CC BY
69
УДК 615.015^615.03
МЕТАБОЛИЗМ ЭНДОТОКСИНА В ОРГАНИЗМЕ И ЕГО РОЛЬ В ПРОЦЕССЕ ИНВОЛЮЦИИ
Ю.В. Конев*, Л.Б. Лазебник
Московский государственный медико-стоматологический университет
Ключевые слова: эндотоксин, инволюция Key words: endotoxin, involution
Возможное участие микрофлоры кишечника в инволюционных процессах предполагал И.И. Мечников (1902), но в то время материальный носитель этой теории — эндотоксин еще не был широко известен.
Обладающий большим спектром биологических свойств эндотоксин считается одним из наиболее активных из известных биологических соединений [37]. Являясь наружным компонентом клеточной стенки большинства грамот-рицательных бактерий, он представляет собой комплекс из липополисахарида, белковых и фос-фолипидных форм [4]. Многочисленные исследования показали, что липосахарид позволяет реализовать в эксперименте практически все физиологические эффекты эндотоксина [19,35]. Липосахарид синтезируется в цитоплазматичес-кой мембране и транспортируется в наружную мембрану в виде полной молекулы [36].
Три компонента входят в состав липосахари-да эндотоксина всех грамотрицательных бактерий: липид A, ядро и O-полисахарид [37,38]. Токсические свойства эндотоксина как in vitro, так и in vivo принято связывать с липидом A [19], основной структурной единицей которого является фосфорилированный бета-1,6,Б-глю-козамин с несколькими остатками жирных кислот. Липид A представляет собой проксимально расположенную порцию липосахарида и базируется в структуре наружной мембраны. Дисталь-ная часть молекулы липосахарида образуется
* Конев Юрий Владимирович, д-р мед. наук, профессор, МГМСУ, кафедра терапии, гериатрии и апитерапии, тел. (495) 304-30-19, e-mail: [email protected].
О-полисахаридом, ответственным за серологическую типоспецифичность липосахарида, и является наиболее иммуногенной структурой токсина [16]. O-полисахарид представляет собой полимер, образованный 3—5 моносахарами, состоящими в свою очередь из 20—40 повторяющихся единиц в цепочке. Между O-полисахари-дом и липидом A располагается наиболее консервативная структурная часть липосахарида — ядро (core polysaccharide), одинаковая практически у всех эндотоксинов грамотрицательных бактерий. Ядро состоит из нескольких молекул сложных сахаров и трисахарида 2-кето-3-дезок-сиоктановой кислоты. Компоненты ядра ответственны за развитие отдельных биологических эффектов эндотоксина, в частности выработку интерлейкина-1 активированными макрофагами [43].
Структурная единица липосахарида, состоящая из липида A и внутренней части ядра, получила название гликолипида. Наиболее простую структуру имеет гликолипид, образующийся дефектными штаммами микроорганизмов, обозначаемыми как Re-мутанты. Он имеет в своем составе лишь липид A и молекулы кето-дезоксиоктаната ядра и вследствие своей типовой и групповой неспецифичности может считаться универсальным антигеном, несущим общие биологические свойства липосахаридов различных бактерий [38].
Липосахарид имеет исключительно бактериальное происхождение [37]. В физиологических условиях основным резервуаром эндотоксина в человеческом организме является кишечник. Рядом исследований доказано наличие в просвете кишечника большого количества липо-
сахарида, который высвобождается при гибели грамотрицательных микроорганизмов, главным образом в процессе роста и размножения бактерий кишечника [42]. В норме организм надежно защищен от его патологического воздействия целым рядом барьерных и обезвреживающих систем.
Первым барьером для эндотоксина служит неповрежденная слизистая оболочка кишечника [15]. Наиболее активно резорбция продуктов органического и неорганического происхождения происходит в полости проксимального отдела тонкой кишки [3]. При хронической патологии расстройство всасывания у лиц пожилого и старческого возраста в кишечнике обусловлено дистрофическими, атрофическими и склеротическими изменениями слизистой оболочки кишки и ее эпителия. При этом укорачиваются и уплощаются ворсины и крипты; уменьшается число микроворсинок, в стенке кишки разрастается фиброзная ткань, нарушается крово- и лимфообращение. Уменьшение общей всасывательной поверхности и способности приводит к нарушению кишечного всасывания. Этот патологический процесс в тонкой кишке при хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта характеризуется истончением слизистой оболочки кишки, потерей дисахаридаз щеточной каймы, нарушением всасывания моно- и дисахаридов, уменьшением переваривания и всасывания белков, увеличением времени транспорта содержимого по кишке, заселением бактериями проксимального отдела тонкой кишки [9].
