МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И РЕГУЛЯТОРНЫЕ ФУНКЦИИ ПЕРОКСИСОМ (ОБЗОР) Текст научной статьи по специальности «Биологические науки»

_ОБЩИЕ ПРОБЛЕМЫ, ОБЗОРЫ_

УДК 636.08.003:577.121:612.017

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И РЕГУЛЯТОРНЫЕ ФУНКЦИИ ПЕРОКСИСОМ (обзор)

Галочкин В.А., Агафонова А.В., Галочкина В.П., Черепанов Г.Г.

ВНИИ физиологии, биохимии и питания животных, Боровск Калужской обл.,

Российская Федерация

Цель обзора - систематизация современных сведений о биогенезе, регуляторных и метаболических функциях пероксисом в аспекте их роли в формировании неспецифической резистентности у животных. Пероксисомы способны генерировать сигналы, переносящие информацию, существенную для внутриклеточных и межклеточных метаболических взаимоотношений, т.е. они выполняют важную интегративную функцию, что подтверждается многочисленными фактами об отклонениях в процессах биосинтеза и метаболизма при дефектах биогенеза пероксисом. Метаболические функции пероксисом весьма обширны, продукты пе-роксисомального метаболизма - это активные формы кислорода и азота, фактор активации тромбоцитов, плазмалогены, продукты синтеза плазмагенов, N-ацилглицины, N-ацилтаурины, докозагексоеноевая, фитановая и пристановая жирные кислоты, многочисленные простаноиды и т.д. Вместе с системой микросомальных оксигеназ (в том числе гемопро-теинов класса Р450), пероксисомы осуществляют функцию клеточного «чистильщика» за счёт нейтрализации вредных побочных продуктов метаболизма (параметаболических факторов) и экотоксикантов, тогда как хроническая аккумуляция последствий воздействия таких вредных факторов может лежать в основе снижения продуктивности и резистентности животных.

Ключевые слова: пероксисомы, биогенез, метаболизм, нейтрализация экотоксикантов, неспецифическая резистентность

Проблемы биологии продуктивных животных, 2015, 1: 5-24

Введение

В последние годы в перечне актуальных проблем животноводства на одно из первых мест перешли вопросы, связанные с отрицательным влиянием на качество продукции и рентабельность производства таких факторов, как технологические стрессы, неблагоприятная экология, качество кормов, снижение устойчивости к заболеваниям. Совокупность реакций организма на воздействие повреждающих факторов различной природы (экотоксиканты, ионизирующие излучения, кормовые субстанции, вакцины и медикаменты и др.) следует классифицировать как системный синдром (Голубев, 1996; Галочкин, Черепанов, 2013; Галочкин и др., 2014), проявляющийся, в основном, в снижении общей резистентности, жизнеспособности животного. В эпизоотологической практике различают риск как реальную угрозу возникновения болезни и факторы риска, которые ответственны за предрасположенность к заболеванию (Макаров и др., 2005). С точки зрения физиологии это можно интерпретировать так, что постоянно действующие агрессивные внешние факторы вызывают сдвиги во внутренней среде организма, увеличивающие риск широкой гаммы заболеваний, а эти сдвиги и должны быть предметом научного исследования.

Трудность здесь в том, что такие сдвиги очень медленные, механизмы их развития кроются во внутриклеточных структурах и процессах, которые трудно выявить по доступным в настоящее время тестам, в том числе по данных морфологического и химического анализа крови. Обычные показатели неспецифической резистентности, такие как БАСК, комплемент,

МДА, антиоксидантные ферменты, тиоловый коэффициент и др., очень вариабельны, сильно зависят от кормовых факторов, хорошо выявляют динамику состояния организма в ходе болезни и её лечения, но они малоинформативны для характеристики медленной фоновой, базисной компоненты резистентности, которая в основном и определяет возраст-зависимую устойчивость к действию внешних и внутренних повреждающих воздействий.

Неоднократно предпринимались попытки найти генные маркеры устойчивости к разным заболеваниям, но в этих исследованиях пока не было доказано существования статистически значимых корреляций. Для успеха этого дела необходимо, чтобы молекулярные биологи научились расшифровывать хотя бы общую картину экспрессии генов, а физиологи и биохимики показали, как структурировать и прослеживать до более глубоких уровней такие сложные функциональные признаки, как резистентность и жизнеспособность.

В этом аспекте ранее нами была предпринята попытка проанализировать в общей постановке вопроса эти многоуровневые процессы применительно к проблеме получения безопасной животноводческой продукции в экологически неблагоприятных регионах (Галочкин и др., 2014). Была аргументирована необходимость комплексного подхода и прицельного исследования ключевых точек в действии системных защитных механизмов, в том числе на клеточном и субклеточном уровнях.

В последние годы наблюдается значительный прогресс в познании функций и метаболизма пероксисом у человека и разных видов животных. В качестве новой важной их характеристики рассматривается метаболическая пластичность пероксисом и их тесная причастность к функциям других клеточных органелл в разных органах и тканях животных. Сформулирована концепция о системе «сигнальной трансдукции» (системе внутриклеточной и межклеточной коммуникации) как элементе более общей концепции, получившей название «пе-роксисомальный транскриптон».

Целью данного обзора является систематизация современных сведений о биогенезе, регуляторных функциях и особенностях метаболизма пероксисом, главным образом, в плане выявления внутриклеточных процессов, лежащих в основе формирования системных механизмов естественной (неспецифической) резистентности.

Биогенез пероксисом и их основные функции

Относительно биогенеза пероксисом в настоящее время существует две основные теоретические модели (Barth et al., 2001; Зиновик, Гусина, 2011). Первой появилась теория, согласно которой пероксисомы отпочковываются от расширений эндоплазматического рети-кулума. Согласно другой теории, новые пероксисомы образуются делением уже существующих пероксисом. Допускается, что они, подобно митохондриям, являются самовоспроизводящимися органеллами, возникая из предсуществовавших и формируясь путем роста и деления. Обе модели предусматривают участие в биогенезе пероксисом специальных белков, которые получили название пероксины. Они обозначаются аббревиатурой Рехр и номером, соответствующим порядку обнаружения. Всего открыто более 32 пероксинов, из них у человека описано 16. Мутации в первичной структуре пероксисомальных оксидаз являются основой врожденных патологий.

С нарушением пероксисомального биогенеза (НПБ) возникает целый ряд очень серьезных наследственных заболеваний человека, в основе патогенеза которых лежит генерализованный дефицит функциональной активности пероксисом, обусловленный их полным отсутствием или недостаточным количеством в клетках организма. Поражение нервной системы, органов зрения и слуха, а также выраженная задержка физического развития при НПБ в основном обусловлены нарушением липидного состава клеточных мембран и миелина, связанных с дефицитом плазмалогенов (альдегидогенных липидов, эфирных производных глицеро-фосфолипидов) и докозагексаеновой кислоты, с одной стороны, и накоплением ОДЦЖК (жирных кислот с очень длинной цепью, преимущественно лигноцериновой (С24:0) и церо-тиновой (С26:0)) и кислотами с разветвленной боковой цепью (фитановой и пристановой).

Интоксикация из-за нарушения функции печени и мальабсорбция при этой патологии имеют меньшее значение.

Возникновение первичной надпочечниковой недостаточности при НПБ обусловлено уменьшением числа рецепторов к АКТГ в надпочечниках, которое связывают с увеличением вязкости клеточных мембран, вероятно, вследствие накопления ОДЦЖК. При НПБ практически все функции, выполняемые пероксисомами, утрачиваются. В настоящее время открыт новый класс наследственных заболеваний человека, насчитывающий более десятка нозологических единиц — пероксисомных болезней, развитие которых обусловлено дефектом активности пероксисом. При этих болезнях поражаются различные органы, часто развиваются тяжелые нарушения нервной системы (Lazarow, Fujiki, 1985)

Дефекты биогенеза пероксисом впервые были обнаружены у пациентов с синдромом Цельвегера в 1964 г. Это наследственное заболевание связано с множественной патологией, при которой снижается и количество пероксисом, и активность пероксисомальных ферментов, в первую очередь оксидаз, использующих кислород для окисления различных субстратов. Также нарушается синтез плазмогенов, кодирующих от 5 до 20% синтеза фосфолипидов, в большинстве клеток, особенно в нервной ткани (плазмогены - наследственные факторы, локализованные в цитоплазме, способные к репродукции и передаче наследственной информации). Именно поэтому практически все наследственные пероксисомные болезни имеют выраженную неврологическую симптоматику, проявляющуюся в раннем возрасте (Gould et al., 2001).

