CC BY
26
ОБЗОР
УДК 616.65-002-006615.277.3: 616.65
МЕТАБОЛИЗМ И РОЛЬ АНДРОГЕНОВ ПРИ РАКЕ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ 5а-РЕДУКТАЗЫ В ЕГО ЛЕЧЕНИИ
М.Б. Зингеренко, Л.М. Гориловский
РМАПО, ГКБ № 60 Москва
Ключевые слова: андрогены, рак простаты, ингибиторы 5а-редук-тазы
Key words: androgens, prostate cancer, ingibitors 5-alpha-reductase
Исследования биологического действия анд-рогенов в организме человека за последние два десятилетия позволили понять механизм этих половых стероидов в регуляторных процессах в клетках-мишенях. Однако многие проблемы, связанные с ролью андрогенов в клетках-мишенях, особенно в онкологии, еще ждут своего решения. Это относится в первую очередь к основному органу-мишени для андрогенов — предстательной железе. В частности, до сих пор остается предметом дискуссий роль превращения андрогенов в предстательной железе под действием ферментов в метаболиты, которые обладают или могут обладать биологической активностью [13, 15].
Установлено, что андрогенная регуляция представлена 3 видами воздействия на эпителиальные клетки предстательной железы: недифференцированные или инволютивные клетки начинают новый раунд синтеза ДНК и пролиферации под действием позитивных генов, возрожденных андрогенами; когда предстательная железа нормальных размеров, включается транскрипция тормозных генов, которые сохраняют определенный лимит клеток и синтеза ДНК, — это механизм негативной регуляции; далее выработка андрогенов снижается, и начинают функционировать андрогенрепрессорные гены, наступает физиологическая гибель клеток —
апоптоз, клинически это выражается атрофией ткани предстательной железы [8, 9, 23].
Основными андрогенами у мужчин в норме являются тестостерон и Д4-андростен-3,17-дион (А4), причем около 30% последнего поступает в кровь из семенников, а 70% — из надпочечников [27]. Хотя, как полагают некоторые исследователи, тестостерон может образовываться из надпочечниковых андрогенов и в самой ткани предстательной железы при участии 17р-гидро-ксистероидоксидоредуктазы (17р-ГСР) [14, 17]. Биологической активностью, т. е. способностью проникать в «клетки-мишени» обладает только «свободный» тестестерон, доля которого в общей концентрации в крови составляет лишь 2—3%.
Тестостерон и А4 при участии фермента 17 р-ГСР могут превращаться друг в друга. Реакция с участием 17р-ГСР направлена преимущественно в сторону образования тестостерона [35], т. е. преобладает ее редуктазная активность [17].
Как показали данные ряда исследователей, начальным этапом обмена андрогенов в организме взрослого мужчины считается транспорт тестестерона к клеткам-мишеням основными белками сыворотки крови [половые стероиды связывающий глобулин (ПССГ) и альбумин] и проникновение его через мембрану клеток с последующим метаболизмом, связыванием с белком-рецептором в цитозоле, транслокация этого
комплекса в ядро клетки, где гормон, связываясь с акцепторным участком хроматина, вызывает ранний и поздний биохимический ответ клетки на этот стимул [12, 18].
В нормальной предстательной железе гомеос-таз поддерживается динамическим равновесием между скоростью пролиферации и гибели клеток. Это равновесие находится под андрогенным контролем, препятствующим как инволюции, так и избыточному росту железы. Снижение содержания андрогенов является мощным апоп-тозным сигналом для андрогензависимых эпителиальных клеток [33].
Действие андрогенов опосредовано внутриклеточными специфическими рецепторами. Чувствительность клеток железы к андрогенин-дуцированному апоптозу определяется концентрацией рецептора и аффинностью лиганда к рецептору [19]. Рецептор андрогенов, связывая лиганд, регулирует транскрипцию андроген-чувствительных генов [28].
Основной реакцией метаболизма андрогенов в ткани и ключевой в механизме действия анд-рогенов считается превращение тестостерона под действием 5а-редуктазы (5а-Р) в 5а-дигид-ротестестерон (5а-ДГТ) и эстрадиол [22, 34]. Они являются самыми активными природными андрогенами, обусловливающими рост и развитие предстательной железы, стимуляцию клеточной пролиферации, однако роль их в канцерогенезе до конца не установлена [1].