Нередко у пожилых больных, особенно в последнее время, причиной заболеваний тонкой кишки, при которых нарушаются обменные процессы и развивается дисбактериоз, является несбалансированное питание. Вследствие этого в организм в недостаточном количестве поступают продукты гидролиза белков, жиров, углеводов, а также минеральных солей и витаминов. Развивается алиментарная дистрофия. При этом картина патологического процесса в тонкой кишке при белковой недостаточности напоминает таковую при заболеваниях кишечника. Часто причиной дисбактериоза у пожилых больных являются ревматические заболевания, в основе которых лежит системное или локальное поражение соединительной ткани — атрофия мышечных волокон, замещение их фиброзной соединительной тканью, инфильтрация мышечного слоя стенки кишки лимфоидными элемен-
тами. Характерны также изменения сосудов: артериит, пролиферация интимы артерий среднего и малого калибра с выраженным сужением их просвета. Наиболее часто поражаются под-слизистая основа и мышечная оболочка стенки кишки, в результате возникают нарушения двигательной, всасывательной и пищеварительной функций кишечника. Нарушения двигательной функции, лимфообразования и кровоснабжения кишечной стенки ведут к стазу содержимого кишечника, развитию синдрома нарушенного всасывания и росту бактериальной флоры с ее дисбалансом [14].
У лиц пожилого возраста наблюдается снижение желудочной секреции, уменьшение кислотности (увеличение рН) желудочного сока, снижение кровотока в кишечнике, более быстрое опорожнение желудка, снижение моторики кишечника, ослабление активного всасывания [6,10]. С возрастом снижается количество абсорбирующих клеток, что приводит к уменьшению поверхности всасывания [9]. В данном случае лишь особенность микроэкологии желудочно-кишечного тракта (относительно небольшое содержание грамотрицательной флоры в двенадцатиперстной и тощей кишке) препятствует активному поступлению эндотоксина в кровоток из этой зоны. В определенной мере всасывание эндотоксина тормозит большое количество желчных кислот в полости тонкой кишки [37]. Однако даже в физиологических условиях небольшое количество липосахарида проникает в портальный кровоток [7]. Возрастная инволюция кишечники характеризуется нарушением пристеночного переваривания, истончением его стенки, повышением проницаемости для экзо- и эндотоксинов.
Вторым реальным препятствием для генерализации гиперэндотоксинемии является система фиксированных макрофагов печени [10,35]. Однако известно, что при возрастной инволюции масса печени после 40 лет уменьшается на 1% в год. Регионарный кровоток в печени снижается на 40—45 % между 25 и 65 годами [9]. У пожилых больных с хроническим заболеванием печени, желчного пузыря и поджелудочной железы, а также у пациентов после обширной резекции подвздошной кишки нарушается всасывание жира. При этом жирные и желчные кислоты стимулируют секреторную функцию толстой кишки путем активации кишечной аденилатциклазы и увеличения проницаемости
слизистой оболочки [9], что ведет к дисбиозу у больных с указанной патологией.
Экспериментально показано, что уже через 5 мин после введения эндотоксина в систему V. роЛае он накапливается в звездчатых (куп-феровских) клетках печени, а также в небольшом количестве в макрофагах легких, селезенки, надпочечников, где подвергается распаду и дезактивации [11].
Вопрос о том, существует ли физиологическая эндотоксинемия, решен однозначно. Необходимо учитывать, что часть портальной крови (6—8%) с эндотоксином через систему портока-вальных и печеночных шунтов поступает в бассейн полых вен [10,11], и эндотоксин попадает в системный кровоток. Дополнительным транспортным путем для него в обход печени служит и система лимфатических сосудов [36]. Ряд экспериментальных и клинических работ подтверждает наличие плазменной и клеточно-свя-занной эндотоксинемии у здоровых взрослых людей и животных [10,11]. В экспериментальных условиях колонизация грамотрицательны-ми микроорганизмами кишечника безмикробных крыс приводит к быстрому росту в крови титра специфических антител, что также косвенно свидетельствует о попадании в кровоток продуктов бактериального происхождения. Что касается пожилого и старческого возраста, в доступной нам литературе мы нашли лишь одно исследование с установленным фактом плазменной эндотоксинемии при грамотрицательной инфекции [10].
В реальных условиях развитию тяжелой системной реакции при попадании в кровоток даже значительного количества липосахаридов препятствуют плазменные антитоксические факторы, к которым в том числе относятся липосаха-риды высокой плотности [25]. Образование комплекса именно с ними в эксперименте при медленном введении эндотоксина в V. роЛае, приводит к снижению печеночного клиренса ли-посахарида, так как он, по мнению авторов, становится менее доступным для фагоцитоза клетками Купфера [10]. Связывание эндотоксина липосахаридами высокой плотности значительно «смягчает» его токсические и пирогенные свойства при сохраняющейся адъювантной функции [15]. В то же время эти липосахариды являются лишь временными носителями липо-сахарида эндотоксина, высвобождая его в последующем в плазму в неизменном виде [11]. В сыворотке людей найден протеин с массой
60 kDa, который связывается с липидом A и выступает как острофазный белок. Этот же белок найден и в гранулах нейтрофилов. Кроме этого, в исследованиях in vitro отмечена эндоток-синсвязывающая способность трансферрина, альбумина и С3-компонента комплемента, хотя in vivo этот эффект не зарегистрирован [23].