Впервые пероксисомы (микротельца) были изучены Кристианом де Дювом во второй половине 60-х гг. (de Duve, 1987). Своё название они получили вследствие того, что в их составе всегда обнаруживаются ферменты, использующие молекулярный кислород для отщепления атомов водорода от органических субстратов (R) в окислительной реакции с образованием перекиси водорода (RH2 + O2 ^ R + H2O2). В результате окисления аминокислот, углеводов, побочных продуктов метаболизма и других соединений, в клетках образуется активный окислитель - перекись водорода, которая далее благодаря действию каталазы распадается с выделением кислорода и воды. То есть, пероксисомы защищают клетку от действия перекиси водорода, оказывающей сильный повреждающий эффект на биополимеры. Поэтому пероксисомы рассматриваются как класс клеточных органелл с четко выраженным окислительным типом метаболизма. Этот тип окислительных реакций особенно важен в клетках печени и почек, пероксисомы которых обезвреживают множество ядовитых веществ, попадающих в кровоток (фенолов, муравьиной кислоты, формальдегида, спирта и др.) (Van Veldhoven, Baes, 2013).

Все типы пероксисом морфологически неразличимы (кроме размеров), имеют одинаковую плотность, что позволяет считать их разными специализациями одной и той же орга-неллы. Мелкие пероксисомы (микропероксисомы) диаметром 0.05-0.25 мкм встречаются во всех клетках, крупные (макропероксисомы) диаметром 0.3-1.5 мкм - в гепатоцитах, макрофагах, клетках проксимальных почечных канальцев. Число пероксисом варьирует в клетках разных типов; в гепатоцитах оно составляет в среднем 500, а занимаемый ими относительный объем - около 2% объема клетки. Пероксисомы не содержат ДНК и рибосом и обновляются каждые 5-6 дней. Количество пероксисом в клетках может в некоторой степени изменяться под влиянием ряда экзогенных и эндогенных факторов. Например, увеличение числа перок-сисом отмечается при богатой жирами диете, использовании гиполипидемических препаратов, а также при диабете и гипертиреозе (Islinger et al., 2013)

В тканях животных пероксисомы играют значительную роль в обмене веществ. Наиболее распространенная точка зрения сводится к тому, что именно пероксисомальный метаболизм сыграл существенную роль в эволюционном возникновении новых путей биохимических превращений. Для этого пероксисомам было необходимо приобретение ферментных механизмов, осуществляющих метаболические пути, надстраивающиеся над системой переноса электронов с участием каталазы, а также специализация флавиновых оксидаз (Angermuller,

1989; Islinger et al., 2012). Эти ферменты синтезируются на рибосомах цитозоля, а затем транспортируются в пероксисомы с участием специфических сигнальных последовательностей, обеспечивающих узнавание мембраны пероксисомы и транспорт через нее ферментного белка. Эти сигнальные последовательности у большинства пероксисомальных ферментов находятся на С-концевом участке молекулы и не отщепляются во время транспорта, что отличает импорт белков в пероксисомы от импорта в другие органеллы (Де Дюв, 1987).

Обладая метаболическими системами образования и разложения пероксида водорода, генерации и гашения супероксидных радикалов, пероксисомы способны оказывать влияние на морфогенетические и биохимические процессы. В пероксисомах функционируют аскор-батпероксидаза (окисляющая аскорбиновую кислоту с участием пероксида водорода) и глута-тионредуктаза (восстанавливающая пептид глутатион). Эти ферменты играют важную роль в аскорбат-глутатионовом цикле, регулирующем окислительно-восстановительное равновесие в клетке. За счёт изменения уровня в клетке пероксида водорода и супероксидного радикала, пероксисомальный метаболизм может контролировать скорость и синтетических, и биодегра-дационных процессов.

Подобно митохондриям, пероксисомы - это один из центров утилизации кислорода в клетке. В печени пероксисомы потребляют около 20% всего кислорода, но, в отличие от митохондрий, в процессе пероксисомального окисления образуются не макроэргические соединения, а перекись водорода. Еще К. де Дюв пришел к заключению, что эти органеллы, являясь неэффективными в энергетическом отношении, представляют собой реликты того периода, когда митохондрии еще не возникли, т.е. пероксисома - это органелла, выполняющая ту же функцию, что и митохондрия, - функцию биологического окисления, только в ней окисление не сопряжено с генерацией НАДН и АТФ. В соответствии с этим представлением, пе-роксисомы рассматриваются как энергетические органеллы, впервые появившиеся у примитивных эукариот, а в дальнейшем, после возникновения митохондрий, они утратили свое первоначальное значение.

Взаимодействие пероксисом и митохондрий во многом обуславливает организацию метаболических процессов как целостной системы, специфичной для данной ткани (Schräder, Yoon, 2007). Однако эволюционный процесс нельзя свести только к приобретению механизмов более эффективного использования энергии, и значение пероксисом в организации метаболических путей велико не только у низших, но и у высших форм. Эволюционно специализация пероксисом достигалась посредством избирательного импорта в них специфических ферментных систем, которые обеспечивают протекание метаболических реакций, сопряженных в первую очередь с флавинзависимым окислением и разложением пероксида водорода оксидазами и каталазой (Camoes. et al., 2009).

По своему строению пероксисомы схожи с лизосомами, так как являются их разновидностью. Они представляют собой мембранные сферические или удлиненные пузырьки с умеренно плотным однородным или мелкозернистым содержимым (матриксом), в котором иногда выявляется более плотная сердцевина (нуклеоид), имеющая кристаллическое строение и состоящая из фибрилл и трубочек. Матрикс пероксисом содержит ряд ферментов. Самое примечательное состоит в том, что и набор ферментов, и количество импортируемых перок-сисомами ферментов может значительно варьировать при разных условиях (Wanders, Waterham, 2006). Наиболее важные из них - каталаза с широким изоферментным спектром, на которую приходится, по разным оценкам, от 40% до 60% общего белка органеллы, а также пероксидаза и ряд оксидаз. Среди них наименее изучена оксидаза D-аминокислот, хотя она обладает уникальными физиолого-биохимическим функциями.

Именно с помощью многокомпонентного и полифункционального набора ферментов пероксисомы приобрели способность выполнять свои множественные функции, как ни одна другая субклеточная органелла. От совокупности приобретенных пероксисомами функций, в конечном итоге, стала зависеть интенсивность и направленность ряда внутриклеточных и

межклеточных метаболических потоков, что и является в последнее время предметом пристального внимания исследователей.

Пероксисомы и окислительно-восстановительный потенциал клетки

В формировании новых биохимических путей в ходе эволюции кислород играл важнейшую роль, обусловливая окисление субстратов, которые в результате этого могли вступать в дальнейшие пути превращений. Окисление многих веществ, в том числе ксенобиотиков, связано преимущественно с действием монооксигеназных систем, и пероксисомальные мембраны, наряду с мембранами эндоплазматической сети, активно участвуют в этих процессах. Хотя реакции окисления в пероксисомах не связаны с запасанием энергии, но значимость их в регуляции обмена веществ исключительно высока и может приводить как к замедлению, так и к ускорению ряда процессов жизнедеятельности (Terlecry et al., 2006).

Пероксисомы обнаружены во всех клетках всех высших эукариот (кроме эритроцитов), однако их реальная значимость для функционирования тканей и органов ещё во многом остаётся недостаточно расшифрованной, и это несмотря на более чем шестидесятилетнюю длительность их изучения.