Именно необходимость «промежуточного этапа» — 5 а-восстановления тестостерона для проявления гормонального эффекта в большинстве тканей-мишеней половых стероидов — отличает андрогены от всех других стероидных гормонов.
Изучение истории вопроса, да и сути проблемы, показало, что данные о влиянии андрогенов на опухолевый рост, особенно на достаточно ранних этапах гормонального канцерогенеза, далеко не столь обширны и многочисленны.
Считали, что развитие и прогрессия рака железы во многом определяются влиянием андро-генных гормонов [3], а гиперандрогения является одним из основных звеньев в патогенезе рака предстательной железы [6].
Так, при раке железы из-за повышенной активности 17р-ГСР (с одновременным снижением активности 5а-Р) в ее ткани значительно увеличивалась активность А4, но не изменялась
(или снижалась) активность 5а-ДГТ [17]. Другие исследователи также показали прямую корреляцию между увеличением содержания A4 в сыворотке крови и риском рака железы [13].
Ряд исследователей, наоборот, обнаружили повышение уровня дигидротестостерона и эст-радиола и отметили корреляцию между повышением внутриклеточного 5а-ДГТ и риском рака железы [1, 29].
По данным других авторов, ведущая роль в патогенезе данного новообразования принадлежит именно тестостерону, а не его метаболитам [17]. В значительной степени в этом направлении побуждал думать тот факт, что подкожное введение тестостерона часто индуцировало рак предстательной железы у крыс линии Noble, или Nb [5, 15].
Большая группа исследователей более значимую роль в развитии рака железы отводили не самим андрогенам, а изменениям активности стероидредуктаз, таких, как 17р-ГСР и 5а-Р [14, 31]. S. Tsukamoto и соавт. (1998) показали, что ингибиторы активности 5а-редуктазы уменьшали пролиферацию клеточных линий рака железы как in vivo, так и in vitro, при этом длительное время предотвращали прогрессиро-вание опухолей предстательной железы.
Рецепторы андрогенов рассматривались среди факторов, вовлеченных в развитие рака железы, однако их генетический полиморфизм не позволял авторам сделать окончательные выводы об их значимости в канцерогенезе железы [21]. Особенностью этих рецепторов является локализация их гена не на соматической, а на половой (X) хромосоме [32].
Считается, что генетической основой развития гормонорезистентного рака предстательной железы являются дефекты или мутации гена — рецептора андрогена в эпителиальных клетках [16]. При этом ряд авторов отмечают, что на определенном этапе этот эффект опосредуется вовлечением в процесс протоонкогенов (с-тус и c-fos), гена супрессора р53 и/или ростовых факторов [26].
Допускается возможность активации рецепторов андрогенов на начальной стадии рака железы, в то время как для андрогеннезависимого рака авторы, напротив, отмечали их инактивацию [2].
Противоречивость данных, полученных при изучении обмена стероидных гормонов у боль-
Таблица 1
Андрогены в крови больных аденокарциномой предстательной железы, нмоль/л; М ± т
Гормоны Контроль, п = 19 Аденокарци-нома, п = 88
Тестостерон,
нмоль/л
общий 26,8 ± 2,55 28,7 ± 3,25
свободный 3,55 ± 0,9-10-10 9,85 ± 0,9*1010
Д4-андростен-3, 11,2 ± 1,4 17,1 ± 1,4
17-дион
5а-ДГТ, нг/г ткани 1,7 ± 0,3 5,2 ± 0,9
5а-ДГТ/тесгостерон 15,7 ± 1,3 5,9 ± 0,9
Изомеры 5а-ДГТ,
нг/г ткани
3а-Б 0,36 ± 0,11 1,29 ± 0,12
3Р-Б 0,59 ± 0,14 4,5 ± 0,8
ных, может быть обусловлена их разным возрастом и стадией заболевания; особенностями гистологического строения и степенью диффе-ренцировки опухоли, а следовательно, особенностями метаболизма и специфического связывания андрогенов в строме и эпителии опухолей.