Наиболее важным представляется взаимодействие эндотоксина со специфическими иммуноглобулинами. Антитела могут вырабатываться ко всем трем компонентам липосахарида, но наиболее иммуногенной является его O-полиса-харидная часть, вариабельность которой обусловливает разнообразие антител, образующихся при инфицировании различными штаммами грамотрицательных микроорганизмов [16]. Эти антитела являются штаммспецифичными и плохо реагируют с липосахаридами других организмов. Однако рядом клинических и экспериментальных исследований показано, что как в условиях естественно перенесенной грамотри-цательной инфекции, так и после активной иммунизации антигенами микробов кишечной группы в организме, наряду с узкоспецифичными антителами всегда образуются и антитела к наиболее консервативной части эндотоксина -гликолипиду, позволяющие расценивать их как универсальный маркер ответной реакции организма на системную эндотоксинемию. В многочисленных исследованиях in vitro и in vivo зарегистрирована способность антител к глико-липиду давать перекрестные реакции с липосаха-ридом грамотрицательных организмов широкого спектра [14,21]. Точный механизм, с помощью которого осуществляется защитное действие антител к эндотоксину, неизвестен. Предполагается, что анти-ЛПС-антитела выступают в качестве антитоксина, нейтрализуя эндотоксин и образуя с ним комплексы, которые впоследствии захватываются фагоцитами [29], либо, связываясь с фагоцитами, выступают в качестве иммунных опсонинов, способствуя тем самым очищению кровотока от эндотоксина [31]. Причем показано, что способностью реагировать с антителами обладает лишь свободный, не связанный с бактериальной клеткой эндотоксин [40], и применение в клинике бактерицидных антибиотиков неизбежно приводит не только к росту плазменной токсемии, но и большей доступности эндотоксина для специфических антител [39]. По этой же причине антибиотикотерапия способствует выработке естественных анти-ЛПС-антител [29]. Более того, многочисленны-
ми исследованиями in vitro и в эксперименте показано, что экспозиция грамотрицательных микроорганизмов с субтерапевтическими концентрациями некоторый: антибиотиков (B-лакта-мы, эритромицин, хинолоны) обнажает глубокие эпитопы липосахарида, обычно «спрятанные» под O-антигеном [27,38], и делает возможным опсонизацию их антителами к гликолипиду и липиду A, которые обычно присутствуют в значительном количестве в сыворотке здоровых людей [40], однако в пожилом и старческом возрасте способность организма к выработке специфических иммуноглобулинов снижается. Еще следует отметить активирующее действие липосахарида через toll-подобные рецепторы -TLR4 [10].
Помимо плазменных факторов в связывании липосахарида в системном кровотоке участвуют форменные элементы крови: тромбоциты [1], T- и B-лимфоциты, моноциты [24]. Ведущей, акцептирующей эндотоксин и главной эффек-торной клеткой, реализующей его патофизиологические эффекты, считается нейтрофил (PMN) [10]. Через 1-1,5 ч после инъекции кроликам липосахарида в суммарной дозе 0,25 мг эндотоксин определяется на 40% циркулирующих PMN [30].
Большинство патофизиологических эффектов эндотоксина изучено in vivo, причем существует параллелизм между экспериментальными и клиническими данными [35]. Хотя липосаха-рид способен самостоятельно оказывать патологическое воздействие на органы и ткани [20], большинство его эффектов опосредованы стимуляцией многих естественных защитных механизмов, которые включают активацию комплемента как по классическому, так и по альтернативному пути, коагуляционного каскада и стимуляцию эффекторных клеток: макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов, моноцитов и лимфоцитов [22,40]. Эти клетки либо самостоятельно, либо через множественные межклеточные взаимодействия высвобождают ряд активных медиаторов и цитокинов [16]. Многочисленными исследованиями показана способность эндотоксина запускать метаболизм арахидоновой кислоты как по циклооксигеназному, так и по липо-оксигеназному пути [28,29]. Вероятно, многие, если не все, эффекты липосахарида осуществляются через метаболизм арахидоновой кислоты, продукты которого играют роль trigger-сигналов для многих физиологических и патологических реакций [35]. Преимущественно
опосредованный механизм действия липосахарида на различные органы и ткани подтверждается тем фактом, что токсичность его in vivo многократно превышает токсичность in vitro. Эндотоксин в концентрации 100 мг/мл практически не повреждает эндотелиальные клетки in vitro [24], тогда как его концентрация в сыворотке крови на уровне нанограмм на миллилитр (нг/мл) ассоциируется почти со 100% летальностью [37]. Иногда отмечается невысокое значение эндотоксина в плазме, несмотря на явную клинику эндотоксинового шока [10,15]. Объясняется это, по мнению авторов, тем, что высвобождение клетками биологически активных веществ, ответственных за развитие септического шока, может продолжаться в течение длительного времени после активации эффекторных клеток эндотоксином [11].