Из всех белков пероксисом лучше всего изучена каталаза. Одна молекула каталазы способна гидролизовать более 440000 молекул субстрата в секунду. Тот факт, что такая высокая активность фермента присуща всем организмам растительного и животного мира, указывает на значимость катализируемой им реакции для функционирования клеток. У дрожжей имеется два гена и соответственно — две формы каталазы: одна, импортируемая в пероксисо-мы, и вторая, остающаяся в цитоплазме, обе дополняют друг друга в детоксикации перекиси водорода (Herrero et al., 2008). У высших эукариот, по-видимому, для каталазы существует только один ген и она может локализоваться не только в пероксисомах (Roels, 1996).

Каталаза использует перекись водорода для окисления множества субстратов — фенолов, муравьиной кислоты, формальдегида, спирта и др. Этот тип окислительных реакций особенно важен в клетках печени и почек, пероксисомы которых обезвреживают множество ядовитых веществ, попадающих в кровоток. Например, у человека почти половина потребляемого этанола окисляется до ацетальдегида по этому пути. Помимо реакций детоксикации, ферменты пероксисом катализируют расщепление жирных кислот, участвуют в ряде катаболиче-ских и анаболических реакций, в частности, в обмене аминокислот, оксалата, полиаминов и др. Некоторые из этих реакций протекают исключительно в пероксисомах, поэтому их повреждение может приводить к серьезным обменным нарушениям.

Вместе с другими пероксисомальными белками каталаза формирует кристаллическое образование, нередко заполняющее почти все внутреннее пространство пероксисомы и хорошо различимое на электронных микрофотографиях. Общая схема реакций для всех типов пероксисом (остальные реакции надстраиваются над этой цепочкой) одна и та же: RH2 + O2; R + H2O2; 2H2O2 ^ 2H2O + O2. Оксидаза, катализирующая первую из приведенных реакций, содержит ковалентно связанный флавин и может обладать и широкой, и более узкой специфичностью. Образующийся пероксид водорода разлагается каталазой. Общепризнана роль митохондрий в апоптозе, но в настоящее время пероксисомам в этом процессе отводят не менее важную роль. Иммунитет у растений и животных в значительной мере связан с функциями пероксисом. Проникновение патогенного микроорганизма приводит к увеличению перокси-сомального компартмента. Чужеродный организм атакуется пероксидом водорода, супероксидными радикалами и другими активными формами кислорода. При этом неизбежно происходит и деградация отдельных клеток хозяина, но проникновение патогена приостанавливается. Другой активный радикал — оксид азота (NO), участвующий в обеспечении устойчивости к патогенам и в биодеградативных процессах, может продуцироваться в пероксисомах под действием синтазы оксида азота. Активные радикалы могут взаимодействовать с биологически важными соединениями, модифицировать их и вследствие этого изменять течение физиологических процессов (Stolz et al., 2002).

Пероксисомы и активные формы кислорода. Супероксидный радикал, как и пероксид водорода, является активной (восстановленной) формой кислорода. В пероксисомах он генерируется в ксантиноксидазной реакции, а также при окислении НАДН и НАДФН на перокси-сомальной мембране. Его гашение осуществляется супероксиддисмутазой, также присутствующей в пероксисомах. В супероксиддисмутазной реакции образуется пероксид водорода, далее разрушаемый каталазой. Роль восстановленных форм кислорода в метаболизме животных и растений весьма велика, и необходимы системы защиты от их избытка, что обеспечивается, в частности, организацией пероксисомального метаболизма (данные соединения, а также реакционноспособный глиоксилат оказываются компартментализированными, т. е. отделёнными от других процессов). Таким образом, с пероксисомами связано важнейшее звено кислородного метаболизма клетки.

Источником цепной генерации свободных радикалов в тканях и клетках являются так называемые «активные формы кислорода» (АФК), к которым относят радикалы кислорода — диоксид-радикал, перекись водорода и гидроксильный радикал. Кроме того, к активным радикалам относят монооксид азота, радикалы ненасыщенных жирных кислот, радикалы, образующиеся в окислительно-восстановительных реакциях. Основным путем утилизации кислорода в клетке является четырехэлектронное восстановление его до воды в дыхательной цепи митохондрий. До супероксидного радикала в живом организме восстанавливается только 15%. В физиологических условиях супероксидный анион-радикал восстанавливает Бе3+ до Ре2+, участвуя в реакции Фентона, приводящей к образованию наиболее реакционноспособного гидроксильного радикала (ОН-). Время жизни его в биологических субстратах составляет 1х10-6 сек. Основными генерирующими органеллами являются митохондрии, но не менее существенную роль играют пероксисомы, а также микросомы и цитозоль. Супероксидный анион-радикал может инактивировать белки, липопротеины, разрушать мембраны эритроцитов, ингибировать Са-АТФ-азу, синтез РНК и белка в эндотелиальных клетках, действие эндогенного фактора расслабления, инициирует реакции перекисного окисления липидов, вызывает окисление белков, нуклеотидов и полисахаридов, однонитевые разрывы и деспирализацию ДНК и может разрушать целые клетки. Супероксид-анион при определенных условиях служит пусковым звеном каскада реакций, приводящих к возникновению серии других форм активного кислорода - синглетного кислорода, гидроксильного радикала, перекиси водорода и вторичных оксиметаболитов.

Нарушение окислительно-восстановительного баланса во внутриклеточном пространстве связывается с множеством различных патологических состояний. Некоторые внутриклеточные компартменты, такие как лизосомы и пероксисомы, работают в более кислой среде, а другие, такие как митохондрии и ядра, оптимально функционируют в восстановленном состоянии. Примечательно, что митохондрии находятся в более восстановленном состоянии и крайне чувствительны к окислению, но закисления не происходит благодаря мощным анти-оксидантным системам, в основном, сульфгидрильным группам, обильно присутствующим в этих органеллах.

Современные успехи в изучении внутриклеточного редокс-состояния достигнуты благодаря новым методам определения АФК в различных внутриклеточных компартментах в живых интактных клетках или в организме. Благодаря применению этих методов были выявлены корреляции между концентрацией АФК во внутриклеточных органеллах и уровнем функциональной активности клеток. Это дало основание отнести АФК к сигнальным системам, по аналогии с ионами кальция и другими вторичными мессенджерами. Особое внимание уделяется, прежде всего, соотношению процессов генерации и нейтрализации АФК в перок-сисомах и митохондриях, поскольку уязвимость к окислительному стрессу этих двух ком-партментов лежит в основе большинства патологических состояний организма (8апёа1ю е! а1., 2013).

Новейшие исследования позволяют проследить последствия изменений уровня эндогенной перекиси водорода в пероксисомах и углубить наши знания о транскриптомном про-

филе регуляции генов пероксисомальными АФК, а также другими сигнальными системами, включая Са++, гормоны и факторы общего редокс-гомеостаза, которые, в конечном итоге, определяет адаптивный ответ к складывающимся метаболическим ситуациям.

Метаболизм пероксисом

Пероксисомальная полифункциональность; гетерогенность в связи с видоспецифич-ностью. В настоящее время открыто более 30 генов, кодирующих белки, необходимые для биогенеза и поддержания функциональной активности пероксисом (так называемые перокси-ны, Pex). Показано наличие пероксинов в клетках животных, растений, филаментных грибов и дрожжей. У млекопитающих идентифицировано 16 различных пероксинов не считая изо-формы, заякоренные на пероксисомальной мембране. Пероксисомальный импорт белков хорошо изучен у дрожжей и млекопитающих. Он осуществляется специфическими челночными рецепторами Pex5p, Pex7p., которые также заякорены на пероксисомальной мембране.