Результаты длительных исследований метаболизма андрогенов в предстательной железе до сих не дают оснований точно ответить на вопрос, для чего ей «нужен» метаболизм андрогенов. Следовательно, дальнейшее изучение путей регуляции активности ферментов метаболизма андрогенов позволит ответить на вопрос, какова роль андрогенеза в тканях-мишенях, поскольку во многих случаях нарушение метаболизма андрогенов — вероятная причина патологических изменений в железе.
Содержание андрогенов в сыворотке крови и их метаболизм в карциномах железы изучен в 88 случаях, при этом в 33 была локализован-
ная опухоль, в 29 — местно-распространенная и в 26 — метастатическая.
Как показывает табл. 1, концентрация общего тестостерона в сыворотке крови при адено-карциноме железы не отличается от таковой в контроле, но зависит от стадии заболевания, гистологического строения опухоли и степени ее дифференцировки.
Содержание общего тестестерона при первичной аденокарциноме железы было примерно таковым, как и в контроле (р < 0,05).
Концентрация свободного тестестерона в контрольной группе колебалась в пределах от 2,5-10 до 10,9-10 моль/л, составляя в среднем 3,55 ± 0,9-10 10 моль/л. При адено-карциноме железы средняя концентрация гормона составила 9,85 ± 0,9-10 10 моль/л (от 4,6 -1010 до 19,9-1010 моль/л).
А4 под действием 5а-редуктазы (5а-Р) также может превращаться в 5а-андростан-3,17-дион (5а-А), однако в норме это превращение не имеет принципиального значения [25], т. е. он является потенциально неактивным андроге-ном, поэтому авторы предположили, что, возможно, образование 5а-А имеет смысл принимать во внимание при увеличении концентрации А4 в ткани предстательной железы [13]. Наши данные показали, что в контрольной группе содержание А4 в сыворотке крови доноров составило 11,2 ± 1,4, а при аденокарциноме железы отмечено незначительное его увеличение 17,1 ± 1,4 нмоль/л (р > 0,02). Как показали наши дальнейшие исследования, это было связано с повышением активности 17р-гидрок-систероидоксидоредуктазы (17р-ГСР) с одновременным снижением активности 5а-Р в тка-
Таблица 2
Андрогены в крови больных аденокарциномой предстательной железы в зависимости от степени
ее дифференцировки, М ± т
Гормоны Степень дифференцировки опухоли
высокая умеренная низкая
Тестостерон, нмоль/л Общий Свободный 5а-ДГТ, нг/г ткани Изомеры 5а-ДГТ, нг/г ткани 3а-Б 3Р-Б 35,9 ± 3,5 6,35 ± 1,9*1010 8,2 ± 0,7 2,38 ± 0,9 5,6 ± 0,8 30,0 ± 2,8 9,65 ± 2,2*1010 5.1 ± 0,8 3.2 ± 0,5 8,1 ± 1,1 25,9 ± 2,5 15,55 ± 3,1-1010 2,9 ± 0,8 5,9 ± 0,8 14,1 ± 1,2
Таблица 3
Андрогены в крови больных аденокарциномой предстательной железы в зависимости
от стадии заболевания, М ± т
Гормоны Стадия аденокарциномы
локализованная местно-распространенная метастатическая
Тестостерон, нмоль/л общий свободный 5а-ДГТ, нг/г ткани Изомеры 5а-ДГТ, нг/г ткани 3а-Б 3Р-Б 39,6 ± 3,1 15,5 ± 1,1-1010 9,1 ± 0,6 3,11 ± 0,55 6,22 ± 0,28 28,2 ± 2,3 7,2 ± 1,1»10"10 5,8 ± 0,7 6,17 ± 1,1 11,5 ± 1,2 20.3 ± 2,1 4.3 ± 1,0-10-10 3.4 ± 0,6 10,1 ± 1,8 16.4 ± 1,9
ни железы, что наблюдалось только в единичных исследованиях.
Определение общего тестестерона с учетом степени дифференцировки рака железы показало, что средний уровень гормона был достоверно выше (р < 0,05) у больных с высоко-дифференцированной опухолью по сравнению с умеренно и низкодифференцированной (35,9 ± 3,5 и 25,9 ± 2,5 нмоль/л соответственно) (табл. 2).