Наиболее изучено пирогенное действие эндотоксина в результате как непосредственного воздействия на терморегуляторный центр гипоталамуса, так и опосредованно через высвобождение эндогенного пирогена — интерлейкина-1 [18]. Минимальная пирогенная доза эндотоксина E. coli для людей составляет, по разным данным, от 0,1—0,5 до 2—4 нг/кг [16].
Следующим общепризнанным свойством эндотоксина является его способность вызывать лизис опухолевых клеток и повреждение тканей [19,28]. Показано, что введение липосахарида животным вызывает некроз стенки кишечника.
Известны также адъювантные эффекты эндотоксина. Показана способность липосахарида вызывать пролиферацию, дифференцировку и активацию T- и B-лимфоцитов, результатом чего является стимуляция клеточного и гуморального иммунного ответа на любые антигены [18,34]. Эндотоксин активирует эндотелиальные клетки и фибробласты, которые под его воздействием синтезируют колониестимулирую-щие факторы фагоцитов, ускоряющие пролиферацию и дифференцировку PMN, моноцитов и макрофагов [18]. Конечным результатом этого воздействия является лейкоцитоз, сменяющий начальную лейкопению через 3 сут после введения эндотоксина, и активация фагоцитирующих клеток с выбросом из них лизосомных энзимов, усилением метаболизма арахидоновой кислоты, ускорением кислородного метаболизма, что приводит к активации фагоцитоза [20,36]. Этот эффект усиливается способностью эндотоксина вызывать образование большого количества интерферона-у, С3Ь-компонента компле-
мента, фибронектина, которые являются мощными опсонинами [20]. Липосахарид оказывает стимулирующее воздействие на гепатоциты и НПК печени in vitro и in vivo с повышением синтеза острофазных белков: 23-кБа-протеина, а2-макроглобулина, фибронектина [23]. Так показано, что повторное внутривенное введение крысам низких доз эндотоксина E. coli повышает уровень плазменного фибронектина на 100%, что сочетается с ростом плазменной опсоничес-кой активности и увеличением захвата жела-тинизированных частиц клетками Купфера с одновременным ростом их фагоцитарной активности. Одновременно формировалась толерантность к развитию не только эндотоксинового, но и шока другого вида (геморрагического, травматического), которая сохранялась даже после нормализации уровня плазменного эндотоксина, что, по мнению авторов, объяснялось более интенсивным функционированием стимулированной эндотоксином системы мононуклеарных фагоцитов [24]. Причем стимулирующим влиянием на мононуклеарные фагоциты обладают лишь повторные низкие дозы эндотоксина [26], тогда как более высокие, напротив, блокируют ее основные функции [25,33]. Дисфункция системы мононуклеарных фагоцитов является, видимо, ключевым звеном в развитии самой тяжелой системной реакции организма на эндотоксин — эндотоксинового или инфекционно-ток-сического шока [33]. Причем инфекционно-токсический шок может развиться даже в отсутствие грамотрицательной бактериемии [29]. Формированию грубых гемодинамических расстройств и гиповолемии при шоке способствует изменение тонуса и проницаемости сосудистой стенки при прямом и опосредованном воздействии эндотоксина (первоначальный спазм, затем ослабление реакции сосудов на адренерги-ческое воздействие, выброс биологически активных аминов и повышенная чувствительность к ним [30]).
Эндотоксин играет ведущую роль в развитии одного из грозных осложнений позднего инволюционного периода — синдрома диссеминиро-ванного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Этому могут способствовать следующие факторы:
- непосредственное повреждающее действие эндотоксина на эндотелий,
- экспрессия на эндотелии тканевого тром-бопластина,
- высвобождение протромбиназы и активация факторов XI и XII свертывания крови,
— высвобождение ингибитора плазминогена,
— снижение экспрессии антикоагулянта (протеина С) на эндотелиальных клетках,
— повышение адгезии PMN и тромбоцитов к эндотелию [11,20,30,37].
Совокупность вышеперечисленных воздействий эндотоксина на тканевые и плазменные факторы гемокоагуляции способствует, по мнению большинства авторов, активации свертывающей системы крови и тяжелой генерализованной реакции ДВС — грозного осложнения, нередкого в пожилом и старческом возрасте тромбогеморрагического синдрома [6,11].