Пероксисомы - высокодинамичные и адаптабельные органеллы, количество и размеры которых изменяются в ответ на внешние и внутренние стимулы. Считается, что перокси-сомы не оказывают существенного влияния на процессы эмбрионального развития и органогенеза, но их недостаточная активность влияет на постнатальное развитие и продолжительность жизни, что доказывает непосредственную причастность пероксисомального метаболизма к процессам развития, роста и старения организмов. В зависимости от физиологической специализации конкретного органа, пероксисомы демонстрируют функциональные различия, что подтверждается существенными вариациями в их протеоме. Эти различия обычно трактуются как адаптивный ответ на условия питания и воздействия окружающей среды, при этом у пероксисом отмечается большое количество импортируемых из цитозоля ферментных систем матрикса (Platta et al., 2007). Для полного понимания, при помощи каких биохимических факторов пероксисомы обеспечивают различную экспрессию разных белков, позволяющую им достигать высокой функциональной гетерогенности, необходимы новые знания о видоспецифичности пероксисом и их особенностей у различных животных и в различных органах. Например, в трипаносоматидах имеются гликосомы (разновидность пероксисом), которые содержат ферменты гликолиза в количестве до 90% от общего белка органеллы, а также белки, подобные пероксисомальным ферментам Р-окисления пуринов, только в минорных количествах.

Установлено, что состав пероксисомальных белков изменяется при экспрессии перок-сисомального рецептора PPARa (peroxisome proliferator-activating receptor), активирующего пролиферацию пероксисом. Информации о других транскрипционных факторах, влияющих на состав пероксисомальных белков, пока недостаточно. Тем не менее, тканеспецифический ответ на пероксисомальную пролиферацию представляет собой интереснейший пример того, что транскрипция пероксисомальных белков регулируется множеством генов-регуляторов (Nemali et al., 1998).

Метаболизм глиоксилата. Глиоксилевая кислота является высокотоксичным агентом. Аланин:глиоксилат аминотрансфераза (АГТ) является ключевым ферментом в детоксикации щавелевой кислоты (оксалата) и ингибировании глюконеогенеза. Он может функционировать в двух органеллах - пероксисомах и митохондриях; у многих плотоядных он локализован в митохондриях, у растительноядных находится в пероксисомах, а у всеядных имеет бимодальное распространение (Danpure, 1997). В соответствии с метаболической двойственностью фермента, он выполняет множественные роли в зависимости от состава диеты. Глиоксилат, как метаболит гликолата, образуется в основном при потреблении растительной пищи, он превращается в глицин, предотвращая образование повышенного количества оксалата (Noguchi, 1987).

В тех случаях, когда конверсия гликолата в глиоксилат осуществляется посредством пероксисомальной гликолатоксидазы, глюконеогенез может осуществляться в митохондриях. У млекопитающих существует один ген для АГТ, следовательно, он может активироваться

либо митохондриальными, либо пероксисомальными транскрипционными факторами, либо они поступают из этих двух органелл одновременно. У крыс и сурков пероксисомальный и митохондриальный ферменты регулируются двумя альтернативными сайтами инициации транскрипции; распределение фермента между пероксисомами и митохондриями достигается путем регулирования образования длинной и короткой мРНК. У человека, кролика и морской свинки этот фермент локализован почти исключительно в пероксисомах (Oda et al., 1990; Purdue et al., 1997).

Таким образом, регуляция субклеточной компартментализации этого фермента организована на геномном уровне. Передислокация фермента из митохондрий в пероксисомы у отдельных видов служит четким примером, каким образом эволюционный процесс был способен ремоделировать внутриклеточную локализацию индивидуальных белков, обеспечивая гетерогенность пероксисомальных белков. Транспозицию этого фермента между митохондриями и пероксисомами можно рассматривать как демонстративный пример того, как эволюционный процесс способен ремодулировать внутриклеточную локализацию индивидуальных белков, создавая таким образом гетерогеность пероксисомального протеома.

в-окисление жирных кислот. В пероксисомах у приматов при сочетанном окислении очень длинноцепочечных жирных кислот возможен синтез некоторого количества эссенци-альных ненасыщенных и полиеновых жирных кислот. У некоторых животных глюкоза в ограниченных количествах может образовываться из продуктов метаболизма жирных кислот в последовательности ацетон ^ ацетол ^ метилглиоксаль ^ D-глюкоза. Мутации в первичной структуре пероксисомальных оксидаз жирных кислот являются патогенным фактором врожденной патологии. Процесс Р-окисления жирных кислот с разветвленными, длинными или очень длинными цепями является наиболее значимым метаболическим путем в перокси-сомах, он имеется у всех позвоночных, беспозвоночных и простейших. Как было отмечено выше, пероксисомы - это органеллы, адаптабельные к специфическим физиологическим потребностям организма. У зимнеспящих животных и у новорожденных крыс Р-окисление жирных кислот в пероксисомах протекает со значительно большей скоростью в сравнении с другими животными (Parsons et al., 2001). У млекопитающих распад жирных кислот распределен между пероксисомами и митохондриями, а у дрожжей и растений он является исключительно пероксисомальным (Poirier et al. 2006).

Поскольку метаболизм жирных кислот существенно зависит от диеты и физиологического состояния организма, важно выяснить, является ли пероксисомальное Р-окисление индикатором соотношения биохимических путей. В пероксисомах Р-окисление совершается системами, состоящими из ацил-СоА оксидазы, еноил-СоА гитратазы/3-гидроксиацил-СоА дегидрогеназы и 3-кетоацил-СоА тиолазы. У большинства животных два альтернативных фермента осуществляют первый этап Р-окисления. В митохондриях не могут быть утилизированы жирные кислоты, содержащие в углеродной цепи более 22 атомов углерода или имеющие 3-метил-разветвленную цепь. Через этап окисления в пероксисомах образуется ряд важных для организма веществ: желчные кислоты, докозагексаеновая кислота (полиненасыщенная жирная кислота, в большом количестве присутствующая в тканях головного мозга и в сетчатке глаза), плазмалогены - производные фосфолипидов, входящих в состав клеточных мембран и миелина, а в макрофагах и нейтрофилах - метаболиты жирных кислот, которые используются для синтеза фактора активации тромбоцитов (Kurochkin et al., 2007).

С пищей в организм человека может поступать около 800 индивидуальных жирных кислот, при этом обычным метаболическим превращениям in vivo подвергаются не более трех десятков. Остальные сотни жирных кислот являются афизиологичными и подлежат окислению в пероксисомах без образования АТФ при одновременной активации альфа-, бета-и омега-оксидаз (Brites et al., 2009).

Аппарат внутриклеточного переваривания химических веществ пищи включает в себя различные в морфологическом и функциональном отношении компоненты, задача которых заключается в регулируемом обеспечении трофики клетки путем внутриклеточного расщеп-

ления макромолекул внеклеточного и внутриклеточного происхождения. В реализации трофической функции клетки существует весьма строгое «разделение труда» между лизосомами и пероксисомами. Лизосомы в основном ответственны за гидролиз белков, отчасти углеводов, а пероксисомы - за липиды.

Если в пероксисомах образуются жирные кислоты, которые могут утилизироваться в митохондриях в процессе Р-окисления, цитозольные белки переносят жирные кислоты к митохондриям. Окислению в пероксисомах подлежат жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода, транс-изомеры ненасыщенных жирных кислот, очень длинноцепочечные жирные кислоты, жирные кислоты с боковыми цепями атомов углерода, дикарбоновые жирные кислоты и жирные кислоты с бензольными или индольными кольцами в цепи атомов углерода. Наиболее распространенные в организме из них — фитановая кислота (тетраметил-гексадекановая), пристаноая кислота (тетраметил-пентадекановая, являющаяся продуктом а-окисления фитановой кислоты), докозагексановая кислота (со-3-полиненасыщенная). Перок-сисомы способны также окислять и насыщенную пальмитиновую кислоту при ее избыточном количестве (Wanders et al., 2004, 2010).