Исследование зависимости уровня свободного тестестерона от степени дифференцировки аде-нокарциномы железы показало, что имеются достоверные (р < 0,01) различия во всех трех группах опухолей: при высокодифференцированных концентрация гормона была равной 6,35 ± ± 1,9*10 10 нмоль/л, умеренно дифференцированных — 9,65 ± 2,2*10 10 нмоль/л, низкодиф-ференцированных — 15,55 ± 3,1*10 10 нмоль/л.
Уровень андрогенов в зависимости от объема опухоли представлен в табл. 3.
Как показывает табл. 3, при локализованной стадии опухоли содержание общего тестестеро-на был достоверно (р > 0,01) выше (39,6 ± ±3,1 нмоль/л), чем при местно-распространен-ной (28,2 ± 2,3 нмоль/л) и метастатической (20,3 ± 2,1 нмоль/л). При этом наиболее высокий уровень общего тестестерона был отмечен при высокодифференцированных локализованных аденокарциномах (38,9 ± 3,8 нмоль/л), при метастатических он был ниже и составил 24,7 ± 2,3 нмоль/л. Среди низкодифференци-рованных опухолей такого различия не было отмечено (21,8 ± 2,2 и 23,1 ± 3, нмоль/л соответственно, р > 0,05) в вышеуказанных стадиях опухолей.
В группе местно-распространенных аденокар-цином средняя концентрация свободного тестестерона составила 7,25 ± 1,1*10 10 нмоль/л, в группе метастатических — 4,35 ± 1,0*10 10 нмоль/л, т. е. оказалась в 1,7 раза ниже (р < 0,01).
5а-ДГТ является самым активным природным андрогеном, обусловливающим гормональный ответ клеток предстательной железы на действие ан-дрогенного сигнала (Wilson J., 1996). Во всех изученных аденокарциномах железы содержание 5а-ДГТ было выше, чем в неизмененной железе, превышая во всех случаях 3,0 нг/г ткани и составляя в среднем 5,2 ± 0,9 нг/г ткани.
Особенно интересно в связи с этим соотношение 5а-ДГТ /тестостерон, которое при значительном снижении может служить показателем нарушенного метаболизма андрогенов, как правило, обусловленного изменением функций стероидных редуктаз. Действительно, в наших наблюдениях соотношение 5а-ДГТ /тестостерон было снижено у больных в 2,7 раза (p < 0,01).
Изучение содержания 5а-ДГТ в ткани аде-нокарциномы показало, что при локализованной опухоли концентрация его составила 9,1 ± ± 0,6 нг/г ткани, местно-распространенной — 5,8 ± 0,7 нг/г ткани и метастатической — 3,4 ± ± 0,6 нг/г ткани.
В первичных низкодифференцированных аденокарциномах ПЖ содержание 5а-ДГТ было значительно ниже, чем в высоко- и умеренно дифференцированных (соответственно 2,9 ± 0,8; 8,2 ± 0,7 и 5,1 ± 0,8 нг/г ткани) (р < 0,01). Однако в 13 (39,4%) случаях высокодифферен-цированных опухолей также было низкое содержание 5а-ДГТ (< 4,0 нг/г ткани). Следователь-
Таблица 4
Содержание стероидоксиредуктаз в аденокарци-номе предстательной железы, М ± т
Таблица 5
Активность стероидоксиредуктаз в аденокарци-номе предстательной железы в зависимости от ее дифференцировки, М ± т
но, дедифференцировка в аденокарциномах может быть связана с образованием 5а-ДГТ.
Различия в метаболизме андрогенов при аде-нокарциномах, вероятно, связаны с изменением регуляции активности ферментов, участвующих в метаболизме этих важных стероидов в органе.
Как указывалось выше, превращение тестостерона в 5а-ДГТ — одна из важных реакций при биотрансформации андрогенов в железе осуществляется при участии ряда ферментов сте-роидредуктаз, данные об активности которых при аденокарциноме железы представлены в табл. 4.
Согласно данным табл. 5, в целом при адено-карциномах выявлена повышенная активность 5а-Р, регулирующих метаболизм андрогенов.
При изучении активности 17р-гидроксисте-роидоксидоредуктазы (17р-ГСР), установлено, что в железе содержится в основном изофер-мент 17р-ГСР типа V. Он в нормальной железе локализуется преимущественно в стромальных клетках Б. й а1., 1998). Наши исследова-
ния обнаружили повышенную экспрессию 17 р-ГСР в стромальных клетках, что в принципе показано и другими исследователями [17], и гиперэкспрессию в базальных клетках эпителия карцином, что обнаружено впервые.