Примером наиболее полной реализации эндотоксина является септический шок, и большинство клинических исследований по эндоток-синемии посвящено именно этой патологии. Показано, что формирование грамотрицательного септического шока сопровождается массивной эндотоксинемией [11] , которая далеко не всегда сочетается с бактериемией, чаще наблюдается даже без нее, причем одни исследователи считают, что уровень плазменного эндотоксина определяет тяжесть и прогноз заболевания, другие подобную взаимосвязь не находят [1]. Установлено, что эндотоксинемия у лихорадящих пациентов имеет даже большее прогностическое значение в плане развития септического шока, чем бактериемия [17].
Известно, что грамотрицательные организмы, содержащие ЛПС-компоненты в клеточной стенке, вызывают воспалительный ответ с большим повреждением легких, чем грамполо-жительные [26]. Крайнее проявление патогенного воздействия эндотоксина на легкие — респираторный дистресс-синдром, который в большинстве случаев развивается на фоне сепсиса или грубой полиорганной патологии [26]. Большинство патофизиологических эффектов эндотоксина в данном случае опосредовано через РМ^ которые считаются главными эффектор-ными клетками в ЛПС-индуцированном повреждении легких [16,41]. Ингаляция или внут-риперитонеальное введение эндотоксина животным приводит к нейтрофильному альвеолиту с нейтропенией, столь частой у пожилых при про-грессировании гипостатической пневмонии, которую объясняют миграцией PMN в легкие [26]. В лаважной жидкости больных с респираторным дистресс-синдромом 33—80% всех клеток составляют РМ^ тогда как в норме количество их не превышает 1% [26].
Хронически повышенное содержание эндотоксина в пожилом и старческом возрасте приводит к постоянному выбросу активированными PMN продуктов перекисного окисления липи-дов, свободных кислородных радикалов, внутриклеточных ферментов, прокоагулянтов с развитием эндотоксин-индуцированного повреждения легких, формированием воспалительной реакции, резко повышенной проницаемости сосудистой стенки, легочной вазоконстрикции и легочной гипертензии, в конечном итоге с развитием эмфиземы и пневмосклероза [26].
В эксперименте эндотоксин способен вызывать бронхообструктивный синдром, параллелизм которого, особенно при полиморбидности в пожилом и старческом возрасте, с коронарным спазмом доказан рядом авторов [6]. Этот эффект опосредуется через выброс медиаторов и цитокинов: фактора активации тромбоцитов, фактора некроза опухоли, анафилотоксинов C3a, C4a и C5a и простагландинов: TXA2, TXB2, PGF и PGD2 [11,37]. В пожилом и старческом возрасте отмечается взаимосвязь между эндотоксинемией и обструкцией дыхательных путей, так ингаляция здоровым людям и пациентам с астмой фактора активации тромбоцитов (медиатор, высвобождающийся в огромном количестве из PMN под действием эндотоксина) приводила к бронхоспазму, причем степень его коррелировала с числом PMN в бронхоальвео-лярном лаваже.
Зарегистрирована также повышенная плазменная эндотоксинемия при заболеваниях мочеполовой сферы у лиц старших возрастных групп.
Эндотоксинемия при необъяснимых лихорадочных состояниях, вызванных иммунодефицитом, встречается в 44—50% случаев у лиц с бел-ково-калорийным недоеданием, а также у 50% лиц с энтероколитом, причем только у 6% из них с грамотрицательной бактериемией [25].
В последнее время некоторых исследователей заинтересовал вопрос о возможном повреждающем действии эндотоксина на сосудистую стенку, в частности на эндотелиальные клетки. Повреждения эндотелия в сосудах различных органов после введения эндотоксина наблюдались неоднократно в эксперименте, а также в клинике при системной эндотоксинемии и эндо-токсиновом шоке, особенно часто в легких и дуге аорты. Изменения в сосудистой стенке развиваются очень быстро, буквально в первые минуты после введения эндотоксина. Происходит
расширение субэндотелиального пространства, увеличение извилистости базальной мембраны, увеличение количества гладкомышечных клеток, вакуолизация ядер и лизосом и десквама-ция клеток эндотелия [12].
Понятие «атеросклероз» некоторые разделяют с понятием «артериосклероз» под которым они понимают уплотнение стенки артерий вследствие интрамурального фиброза и кальци-фикации последней, связанное с физиологическим старением или влиянием болезнетворных агентов (например, сифилитический артерио-лосклероз). Вероятно, повышенное содержание эндотоксина в сыворотке крови может приводить к интрамуральному фиброзу и кальцифи-кации стенки артерий, являясь триггерным механизмом, запускающим процесс образования атеросклеротической бляшки [9].
Причиной повышенного содержания эндотоксина у лиц старших возрастных групп является нарушение функции всех известных физиологических барьеров на пути токсина в организме. Микроциркуляторные расстройства, характерные для атеросклеротического процесса в мезентериальных сосудах у пожилых, вполне реально способствуют ишемии кишечной стенки и повышенному всасыванию эндотоксина в кровоток v. portae [10].