Функциональная роль пероксисом в разных органах

Головной мозг. Наследственные пероксисомальные аномалии прежде всего характеризуются более или менее серьезными поражениями структур мозга. Первоначально перокси-сомы мозга изучали гистологически для описания их пространственного расположения и временной динамики. Пероксисомы в клетках мозга более мелкие, чем в печени и почках (0.1-0.2 мкм. против 0.3-0.9); они обнаруживаются в нейронах и в глии. В процессе развития у крыс наивысшая концентрация пероксисом отмечается в период между 10 и 16 днями после рождения параллельно с активизацией нейрональной миелинизации. У человека максимум их содержания также отмечается при активизации процесса миелинизации. Синтез плазмалоге-нов, который инициируется в пероксисомах, представляет собой очень важную функцию мозга (Arnold, Holtzman, 1978).

Обычно пероксисомы обнаруживают в развивающихся нейронах в большей концентрации, чем в дифференцированных, и их концентрация повышается в направлении от терминальных аксонов и дендритов. Подобная локализация не свойственна нейронам в зрелом возрасте. При анализе иммуногистологическим маркерным методом на каталазу, пероксисомы в значительных количествах обнаруживаются во всех отделах мозга. Обычно степень окрашивания более интенсивная в крупных нейронах, что указывает на специфику локализации различных пероксисом (Moreno et al., 1995). Имеющийся в настоящее время экспериментальный материал показывает, что сведения, накопленные при изучении печеночных пероксисом недостаточны для полной характеристики метаболизма пероксисом в ЦНС (Ahlemeyer et al., 2007).

Задача изучения функционирования различных субпопуляций пероксисом в мозге остается сейчас одной из главных задач в изучении общего протеома ЦНС в аспекте дифференциации функций различных отделов мозга. Серьезные поражения мозга связаны с сильной дисмиелинацией и аксональной дегенерацией у взрослых мышей, что в значительной степени обусловлено органоспецифическими метаболическими функциями пероксисом.

Сердце. Пероксисомы в миокарде грызунов и приматов были открыты сравнительно недавно — около 40 лет назад. Был показан высокий урoвень экспрессии РеР - пероксисо-мального белка, играющего потенциирующую роль в развитии и дифференциации миобла-стов в сердце и мозге взрослых мышей. Выраженная миокардиальная пролиферация перокси-сом, увеличение активности каталазы и ферментов пероксисомального Р-окисления, хотя и значительно ниже, чем в печени, но четко выявлялись в условиях пероксисомальной индукции в различных условиях и разными агентами (например, при голодании, экспериментальном диабете, высокожировой диете). Более того, пероксисомальное Р-окисление жирных кислот в сердце существенно влияет на синтез малонил-СоА - ключевого регулятора митохонд-

риального окисления жирных кислот, за счёт обеспечения более чем на 50% жирнокислот-ными производными ацетильных групп, которые предназначены для малонил-СоА (Reszko et al., 2004).

Таким образом, пероксисомальное Р-окисление активно участвует в контроле мито-хондриального окисления жирных кислот в сердце. Особенно важно, что сердце снабжается жирными кислотами из артериальной крови и имеет весьма слабые возможности для синтеза de novo и депонирования жирных кислот, окисление которых необходимо для генерации АТФ. Дефицит ферментов митохондриального Р-окисления приводит к развитию кардио-миопатии, в то время как дефицит пероксисомальных ферментов Р-окисления преимущественно сопровождается нейрологическими осложнениями сердечных патологий. При перокси-сомальных нарушениях (синдром Зельвегера) в сердце не отмечено значительных отклонений от нормы. Роль каталазы в окислении этанола (в пероксидазной реакции) представляется особо значимой для сердца и мозга, поскольку алкогольдегидрогеназная активность в этих органах низкая (Zhang et al., 2003).

Печень. В теле млекопитающих печень представляет собой орган, наиболее богатый пероксисомами, пероксисомальные белки составляют в нём приблизительно 2% от общих белков печени (Leighton et al., 1968). Кроме Р-окисления жирных кислот, печень содержит уникальную пероксисомальную систему синтеза желчных кислот (Visser et al., 2007; Ferdinandusse et al., 2009). На завершающих этапах желчные кислоты конъюгируются с тау-рином или глицином с помощью пероксисомальной ацил-СоА: аминокислота N-ацетилтрансферазы и в этой форме поступают в цитоплазму. Таким образом, пероксисомы играют определяющую роль в поддержании метаболизма и гомеостаза холестерола в организме (Falani et al., 1994; He et al., 2003; Ferdinandusse et al., 2009).

Пероксисомные пролифераторы - большой класс структурно различных химических соединений, которые первоначально были идентифицированы как индукторы размера и количества пероксисом в печени крыс у мышей или в гепатоцитах in vitro. Обработка перокси-сомным пролифератором усиливает гепатоцеллюлярную гипертрофию, гиперплазию и транскрипционную индукцию ферментов метаболизма жирных кислот, параллельно с пролиферацией пероксисом. Хроническая обработка пероксисомными пролифераторами вызывает образование опухолей в печени у самцов и самок крыс. Имеются серьезные доказательства важной роли большого семейства ядерных рецепторов, называемых пероксисомными пролифера-тор-активирующими рецепторами (PPAR) в регуляции энергетического обмена и перокси-сомной пролиферации, а также активации генов, причастных к клеточному росту.

Молекулярные механизмы действия PPAR с помощью транскрипционных факторов включают связывание лигандов, взаимодействие со специфической ДНК, транскрипционную активацию и взаимосвязь с другими сигнальными путями. Дискутируется положение о том, что PPAR, совместно с другими транскрипционными коактиваторами (Med1/PBP), являются ключевыми субъединицами медиаторного комплекса, играющего центральную роль в развитии широкого спектра патологий - от гепатического стеатоза до гепатокарциногенеза. Непропорциональное увеличение продукции ферментов, генерирующих перекись водорода, ведет к образованию реактивного кислорода, вызывающего окислительный стресс с мобилизацией сигнальных белков. Таким образом, соединения, ответственные за гепатоцеллюлярную пролиферацию, являются ключевыми элементами в пероксисомном пролифератор-индуцированном гепатокарциногенезе (Misra et al., 2013; Odendal et al., 2013).

Почки. Хотя и в меньшем количестве, по сравнению с печенью, пероксисомы у млекопитающих достаточно многочисленны в почках, где они впервые были описаны (Rhodin 1954) и охарактеризованы (Zaar et al., 1991). В настоящее время считается, что относительно крупные пероксисомы, обнаруженные в почках и печени, содержат схожие, но все-таки существенно различающиеся наборы белков, которые определяют их конкретные тканеспеци-фические функции (Zaar et al. 1989).

Лёгкие. В ранних исследованиях каталаза-позитивные пероксисомы были открыты в бронхиальных и альвеолярных клетках, а затем и в пульмонарных. Пероксисомы в различных типах клеток многочисленны и достаточно гетерогенны по размерам и белковому составу, что указывает на их функциональные различия, определяемые различными наборами ферментов Р-окисления и транспортеров липидов.

В легких млекопитающих пероксисомы особо значимы для нормального функционирования альвеол. Предполагается, что пероксисомы задействованы в синтезе или транспорте липидных веществ и в метаболизме реактивных форм кислорода в сурфактанте, предотвращая альвеолярный коллапс при вдыхании кислорода воздуха.

Пероксисомальные метаболиты липидов участвуют в работе альвеолярных макрофагов, активируемых реактивными формами кислорода и секретирующих липидные медиаторы воспаления, в том числе лейкотриены и простагландины. Они также представляют главный источник образования окиси азота в легких. Более того, макрофаги и нейтрофилы продуцируют фактор активации тромбоцитов, зависимый от синтеза эфиров липидов в пероксисомах. Кроме легких, высокий уровень плазмалогенов обнаружен в мозге, сердце и мышцах (Ваит-ЯаП, 2007; Катай, 2009).