Однако, как показали наши дальнейшие исследования (см. табл. 5), 5а-Р и изоформа — 5а-Р типа II сохраняют свою активность в высоко- и умеренно дифференцированных адено-карциномах, но их активность снижена в низ-кодифференцированных опухолях по сравнению с высокодифференцированными и неизмененной железой.
Можно предположить, что для каждой степени дифференцировки опухоли необходимы определенные соотношения активности ферментов, участвующих в метаболизме андрогенов.
Кроме того, если между содержанием 5а-ДГТ, активностью 5а-Р и изоформой — 5а-Р типа II в карциномах предстательной железы существует прямая высокой степени корреляционная связь (гху = 0,83 ± 0,014; р > 0,01), то между указанными показателями и изоформой 5а-Р типа I отрицательная зависимость (гху = —0,13 ± 0,002; р > 0,01), так как отмечается значительное достоверное нарастание ее активности (р > 0,01) именно в низкодифференцированных опухолях как по сравнению с нормальными показателями, так и опухолями высоко- и умеренно дифференцированными. Более высокая активность изоформы 5а-Р типа I в группе низкодиффе-ренцированных карцином, возможно, связана с различной способностью эпителиальных и стро-мальных клеток опухоли экспрессировать изо-формы 5а-Р [11].
Однако проблема, связанная с наличием и гиперэкспрессией 5а-Р типа I в карциномах железы и существующей принципиальной концепцией эндокринной терапии аденокар-цином, заключается в необходимости либо исключить доступ тестостерона в железу, либо «связать» образование 5а-ДГТ в организме и в первую очередь в самой железе, что чаще всего достигается ингибированием 5а-Р [13, 14, 15].
Однако до настоящего времени отсутствуют ингибиторы 5а-Р типа I, и даже один из самых мощных современных ингибиторов 5а-Р фина-стерид специфически действует только на 5а-Р типа II [22].
Ферменты Контроль, п=19 Аденокарци-нома, п=88
5а-Р, усл.ед.*10 4 0,33 ± 0,09 2,93 ± 0,25
Изоформы 5а-Р,
усл.ед.*10 4
5а-Р-1 0,13 ± 0,04 0,21 ± 0,05
5а-Р-11 0,21 ± 0,07 0,78 ± 0,06
17Р-ГСР, усл.ед.40-4 0,29 ± 0,04 0,89 ± 0,07
Гормоны Степень дифференцировки опухоли
высокая умеренная низкая
5а-Р, усл.ед.*10 4 Изоформы 5 аР, усл.ед.*10 4 5а-Р-1 5а-Р-11 17В-ГСР, п-4 усл.ед.*10 2,11 ± 0,37 0,18 ± 0,04 1,08 ± 0,06 0,76 ± 0,03 2,78 ± 0,23 0,98 ± 0,09 0,99 ± 0,09 1,44 ± 0,14 0,93 ± 0,09 3,55 ± 0,45 0,57 ± 0,02 2,17 ± 0,35
Таблица 6
Активность 5а-ДГТ и 5а-Р при местно-распространенных и метастатических аденокарциномах предстательной железы при лечении финастеридом, M ± m
Ферменты До лечения Финастерид
5а-Р, усл.ед.*10 4 3,93 ± 0,25 1,98 ± 0,29
Изоформы 5а-Р,
усл.ед.*10 4
5а-Р-1 3,55 ± 0,45 3,49 ± 0,09
5а-Р-11 0,99 ± 0,07 0,22 ± 0,06
5а-ДГТ, нг/г 6,2 ± 0,9 3,9 ± 0,48
Таблица 7
Эффективность лечения местно-распространенных и метастатических аденокарцином предстательной железы в зависимости от схемы терапии финастеридом
Схема терапии Эффективность терапии,%
частичная ремиссия стабилизация процесса прогрес сирова-ние
Финастерид, n=14, % Финастерид + золадекс + + касодекс, n = 14, % 7/50,0 8/57,1 5/35,7 5/35,7 2/14,3 1/7,1
Следовательно, включение в комплекс гормонального лечения современных ингибиторов 5а-Р может оказаться неэффективным или малоэффективным при низкодифференцирован-ной карциноме железы, где выявлена низкая активность фермента.
