же кислотой до метки.

Методика определения субстанции триметидона

В коническую колбу вместимостью 25 мл помещают —0,1000 г (точная навеска) субстанции триметидона, 2-3 мл 99,8 % ледяной уксусной кислоты и 2-3 капли индикатора. Полученный раствор титруют 0,1 М раствором НС1О4 до появления зелёного окрашивания.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора НС1О4 соответствует 0,03344 г субстанции, которого в триметидоне должно быть не менее 98 %.

Расчёт массы триметидона производят по формуле

X = 0,03344 ■ V,

где X - масса субстанции триметидона, г; V - объём 0,1 М раствора НС1О4, израсходованной на титрование, мл; 0,03344 г/мл - титр 0,1 М раствора НС1О4 по субстанции триметидона.

Ниже приведены результаты расчёта содержания субстанции в пробах триметидона:

X! = 0,03344 ■ 3,020 = 0, Х2 = 0,03344 ■ 3,020 = 0, Х3 = 0,03344 ■ 3,000 = 0, Х4 = 0,03344 ■ 3,020 = 0, Х5 = 0,03344 ■ 3,020 = 0,

10099 Хб

10099 Х7

10032 Х8

10099 Х9

10099 Х10

0,03344 ■ 3,000 = 0,10032 0,03344 ■ 3,020 = 0,10099 0,03344 ■ 3,015 = 0,10082 0,03344 ■ 3,015 = 0,10082 0,03344 ■ 3,015 = 0,10082

Математическую обработку результатов анализа проводили по следующим формулам:

X = Ы = 100805 = 0,100805,

10 10

АХ- АХ2 АХ- АХ-2

0,000185 0,34 ■ 10-7 0,000485 2,35 ■ 10

0,000185 0,34 ■ 10-7 0,000185 0,34 ■ 10

0,000485 2,35 ■ 10-7 0,000015 2,25 ■ 10

0,000185 0,34 ■ 10-7 0,000015 2,25 ■ 10

0,000185 0,34 ■ 10-7 0,000015 2,25 ■ 10

I (АХ)2 = 64,045 ■ 10-8;

7

7

10

10

10

I (хг - X ср) п - 1

I лх2

п - 1

где Ях - среднее квадратичное отклонение).

64,045 • 10-

9

= 2,67 • 10

-4

+ • О_

1 ап °х

■"0,95

4п

где е0 95 - погрешность определения с надёжностью а = 0,95; tan - коэффициент Стьюдента (в данном случае tа 10 = 2,262).

-0,95

2,262 • 2,67 • 10~ 3,162

= 1,91 • 10"

Абсолютную погрешность находят по формуле

А = х ± £0,95,

А = 0,100805 ± 0,00019. Расчёт относительной погрешности метода:

0,00019 100

х = ■

0,100805

= 0,19 %.

Результаты количественного определения субстанции триметидона методом объёмного титрования приведены в таблице.

2

8

4

Объём 0,1 н. НСЮ4, мл Масса субстанции триметидона, г Объём 0,1 н. НСЮ4, мл Масса субстанции триметидона, г Математическая обработка

3,02 0,1009 3,000 1,0020 X = 0,100805

3,02 0,1009 3,020 0,1009 п = 10

3,00 0,1002 3,015 0,1007 О- = 2,67 ■ 10-4 X

3,02 0,1009 3,015 0,1007 £0 95 — 1,91 ■ 10-4

3,02 0,1009 3,015 0,1007 А = 0,100805 ± 0,00019

Примечание. Относительная погрешность определения составляет ± 0,19 %.

Заключение

Разработан метод количественного определения субстанции фармакологического препарата «Триметидон», обладающего антисиолитическим типом действия с активирующим эффектом. Результаты определения подтверждены допустимыми значениями погрешности, которые, согласно требованиям Государственной фармакопеи, не превышают максимального значения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Рябухин Ю. И., Соколов В. П., Бурлинов А. А. Количественное определение субстанции и возможных примесей в фармакологическом препарате «Триметидон» потенциометрическим титрованием // Вестн. Астрахан. гос. техн. ун-та. - 2005. - № 6 (29). - С. 66-74.

2. Государственная фармакопея РФ: Вып. 1. Общие методы анализа. - М.: Медицина, 1989. - 336 с.

3. Бурлинов А. А., Рябухин Ю. И. Растворимость, способ очистки и фармакологическая доступность ан-ксиолитического препарата «Триметидон» // Естественные науки. - Астрахань: Издат. дом «Астрахан. ун-т», 2007. - 6 с.

4. Рябухин Ю. И., Бурлинов А. А. Растворимость субстанции фармакологического препарата «Триметидон» // Эколого-биологические проблемы бассейна Каспийского моря: Материалы IX Междунар. конф. - Астрахань: Издат. дом «Астрахан. ун-т», 2006. - С. 302-303.

Статья поступила в редакцию 17.10.2006

METHOD OF DEFINITION OF A SUBSTANCE OF A PHARMACOLOGICAL PREPARATION "TRIMETIDON" WITH NONAQUEOUS ACID-BASE TITRATION

А. А. Burlinov

The developed method of quantification of a substance of 2,3-dimethyl-5-phenyl-1(4'-carbometoxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydropyrimidin (trimetidon), possessing anxiolytic action and activating effect can be used as a pharmacopeia method of definition of a trimetidon substance.