Семенники. До недавнего времени полагали, что пероксисомы присутствуют в клетках Лейдига в тестикулах. Затем, благодаря совершенствованию методов анализа активности ка-талазы и использованию пероксисомальных маркерных белков, пероксисомы были обнаружены и в клетках Сертоли, и в половых клетках, и в остаточных тельцах. Хотя точная физиологическая роль пероксисом в семенниках до сих пор не вполне ясна, но патологические изменения сперматогенеза и тестикулярной атрофии в них ассоциируются с отклонениями в метаболизме жирных кислот с очень длинной цепью, с параллельным аккумулированием пе-роксисомальных субстратов Р-окисления (Huyghe е! а1., 2006; №пшси е! а1., 2007)

Относительно высокий уровень каталазы в клетках Лейдига естественно связан с защитной ролью от сверхактивных форм кислорода, образующихся во время стероидогенеза, поскольку сам стероидогенез ингибируется высоким уровнем перекиси водорода. Имеются наблюдения, что тестикулярные пероксисомы играют непосредственную роль и в синтезе тестостерона (Т8а1 е! а1., 2003; Mendis-Handagama, 2000; 8сЬиИ;2 е! а1., 1999; ОгетП е! а1., 2007).

Кишечник. Пероксисомы тонкого и толстого кишечника имеют значительно меньшие размеры, чем почечные и печеночные (0.1-0.3 мкм против. 0.3-0.9). Вследствие таких различий в размерах, пероксисомы кишечника морских свинок, впервые описанные гистохимиче-ски и биохимически, были названы микропероксисомами (Novikoff е! а1., 1972).

Этот пероксисомальный субкласс широко представлен и в ряде других органов. После получения первых данных по их препаративному выделению, биохимики доказали, что кроме каталазы в кишечных пероксисомах присутствует большая часть пероксисомальных ферментов, обнаруживаемых в печени, в том числе основные ферменты, участвующие в Р-окислении жирных кислот, оксидазы Б-аминокислот, глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа, ал-кил-дигидроксиацетонфосфат синтаза и алкил-дигидроксиацетонфосфат трансфераза, принимающие участие в биосинтезе липидов (О^Ьат е! а1., 1989; ВиМей е! а1., 1991; е! а1., 1995; Tappia е! а1., 1998). При изучении тканеспецифичности пероксисом кишечника было показано наличие другого фермента липидного анаболизма - ацил-СоА редуктазы (Usada е! а1., 1991). Эти же авторы показали, что пероксисомы печени и кишечника крысы могут иметь значительные различия в составе мембранных белков, определяющих функционирование импортно-экспортных каналов для различных метаболитов и метаболическую селективность в клетках различных типов (Usada е! а1., 1991; е! а1., 1995; Tappia е! а1., 1998).

Параллельно с изменениями физиологических функций кишечника от тонкого до толстого, существует дифференциация пероксисомальных функций; например, показана высокая экспрессия пероксисомального карнитинового транспортного белка в толстом кишечнике, но не в тонком.

Пространственное распространение пероксисом в слизистой тонкого кишечника у всех изученных видов существенно варьирует, также как их численность и ферментный состав вдоль оси крипта - ворсинка. Пероксисомы в очень малом количестве обнаружены в стволовых клетках у основания крипты, их количество прогрессивно возрастает к вершине ворсинки параллельно с дифференциацией энтероцита. Концентрация пероксисомальных ок-сидаз возрастает, указывая на непрерывное созревание пероксисомы и формирование тканес-пецифической метаболической функции интестинальных пероксисом (Cable et al., 1993).

Роль пероксисом в возрастном снижении резистентности

В биохимических процессах образуются не только молекулы, обладающие полезными свойствами для выполнения биологических функций, но также и множество неполезных и даже вредных молекул. Образование вредных побочных продуктов метаболизма предложено называть параметаболическими процессами (Голубев, 1996). Примером этому могут служить такие процессы, как генерация транс-изомеров ненасыщенных жирных кислот, образование метилглиоксаля при гликолизе из глицеральдегид-3-фосфата, метаболические процессы, способствующие образованию поперечных сшивок в белковых структурах и т.д. Хроническая аккумуляция последствий таких вредных процессов может составлять движущую силу старения (Bartosz, 1981). Неблагоприятные плейотропные эффекты некоторых полезных генов эксплицитно ассоциируются с постепенно накапливающимися повреждениями (Zwaan, 1999), что постепенно приводит к снижению показателей стресс-устойчивости и репродукции. Эта движущая сила старения заложена в метаболических взаимодействиях очень глубоко, поэтому её непросто модифицировать и продемонстрировать в кратковременных экспериментах, но она, по-видимому, является более фундаментальной и первичной, по сравнению, например, с эффектами свободных радикалов (Голубев, 2009). С этой точки зрения, снижение жизнеспособности, вызываемое рядом возраст-зависимых факторов, в том числе и постепенным накоплением вредных последствий параметаболических эффектов, можно рассматривать как один из компонентов базисной (фоновой) резистентности (Галочкин, Черепанов, 2013; Черепанов, 2014).

Возраст-зависимые заболевания, такие как рак, диабет, нейродегенерация и множество других возникают в результате комбинации многих генетических факторов, образа жизни и факторов окружающей среды. В последнее время появились доказательства, что перокси-сомы играют важную роль и в вирусных инфекциях (Odendall et al., 2013).

Имеются данные о том, что пероксисомы способны нагружаться ферментами окисле -ния минорных жирных кислот, специфически участвующих в деградации мембранных липи-дов и белков отмирающих клеток. Эти пероксисомы, называемые геронтосомами, в тканях животных задействованы в апоптозе клеток у стареющего организма (Galluzzi et al., 2008).

Заключение

К хорошо известным свойствам пероксисом в последнее время добавилась принципиально новая важная функция - «сигнальная трансдукция», поскольку была выяснена роль этих органелл как агентов коммуникации и кооперации. Пероксисомы способны генерировать сигналы, переносящие информацию, важную для внутриклеточных и межклеточных метаболических взаимоотношений в организме, т.е. они выполняют важную интегративную функцию. Это согласуется с достаточно аргументированным положением о том, что в процессе эволюции эти органеллы изначально были оснащены рядом свойств, первостепенных для жизнеобеспечения организма. В настоящее время становится общепризнанным положение о том, что пероксисомы играют существенную роль в физиологии человека и животных, в частности, это подтверждается многочисленными фактами об отклонениях в процессах биосинтеза и метаболизма при дефектах биогенеза пероксисом.

Метаболические функции пероксисом весьма обширны, продукты пероксисомального метаболизма — это активные формы кислорода и азота, транс-изомеры жирных кислот, фактор активации тромбоцитов, плазмалогены, продукты синтеза плазмагенов, N-ацилглицины, N-ацилтаурины, докозагексоеноевая, фитановая и пристановая жирные кислоты, многочисленные простаноиды и т. д.

Особая роль пероксисомального метаболизма заключается в том, что пероксисомы, вместе с системой микросомальных оксигеназ (в том числе гемопротеинов класса Р450), осуществляют функцию клеточного «чистильщика» за счёт нейтрализации и утилизация вредных побочных продуктов метаболизма (параметаболических факторов) и экотоксикантов. Хроническая аккумуляция последствий таких вредных процессов может лежать в основе снижения резистентности в процессах развития и роста и составлять движущую силу старения. Постепенно накапливающиеся повреждения клеточных структур неизбежно проявляются в снижении показателей продуктивности, стресс-устойчивости, воспроизводительной способности и продолжительности жизни животных.

ЛИТЕРАТУРА

1. Галочкин В.А., Агафонова А.В., Галочкина В.П., Черепанов Г.Г. Проблема получения безопасной животноводческой продукции в экологически неблагополучных регионах: биологические предпосылки и возможные пути решения // Проблемы биологии продуктивных животных. - 2014. — № 3.

- С. 5-36.

2. Галочкин В.А., Черепанов Г.Г. Неспецифическая резистентность продуктивных животных: трудности идентификации, проблемы и пути решения // Проблемы биологии продуктивных животных. -2013. — № 1. — С. 5-29.

3. Голубев А.И. Изнанка метаболизма // Биохимия. - 1996. — Т. 61. - С. 2018-2039.