Наши исследования показали, что концентрация и метаболизм андрогенов определяют как саму возможность развития рака железы, так и характер течения злокачественного процесса: длительность латентного периода развития опухоли, ее морфологические особенности, а также гормонозависимость.
Как известно, одна из принципиальных концепций при эндокринной терапии рака предстательной железы — либо исключить доступ тестостерона в железу, либо ингибировать образование 5а-ДГТ в организме и в первую очередь в самой железе [14, 15].
Значение 5а-ДГТ и 5а-Р в патогенезе доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы привело к созданию фирмой
«Merck Sharp and Dohme» препарата проскар (финастерид, MSD) — ингибитора 5а-Р [4]. По своей химической структуре проскар напоминает тестостерон, что приводит к связыванию им 5а-редуктазы и нарушению образования избыточного количества 5а-ДГТ. Это лежит в основе разрыва одной из патогенетических цепей развития рака железы — торможении пролиферации клеток [20].
По мнению одних авторов, не получено убедительных данных об эффективности ингибитора 5а-Р финастерида при раке железы [30].
По данным же S. Tsukamoto и соавт. (1998), финастерид, снижая выработку 5а-ДГТ, уменьшал пролиферацию клеточных линий рака железы как in vivo, так и in vitro и длительное время предотвращал прогрессирование ее латентных опухолей.
Комбинации финастерида и антиандрогена обеспечивали как периферическую, так и простатическую андрогенную блокаду. На ASCO сообщалось об эффекте комбинации антифермента и касодекса в 60% случаев. У больных наблюдалась стабилизация процесса от 9 до 15 мес [10].
Исследования эффективности финастерида при местно-распространенных и диссеминиро-ванных аденокарциномах железы были выполнены у 28 больных, средний возраст которых составил 62,7 ± 3,8 лет.
Финастерид в дозе 5 мг/сут в монорежиме был использован у 14 пациентов и, как показывает табл. 6, снижал активность 5а-Р на 49,7% и ее изоформу 5а-Р-11 — на 78,7%, достигая пика эффективности через 3 мес от начала лечения, при этом активность 5а-Р-1 сохранялась полностью. Отмечалось также снижение 5а-ДГТ в среднем на 43,5% в те же сроки.
Проблема, связанная с гиперактивностью 5а-Р и ингибированием этого фермента в аде-нокарциномах проскаром, оказалась непростой, так как хотя первичная эффективность (ответ на лечение) и составила в среднем 85,7% (табл. 7), тем не менее в группе больных с частичной ремиссией и со стабилизацией процесса в срок от 6 до 9 мес наступило про-грессирование заболевания у 5 (35,7%) пациентов.
В целом после лечения финастеридом в срок до 12 мес прогрессирование заболевания наступило у 7 (50%) больных. Как показывает
табл. 7, комбинированная терапия финастери-дом и максимальной андрогенной блокадой улучшает эффективность лечения, однако проблему до конца не разрешает, так как у 5 (35,7%) пациентов из группы, где первоначально отмечалась стабилизация процесса, также наступил рецидив заболевания в срок до 12 мес от начала комбинированной терапии.
Для того чтобы установить причину такой прогрессии, мы отдельно обследовали 13 больных, у которых было прогрессирование заболевания. В этих аденокарциномах была изучена активность 5а-Р и ее изоформ, а также концентрация 5а-ДГТ. Установлено, что все аденокарциномы были низкодифференцированные. В них активность 5а-Р, 5а-Р-П и 5а-ДГТ снижалась в среднем на 17,4 ± 2,6%, активность 5а-РЛ возрастала в среднем в 2,7 раза (9,6 ± 1,1 усл.ед.'10-4), а 5а-ДГТ - 1,3 (8,1 ± 1,7 нг/г) раза (р < 0,01).
Литературные источники свидетельствуют, что в предстательной железе человека экспрес-сируется преимущественно изоформа 5а-Р типа II [15]. Обе изоформы в предстательной железе морфологически дифференцированы: 5а-Р типа I преобладает в эпителии, а 5а-Р типа II — в строме [7].