Проведенные нами исследования позволили установить факт повышенного содержания плазменного эндотоксина и антител к гликоли-пиду A и E. coli у лиц старших возрастных групп при наличии у них полиморбидности. В связи с эти возникает вопрос: какова биологическая «целесообразность» этого феномена? Эндотоксин, постоянно присутствуя в пищеварительном тракте и оттуда попадая в небольшом количестве в общий кровоток, оказывает непрерывное воздействие на нормальную дифференцировку и функционирование различных физиологических систем, играя важную гомеостатическую роль.
По мнению P. Mayeux, его можно считать даже своеобразным «экзогормоном». Общеизвестно противоопухолевое, радиозащитное, ад-реномиметическое действие эндотоксина, а также его адъювантные свойства. Липосахарид является стимулятором клеточного и гуморального иммунитета, повышает функциональную активность системы фиксированных макрофагов, продукцию интерферона [16]. Не исключено, что связывание небольшого количества эндотоксина гранулоцитами является важным элементом реализации антибактериальной резистент-
ности организма и маркером функциональной активности нейтрофилов в норме. Таким образом, можно считать, что эндотоксин поддерживает в состоянии физиологического тонуса основную массу защитных систем организма, являясь синсетайзером этой системы. В результате нормального взаимодействия липосахаридов ау-тофлоры с организмом вырабатываются специфические антитела. Учитывая тот факт, что эндотоксин служит облигатным компонентом нормального антигенного окружения, а также его высокую иммуногенность [4], уровень образующихся антител может быть одним из индикаторов иммунного равновесия организма пожилого человека и среды, показателем адаптационных возможностей организма. Существенные изменения их титра могут, в определенной мере, указывать на потерю этого равновесия, обусловленную либо усилением антигенного воздействия на организм, либо нарушением функции иммунной системы, или изменением физиологических условий контакта между организмом и антигенами среды.
Исходя из вышеизложенного, участие эндотоксина в генезе старения представляется нам следующим образом: эндотоксинемия существует и в норме, но естественные клеточные и гуморальные системы способны эффективно связывать и детоксицировать липосахарид, предотвращая тем самым реализацию его патогенных эффектов. Инволюционный процесс приводит к повышенному поступлению в системный кровоток эндотоксина из кишечника, на что организм реагирует мобилизацией клеточных и гуморальных систем защиты. При адекватном функционировании эндотоксинсвязывающих систем (специфические иммуноглобулины, ли-посахариды высокой плотности, РМ^ токсическое влияние липосахарида выражено нерезко и не представляет угрозы для больного. В тех же случаях, когда количество поступающего ли-посахарида выходит за рамки инактивирующей способности систем детоксикации (недостаточность кровообращения с несостоятельностью поглотительной способности печени, сниженной фагоцитарной активностью нейтрофилов и эн-дотоксинсвязывающей активностью ЛПВП, да и просто возрастная инволюция) липосахарид активно взаимодействует с эффекторными клетками и гуморальными системами организма (свертывающей, кининовой, системой комплемента и др.). Это взаимодействие приводит к
выбросу в кровоток большого количества биологически активных веществ и развертыванию системных и локальных эффектов эндотоксина. Подобная ситуация непосредственно связана с подавлением активности всех функционирующих клеток печени, обеспечивающих клиренс венозной крови. В случае терминальных осложнений все это в совокупности с изменениями, вызванными воздействием на организм других бактериальных токсинов, приводит к формированию более тяжелых форм заболевания, вплоть до нейротоксикоза с классическими атрибутами эндотоксинового шока. А снижение местной защиты в легких под действием эндотоксина и накопление в перегруженных липосахаридом по-лиморфноядерных лейкоцитах, трансформирующихся, как правило, в альвеолярный макрофаг, может в определенной мере способствовать развитию гипостатической пневмонии, в начальной стадии, как правило, абактериальной, и только в дальнейшем присоединяется бактериальная флора. Причиной гипостатической пневмонии являются не только анатомо-физиологические особенности органов дыхания в пожилом и старческом возрасте (потеря эластичности легочной ткани, ослабление экскурсии диафрагмы и другие причины нарушения вентиляции легких), но также снижение иммунобиологических свойств организма, в регуляции которых эндотоксин принимает непосредственное участие.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бондаренко В.М., Рябиченко Е.В., Веткова Л.Г Молекулярные аспекты повреждающего действия бактериальных липополисахаридов // Журн. микробиол. 2004. № 3. С. 98-105.
2. Зубаиров Д.М. Синдром ДВС в свете теории непрерывного свертывания крови // Казан. мед. журн. 1988. Т. 5. С. 321-325.
3. Изачик Ю.А. Синдром мальабсорбции. М.: РИФ Корна Принт, 1991. 302 с.
4. Кульберг А.Я. Молекулярная иммунология. М.: Высшая школа, 1986. 214 с.
5. Конев Ю.В., Лазебник Л.Б., Яковлев М.Ю. Антибиоти-ко-ассоциированный дисбиоз у лиц пожилого и старческого возраста // Клин. геронтол. 2001. № 4. С. 7-12.