4. Голубев А.Г. Проблемы обсуждения вопроса о возможности подходов к построению общей теории старения. II. Параметаболическая теория старения // Успехи геронтологии. - 2009. — Т. 22 — № 2. — С. 205-222.

5. Де Дюв К. Путешествие в мир живой клетки. — М.: Мир, 1987. — 225 с.

6. Макаров В.В., Афонин В.Н., Шахов А.Г., Ануфриев А.Н. Эпизоотологические аналитические методы изучения основной патологии продуктивных животных // Вестник РАСХН. - 2005. — № 1. -С. 58-62.

7. Зиновик А.В., Гусина Н.Б. Нарушения биогенеза пероксисом. - Минск, 2011. — 33 с.

8. Черепанов Г.Г. Обоснование концепции о ключевой роли конститутивной резистентности для жизнеспособности и длительности использования высокопродуктивных животных // Проблемы биологии продуктивных животных. - 2014. — № 4. - С. 5-34.

9. Ahlemeyer B., Neubert I., Kovacs W.J., Baumgart-Vogt E. Differential expression of peroxisomal matrix and membrane proteins during postnatal development of mouse brain // J. Comp. Neurol. - 2007. - Vol. 505. - P. 1-17.

10. Angermuller S. Peroxisomal oxidases: cytochemical localization and biological relevance // Prog. Histo-chem. Cytochem. — 1989 - Vol. 20 - P. 1-65.

11. Arnold G., Holtzman E. Microperoxisomes in the central nervous system of the postnatal rat // Brain. Res.

- 1978. - Vol. 155. - P. 1-17.

12. Bartosz G. Non-specific reactions: molecular for aging // J. Theoret. Biol. - 1981. — Vol. 91. — P. 233-235.

13. Baumgart E. Peroxisomes in human and mouse testis: differential expression of peroxisomal proteins in germ cells and distinct somatic cell types of the testis // Biol. Reprod. - 2007. - Vol. 77. - P. 1060-1072.

14. Brites P., Mooyer P.A., Mrabet L. E., Waterham H.R., Wanders R.J. Plasmalogens participate in very-long-chain fatty acid-induced pathology // Brain. - 2009. - Vol. 132 - P. 482-492.

15. Burdett K., Larkins L.K., Das A.K., Hajra A.K. Peroxisomal localization of acyl-coenzyme A reductase (long chain alcohol forming) in guinea pig intestine mucosal cells // J. Biol. Chem. - 1991. - Vol. 266. -P. 12201-12206.

16. Cable S., Kedinger M., Dauca M. Peroxisomes and peroxisomal enzymes along the crypt-villus axis of the rat intestine // Differentiation. - 1993. - Vol. 54. - P. 99-108.

18

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

Camoes F., Bonekamp N.A, Delille H.K, Schrader M. Organelle dynamics and dysfunction: a closer link between peroxisomes and mitochondria // J. Inherit. Metab. Dis. - 2009. - Vol. 32. - P. 163-180. Cook W.S., Yeldandi A.V., Rao M.S., Hashimoto T., Reddy J.K. Less extrahepatic induction of fatty acid beta-oxidation enzymes by PPAR alpha // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. - 278. - P. 250-257. Costa A., Drago I., Zottini M., Pizzo P., Pozzan T. Peroxisome Ca2+ homeostasis in animal and plant cells // Subcell. Biochem. - 2013. - Vol. 69. - P. 111-133.

Danpure C.J. Variable peroxisomal and mitochondrial targeting of alanine: glyoxylate aminotransferase in mammalian evolution and disease // Bioessays. - 1997. - Vol. 19. - P. 317-326.

Diczfalusy U., Kase B.F., Alexson S.E., Bjorkhem I. Metabolism of prostaglandin F2 alpha in Zellweger syndrome. Peroxisomal beta-oxidation is a major importance for in vivo degradation of prostaglandins in humans // J. Clin. Invest. - 1991. - Vol. 88. - P. 978-984.

Donaldson R.P. Peroxisomal membrane enzymes. In: Plant peroxisomes (A. Baker, I.A. Graham, Eds). -The Netherlands: Kluwer Academic, 2002. - P. 259-278.

Drago I., Giacomello M., Pizzo P., Pozzan T. Calcium dynamics in the peroxisomal lumen of living cells // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283. - P. 14384-14390.

Drago I., Zottini M., Pizzo P., Pozzan T. Peroxisome Ca2+ homeostasis in animal and plant cells // Subcell. Biochem. - 2013. - Vol. 69. - P. 111-133.

Falany C.N., Johnson M.R., Barnes S., Diasio R.B. Glycine and taurine conjugation of bile acids by a single enzyme // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269. - P. 19375-19379.

Ferdinandusse S., Denis S., Dacremont G., Wanders R.J. Toxicity of peroxisomal C27-bile acid intermediates // Mol. Genet. Metab. - 2009. - Vol. 96. - P. 121-128.

Ferdinandusse S., Denis S., Faust P.L., Wanders R.J. Bile acids: the role of peroxisomes // J. Lipid Res. -2009. - Vol. 50. - P. 2139-2147.

Fransen M., Nordgren M., Wang B., Apanasets O., Van Veldhoven P.P. Aging, age-related diseases and peroxisomes // Subcell. Biochem. - 2013. - Vol. 69. - P. 45-65.

Galluzzi L., Vicencio J.M., Kepp O., Tasdemir E., Maiuri M.C., Kroemer G. To die or not to die: that is the autophagic question // Curr. Mol. Med. - 2008. - Vol. 8. - P. 78-91.

Giacomello M., Drago I., Bortolozzi M., Scorzeto M., Gianelle A., Pizzo P., Pozzan T. Ca2+ hot spots on the mitochondrial surface are generated by Ca2+ mobilization from stores, but not by activation of store-operated Ca2+ channels // Mol. Cell. - 2010. - Vol. 38. - P. 280-290.

Gould S. J., Raymond G. V., Valle D., Gould S. J. The peroxisome biogenesis disorders // In: The metabolic and molecular bases of inherited disease (C.R. Scriver, A.L. Beaudett, D.Valle, Eds). - New York: McGraw-Hill, 2001. - P. 3181-3217.

Grzmil P., Burfeind C., Preuss T., Dixkens C., Wolf S., Engel W., Burfeind P. The putative peroxisomal gene Pxt1 is exclusively expressed in the testis // Cytogenet. Genome Res. - 2007. - Vol. 119. - P. 74-82. He D., Barnes S., Falany C.N. Rat liver bile acid CoA:amino acid N-acyltransferase: expression, characterization, and peroxisomal localization // J. Lipid Res. - 2003. - Vol. 44. - P. 2242-2249. Herrero E., Ros J., Belli G., Cabiscol E. Redox control and oxidative stress in yeast cells // Biochim. Biophys. Acta. - 2008. - Vol. 1780. - P. 1217-1235.

Houdou S., Kuruta H., Hasegawa M., Konomi H., Takashima S., Suzuki Y., Hashimoto T. Developmental immunohistochemistry of catalase in the human brain // Brain Res. - 1991. - Vol. 556. - P. 267-270. Huyghe S., Schmalbruch H., De Gendt K., Verhoeven G., Guillou F., Van Veldhoven P.P., Baes M. Peroxisomal multifunctional protein 2 is essential for lipid homeostasis in Sertoli cells and male fertility in mice // Endocrinology. - 2006. - Vol. 147. - P. 2228-2236.

Islinger M., Cardoso M.J.R., Schrader M. Be different, the diversity of peroxisomes in the animal kingdom // Front. Physiol. - 2013. - No. 2. - P. 230-245.

Islinger M., Grille S., Fahimi D.H., Schrader M. The peroxisome: an update on mysteries // Histochem. Cell. Biol. - 2012. - Vol. 137. - P. 547-574.

Kaludercic N., Deshwal S., Di Lisa F. Reactive oxygen species and redox compartmentalization // Front. Physiol. - 2014. - No. 5. - P. 285

Karnati S., Baumgart-Vogt E. Peroxisomes in airway epithelia and future prospects of these organelles for pulmonary cell biology // Histochem. Cell Biol. - 2009. - Vol. 131. - P. 447-454.