Нами и рядом других исследователей показано, что эпителиальный компонент преобладает над стромальным в группе низкодифференциро-ванных карцином по сравнению с высокодиф-ференцированными [11].
Установлено также, что 5а-Р типа II специфически ингибируется финастеридом, 5а-Р типа I практически не ингибируется, а так как соотношение обоих типов 5а-Р в аденокарцино-мах может меняться в зависимости от степени дифференцировки опухолей, то для эффективного лечения проскаром следует отбирать больных с высоко-и умеренно дифференцированными аденокарциномами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гончаров Н.П. Современные представления об андропаузе. Андрология и генитальная хирургия. 2002; 2: 27-37.
2. Зезеров Е.Г., Северин Е.С. Молекулярные механизмы онкогенеза предстательной железы. Вестник Российской академии медицинских наук. 1998; 5: 29-35.
3. Медведев В.Л. Гормонорезистивный эпителиальный рак предстательной железы. Урология. 2001; 4: 29-33.
4. Пьггель Ю.А., Винаров A.3. Проскар (финастерид, MDS) в лечении больных с гиперплазией предстательной железы. Урология и нефрология. 1996; 4: 25-27.
5. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я. Современная онкология. 2000; 2(3): 92-94.
6. Тиктинский О.Л., Калинина С.Н., Михайличенко В.В., Кореньков Д.Г., Фесенко В.Н. Флюцином в лечении рака предстательной железы. Тезисы научных работ Международного симпозиума «Рак предстательной железы». СПб; 1996. 31-32.
7. Barbier O., ElAlfy M., Berger L. et al. Cellular localization of UDP-glucuronosyltransf erase (UGT) enzymes in human prostate by in situ hybridization and immuno-histochemistry. Abstr. Xth International congress on hormonal steroids. Quebec; 1998. 177.
8. Bender С.М., Paraska K.K., Sereika S.M. et al. Cognitive function and reproductive hormones in adjuvant therapy for breast cancer: a critical review. J. Pain. Symptom. Managem. 2001; 21: 407-424.
9. Breuer В., Martucci C., Wallenstein S. et al. Relationship of endogenous levels of sex hormones to cognition and depression in frail, elderly women. Amer. J. Geriatr. Psychiatry.2002; 10: 311-320.
10. Brodkin D., Oh W., Fontaine-Rothe P. et al. Peripherial androgen ablation therapy with finasteride and bicalutamide in advanced prostate cancer. Proc. ASCO. 1999; ab. 1291.
11. Catalona W.J., Ramos C.G., Carvalhal G.F. et al. Lowering PSA cutoffs to enhance detection of curable prostate cancer. Urology. 2000; 55(6): 791-795.
12. Christensen H. What cognitive changes can be expect ed with normal ageing. Austr. New Zealand J. Psychiatry. 2001; 35: 768-775.
13. Dorgan J.F., Albanes D., Virtamo J. et al. Relationships of serum androgens and estrogens to prostate cancer risk. Abstr. Xth International congress on hormonal steroids. Quebec. 1998. 119.
14. Griffiths K, Morton M.S., Nicholson R.J. Androgens, androgen receptors, antiandrogens and treatment of prostate cancer. Europ. Urol. 1997; 32(suppl. 3): 22-40.
15. Habib F.K. Steroid hormones and cancer. IV. Prostate cancer. Europ. J. Surg. Oncol. 1997; 23: 264-268.
16. Habuchi Т., Liqing Z., Suzuki T. et al. Increased risk of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia associated with a CYP17 gene polymorphism with a gene dosage effect. Cancer Res. 2000; 60: 5710-5713.
17. Hakime J.M., Rondinelli R.H., Schoenberg M.P., Barrack E.R. Androgen-receptor gene structure and function in prostate cancer. World J. Urol. 1996; 14(5): 329-337.
18. Harris P.F. Medical issues and hormone replacement therapy. Curr. Womens Health Rep. 2002; 2(5); 373-381.
19. Helmberg A., Auphan N., Caelles C., Karin M. Gluco-corticoid-induced apoptosis of human leukemic cells is caused by the repressive function of the glucocorticoid recepior. EMBO J. 1995; 14(3): 452-460.