6. Лазебник Л.Б. Практическая гериатрия. М.: Анахар-сис, 2003. 485 с.
7. Мечников И.И. Этюды оптимизма. СПб, 1907.
8. Рудик А.А., Кропачева Е.И., Апполонин А.В. и др. Протективная активность препаратов плазмы крови доноров с высоким титром естественных антител к RE-ГЛП грамотрицательных бактерий // ЖМЭИ. 1988. № 7. С. 60-63.
9. Салахов И.М., Яковлев М.Ю., Конев Ю.В. Современные аспекты патогенеза эндотоксинового шока // Успехи современной биологии. 1998. Т. 118. № 1. С. 39-46.
10. Яковлев М.Ю. «Эндотоксиновая агрессия» как пред-болезнь или универсальный фактор патогенеза забо-
леваний человека и животных // Успехи современной биологии. 2003. Т. 23. № 1. С. 31-40.
11. Яковлев М.Ю. Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека // Физиология человека. 2003. Т. 29. № 4. С. 154-165.
12. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Лиходед В.Г., Конев Ю.В. Эндотоксин-индуцированное повреждение эндотелия // Арх. пат. 1996. № 12.
13. Amar J., Burcelin R., Ruidavets J.B., Cani P.D., Fauv-el J., Alessi M.C., Chamontin B., Ferrires J. Energy intake is associated with endotoxemia in apparently healthy men // Amer. J. Clin. Nutr. 2008. May. Vol. 87. № 5. P. 1219-1223.
14. Baumgartner J.D., Glauser M.P. Immunotherapy of endotoxemia and septicemia // Immunobiology. 1993. Apr. Vol. 187. № 3-5. P. 464-477.
15. Bertok L. Role of endotoxins and bile acids in the pathogenesis of septic circulatory shock // Acta Chir Hung. 1997. Vol. 36. № 1-4. С. 33-36.
16. Cortez-Pinto H., Martins A., Machado M., Goncalves M.S., Soren S., Marques-Vidal P., de Moura M.C., Camilo M.E. Are genetic polymorphisms of tumor necrosis factor alpha, interleukin-10, CD14 endotoxin receptor or manganese superoxide dismutase associated with alcoholic liver disease? // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. Oct; Vol. 17. № 10. P. 1099-1104.
17. Van Deventer S.J. Alterations in lipoprotein homeostasis during human experimental endotoxemia and clinical sepsis. Biochim. Biophys. Acta. 2007. Dec. Vol. 1771. № 12. P. 1429-1438.
18. Dinarello C.A., Jaekal J., Abraham E., Azam T., Netea M.G., Lim J.S., Yang Y., Yoon D.Y., Kim S.H. Individual LPS responsiveness depends on the variation of toll-like receptor (TLR) expression level // Microbiol. Bio-technol. 2007. Nov. Vol. 17. № 11. P. 1862-1827.
19. Fujita T., Imai T., Anazawa S. Influence of modest en-dotoxemia on postoperative antithrombin deficiency and circulating secretory immunoglobulin a levels // Ann Surg. 2003. Aug. Vol. 238. № 2. P. 258-263.
20. Feurstain G., Hallenbeck I.M., Vanatta B. et al. Effect of gram-negative endotoxin on levels of serum corticos-terone, TNF, circulating blood cells and the survival of rats // Circulat. Shock. 1990. Vol. 30. P. 265-278.
21. Goto M., Beno D.W., Uhing M.R., Jiyamapa-Serna V.A., Chen Y., Vasan A., Deriy L.V., Kimura R.E. Differential induction of hepatic dysfunction after intraportal and intravenous challenge with endotoxin and Staphylo-coccal enterotoxin B // Shock. 2003. Apr. Vol. 19. № 4. P. 352-357.
22. Grabfrec J., Timmons S., Hawinger J. Modulation of human platelet protein kinase C by endotoxic lipid A. // J. Clin. Invest. 1988. № 82. P. 964-971.
23. Grissom T.E., Bina S., Hart J., Muldoon S.M. Effect of halothane on phenylephrine-induced vascular smooth muscle contractions in endotoxin-exposed rat aortic rings // Crit-Care-Med. 1996 Feb. Vol. 24. № 2. P. 287-293.
24. Hallenbeck J.M. Cytokines, macrophages, and leukocytes in brain ischemia // Neurology. 1997 Nov. Vol. 49. № 5. (Suppl 4). P. 5-9.
25. Hikasa Y. Platelet and brain alpha 2-adrenoceptors and cardiovascular sensitivity to agonists in dogs suffering from endotoxic shock// Fundam. Clin. Pharm. 1998. № 12. P. 498-509.
26. Hogg J.C. Klut M.E., Whalen B.A. Dynamic changes in neutrophil defensins during endotoxemia. Infect. Immun. 2001 Dec. Vol. 69. № 12. P. 7793-7799.