20. Huynh H., Seyam P.M., Brock G.B. Reduction of ventral prostate weight by finasteride is associated with suppression of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and IGF-1 receptor genes and with an increase in IGF binding protein 3. Cancer Res. 1998; 58: 215-218.
21. Ingles S.A., Coetzee G.A., Ross R.K. et al. Association of prostate cancer with vitamin D receptor haplotypes in African-Americans. Cancer Res. 1998; 58(8): 1620-1623.
22. Iswari S., Colas A.E., Karavolas H.J. Binding of 5a-dihydropro-gesterone and other progestins to female rat anterior pituitary nuclear extracts. Steroids. 1986; 47: 189-203.
23.Juberg D.R. An evaluation of endocrine modulators for human health. Ecotoxicol. Environ. Safety. 2000; 45: 93-105.
24. Kaufman K.D. Androgen metabolism as it affects hair growth inandrogenic alopecia. Dermatol. Clin. 1996; 14: 697-711.
25. Lascombe I., Beffa D., Ruegg U. et al. Estrogenic activity assessment of environmental chemicals using in vitro assays: identification of two new estrogenic compounds. Environ. Health Perspect. 2000; 108: 621-629.
26. Lawrence J.A., Merino M.J., Simpson J.F., Manrow R.E., Page D.L. A high-risk lesion for invasive breast cancer, ductal carcinoma in situ, exhibits frequent overexpression of retinoid X receptor. Cancer Epidemiol., Biomark. and Prevent. 1998; 7: 29-35.
27. Luu-The V., Labrie F. The 17p-hydroxysteroid dehydrogenase (17(i-HSD) superfamily. Abstr. Xth International congress on hormonal steroids. Quebec, 1998. 103.
28. Perrin-Wolff M., Bertoglio J., Bressac B. et al. Structure-activity relationships in glucocorticoid-induced apoptosis in T lymphocytes. Biochem. Pharmacol. 1995; 50: 103-110.
29. Reichardt J.K.V., Makridas N., Henderson B.E. et al. Genetic variability of the human SRD5A2 gene:
implications for prostate cancer risk. Cancer Res. 1995; 55: 3973-3975.
30. Rittmaster R.S. Finasteride. New Engl. J. Med. 1994; 333: 120.
31. Roach M. Neoadjuvant hormonal therapy (NHT) and external beam radiotherapy (XRT) for clinically localized prostate cancer: where we now, where must we go? Abstr. Xth International congress on hormonal steroids. Quebec. 1998. 55.
32.RossR.K., Bernstein L., Lobo RA et al. 5-Alpha-reductase activity and risk of prostate cancer among Japanese and US white and black males. Lancet 1992; 339: 887-889.
33. Spinozzi F., Agea E., Bistoni O. et al. T lymphocytes bearing the gamma delta T cell receptor are susceptible to steroid-induced programmed cell death. Scand. J. Immunol. 1995; 41: 504-508.
34. Wilson J.D. Role of dihydrotestosterone in androgen action. Prostate. 1996; Suppl. 6: 88-92.
35. Wu S., Ramos R.A., Luu-The V. et al. Reduction of androstendione to testosterone and expression of 17ß-hydroxystero-id dehydrogenase isoforms by human prostate and testis. Abstr. Xth International congress on hormonal steroids. Quebec, 1998. 123.
Поступила 01.09.2005
«Лабораторная и инструментальная диагностика. Спутник интерниста» Издательство «Ньюдиамед» Под ред. профессора П.А. Воробьева
Бестселлер учебно-методической литературы!
В краткой по точной форме содержит показатели нормы и трактовку результатов общеклинических и биохимических исследований крови, мочи, системы гемостаза, других биологических жидкостей, ЭКГ, ФВД, тестов функциональной диагностики, ультразвуковых исследований внутренних органов и др. Всего 8000 параметров.
Книга — Ваш верный помощник в любой ситуации по выбору правильного диагноза.
Спутник интерниста можно приобрести в г. Москве в магазинах:
• «Дом медицинской книги» — метро «Фрунзенская»;
• «Московский дом книги» — метро «Арбатская»;
• «Книга и здоровье» — метро «Беговая»;
• заказать через электронный магазин медицинской литературы www.zdravkniga.net;
• в издательстве по тел.: (495) 118-74-74, E-mail: [email protected]