27. Hugues S., Daubeuf B., Mathison J., Spiller S., Herren S., Ferlin W., Kosco-Vilbois M., Wagner H., Kir-schning C.J., Ulevitch R., Elson G. TLR4/MD-2 monoclonal antibody therapy affords protection in experimental models of septic shock // J. Immunol. 2007 Nov. Vol. 1; 179. № 9. P. 6107-6114.
28. Lasfargues A., Charon D., Frigalo F. et al. Analysis of the lipopolysaccharide-induced cytostatic activity of macrophages, by the use of synthetic models // Cellular immunology. 1996. № 98. P. 8-17.
29. Lynn W.A. Anti-endotoxin therapeutic options for the treatment of sepsis // J. Antimicrob. Chemother. 1998 Jan. 41 (A). P. 71-80.
30. Maeda K; Abello P.A., Abraham M.R., Wetzel R.C., Robotham J.L., Buchman T.G. Endotoxin induces organ-specific endothelial cell injury // Shock. 1995 Jan. Vol. 3. № 1. P. 46-50.
31. Matsuda M., Tsukada N., Miyagi K., Yanagisawa N. Adhesion of lymphocytes to endothelial cells in experimental allergic encephalomyelitis before and after treatment with endotoxin lipopolysaccharide // Int-Arch-Al-lergy-Immunol. 1995 Apr. Vol. 106. № 4. P. 335-344.
32. Martich G.D., Boujoukos A.J., Suffredini A.F. Endotoxin men's reaction // Immunobiology. 1993 Apr. Vol. 187. № 3-5. P. 403-416.
33. Mayeux P.R. Pathobiology of lipopolysaccharide// J. Toxicol. Environ Health. 1997 Aug. Vol. 8. № 51. P. 415-435.
34. Mizel S.B., Snipes J.A. Gram-negative flagellin-induced self-tolerance is associated with a block in interleukin-1 receptor-associated kinase release from toll-like receptor 5 // J. Biol. Chem. 2002 Jun 21. Vol. 277. № 25. P. 22414-22420.
35. Morrison D.C., Ryan J.L. Gao J.J., Diesl V., Wittmann T., Vogel S.N., Follettie M.T. Bacterial LPS and CpG DNA differentially induce gene expression profiles in mouse macrophages // J. Endotoxin Res. 2003. Vol. 9. № 4. P. 237-243.
36. Northen G.S., Haslett C., Smedly L.A. et al. Lung vascular injury induced by chemotactic factors: enhancement by bacterial endotoxins // Federation proceedings. 1986. Vol. 45. № 1. P. 7-12.
37. Olson N.C. Biochemical, physiological and clinical aspects of endotoxaemia // Mol. Aspects Med. 1988. Vol. 10. № 6. P. 511-629.
38. Overbeek B.P., Veringa E.M. Role of antibodies and antibiotic in aerobic gram-negative septicemia: possible syner-gism between antimicrobial treatment and immunotherapy // Rev. Infect. Dis. 1991. Vol. 13. № 7-8. P. 751-760.
39. Raponi G., Keller N., Overbeek B.P. et al. Immunization of mice with antibiotic-treated E. coli results in enchan-ced protection against challenge with homologus and het-erologus bacteria // J. Infect. Dis. 1991. Vol. 163. № 1. P. 122-127.
40. Silvester H., Rankin J.A., Yoshimura T. et al. Secretion of neutrophil attractant activation protein by lipopoly-saccharidesmulated lung macrophages determined by both enzyme-linked immunosorbent assay and N-Termi-nal sequence analysis // Amer. Rev. Respir. Dis. 1990. № 141. P. 683-688.
41. Yakovlev M.Y. Elements of endotoxin theory of human physiology and pathology: systemic endotoxinemia, en-dotoxin aggression and endotoxin insuffcoencyi // J. Endotoxin. Research. 2000. Vol. 6. № 2. P. 120.
42. Yumoto H., Chou H.H., Takahashi Y., Davey M., Gibson F.C. 3rd, Genco C.A. Sensitization of human aortic endothelial cells to lipopolysaccharide via regulation of Toll-like receptor 4 by bacterial fimbria-dependent invasion // Infect. Immun. 2005 Dec. Vol. 73. № 12. P. 8050-8059.
43. Wang H. Regulation of platelet-activating factor receptor gene expression in vivo by endotoxin, platelet-activating factor and endogenous tumour necrosis factor // Biochem. J. 1997 Mar. Vol. 1. 322 (2). P. 603-608.
44. Wiedermann C.J., Kiechl S., Schratzberger P., Dunzen-dorfer S., Weiss G., Willeit J. The role of immune activation in endotoxin-induced atherogenesis // J. Endo-toxin Res. 2001. Vol. 7. № 4. P. 322-326.
Поступила 02.12.2008