41. Kurochkin I.V., Mizuno Y., Konagaya A., Sakaki Y., Schonbach C., Okazaki Y. Novel peroxisomal protease Tysndl processes PTS1- and PTS2-containing enzymes involved in beta-oxidation of fatty acids // Embr. J. - 2007. - Vol. 26. - P. 835-845.

42. Lasorsa F.M., Pinton P., Palmieri L., Scarcia P., Rottensteiner H., Rizzuto R., Palmieri F. Peroxisomes as novel players in cell calcium homeostasis // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283. - P. 15300-15308.

43. Lazarow P.B., Fujiki Y. Biogenesis of peroxisomes // Annu. Rev. Cell. Biol. - 1985. - No. 1. - P. 489530.

44. Leighton F., Poole B., Beaufay H., Baudhuin P., Coffey J.W., Fowler S., De Duve C. The large-scale separation of peroxisomes, mitochondria, and lysosomes from the livers of rats injected with triton WR-1339. Improved isolation procedures, automated analysis, biochemical and morphological properties of fractions // J. Cell. Biol. - 1968. - Vol. 37. - P. 482-513.

45. Lingard M., Monroe-Augutus M., Bartel B. Peroxisome associated-matrix protein degradation in Arabi-dopsis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106. - P. 4561-4566.

46. Mendis-Handagama M. Peroxisomes and intracellular cholesterol trafficking in adult rat Leydig cells following luteinizing hormone stimulation // Tissue Cell. - 2000. - Vol. 32. - P. 102-106.

47. Misra P., Viswakarma N., Reddy J.K. Peroxisome proliferator-activated receptor-a signaling in hepatocar-cinogenesis // Subcell. Biochem. - 2013. - Vol. 69. - P. 77-99.

48. Moreno S., Mugnaini E., Ceru M.P. Immunocytochemical localization of catalase in the central nervous system of the rat // J. Histochem. Cytochem. - 1995. - Vol. 43. - P. 1253-1267.

49. Nagotu S., Veenhuis M., Van der Klei I.J. Divide et impera: the dictum of peroxisomes // Traffic. - 2010.

- Vol. 11. - P. 175-184.

50. Nemali M.R., Usuda N., Reddy M.K., Oyasu K., Hashimoto T., Osumi T., Rao M.S., Reddy J.K. Comparison of constitutive and inducible levels of expression of peroxisomal beta-oxidation and catalase genes in liver and extrahepatic tissues of rat // Cancer Res. - 1998. - Vol. 48. - P. 5316-5324.

51. Nguyen S.D., Baes M., Van Veldhoven P.P. Degradation of very long chain dicarboxylic polyunsaturated fatty acids in mouse hepatocytes, a peroxisomal process // Biochim. Biophys. Acta. - 2008. - Vol. 1781. -P. 400-405.

52. Noguchi T. Amino acid metabolism in animal peroxisomes // In: Peroxisomes in Biology and Medicine (H.D. Fahimi, H. Sies, Eds.). - Berlin: Springer-Verlag, 1987. - P. 234-243.

53. Novikoff P.M., Novikoff A.B. Peroxisomes in absorptive cells of mammalian small intestine // J. Cell. Biol. - 1972. - Vol. 53. - P. 532-560.

54. Oda T., Funai T., Ichiyama A. Generation from a single gene of two mRNAs that encode the mitochondrial and peroxisomal serine:pyruvate aminotransferase of rat liver // J. Biol. Chem. - 1990. - Vol. 265. - P. 7513-7519,

55. Odendall C., Kagan J.C. Peroxisomes and the antiviral responses of mammalian cells // Subcell. Biochem.

- 2013. - Vol. 69. - P. 67-75.

56. Parsons M., Furuya T., Pal S., Kessler P. Biogenesis and function of peroxisomes and glycosomes // Mol. Biochem. Parasitol. - 2001. - Vol. 115. - P. 19-28.

57. Poirier Y., Antonenkov V.D., Glumoff T., Hiltunen J.K. Peroxisomal beta-oxidation — a metabolic pathway with multiple functions // Biochim. Biophys. Acta. - 2006. - Vol. 1763. - P. 1413-1426.

58. Platta H.W., Erdmann R. The peroxisomal protein import machinery // FEBS Lett. - 2007. - Vol. 581. - P. 2811-2819.

59. Purdue P.E., Lumb M.J., Danpure C.J. Molecular evolution of alanine/glyoxylate aminotransferase 1 intra-cellular targeting. Analysis of the marmoset and rabbit genes // Eur. J. Biochem. - 1997. - Vol. 207. - P. 757-766.

60. Raychaudhury B., Gupta S., Banerjee S., Datta S.C. Peroxisome is a reservoir of intracellular calcium // Biochim. Biophys. Acta. - 2006. - Vol. 1760. - P. 989-992.

61. Reszko A.E, Kasumov T., David F., Jobbins K.A., Thomas K.R., Hoppel C.L., Brunengraber H., Des Rosiers C. Peroxisomal fatty acid oxidation is a substantial source of the acetyl moiety of malonyl-CoA in rat heart // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 9574-19579.

62. Roels F. Cytochemical demonstration of extraperoxisomal catalase. I. Sheep liver // J. Histochem. Cytochem. - 1996. - Vol. 24. - P. 713-724.

63. Sandalio L.M., Rodríguez-Serrano M., Romero-Puertas M.C., del Río L.A. Role of peroxisomes as a source of reactive oxygen species (ROS) signaling molecules // Subcell. Biochem. - 2013. - Vol. 69. -P. 231-255.

64. Schrader M., Yoon Y. Mitochondria and peroxisomes: are the 'Big Brother' and the 'Little Sister' closer than assumed? // Bioassays. - 2007. - Vol. 29. - P. 1105-1114.

65. Schultz R., Yan W., Toppari J., Volkl A., Gustafsson J.A., Pelto-Huikko M. Expression of peroxisome proliferator-activated receptor alpha messenger ribonucleic acid and protein in human and rat testis // Endocrinology. - 1999. - Vol. 140. - P. 2968-2975.

66. Stolz D.B., Zamora R., Vodovotz Y., Loughran P.A., Billiar T.R., Kim Y.M, Simmons R.L, Watkins S.C. Peroxisomal localization of inducible nitric oxide synthase in hepatocytes // Hepatology. - 2002. - Vol. 36. - P. 81-93.

67. Tappia P.S., Jones C.J., Connock M.J. Purification of guinea pig small intestinal peroxisomes and the sub-cellular localization of glucose-6-phosphate dehydrogenase // Mol. Cell. Biochem. - 1998. - Vol. 179. -P. 13-20.

68. Terlecky R., Koepke J.I., Walton P.A. Peroxisomes and aging // Biochim. Biophys. Acta. - 2006. - Vol. 1763. - P. 1749-1754.

69. Tsai S.C., Lu C.C., Lin C.S., Wang P.S. Antisteroidogenic actions of hydrogen peroxide on rat Leydig cells // J. Cell Biochem. - 2003. - Vol. 90. - P. 1276-1286.

70. Usuda N., Kuwabara T., Ichikawa R., Hashimoto T., Nagata T. Immunoelectron microscopic evidence for organ differences in the composition of peroxisome-specific membrane polypeptides among three rat organs: liver, kidney, and small intestine // J. Histochem. Cytochem. - 1991. - Vol. 39. - P. 1357-1366.

71. Van Veldhoven P.P., Baes M. Peroxisome deficient in vertebrate and vertebrate animal models // Front. Physiol. - 2013. - No. 4. - P. 335.

72. Visser W.F., van Roermund C.W., Ijlst L., Waterham H.R., Wanders R.J. Metabolite transport across the peroxisomal membrane // Biochem. J. - 2007. - Vol. 401. - P. 365-375.

73. Wanders R.J. Peroxisomes in human health and disease: metabolic pathways, metabolite transport, interplay with other organelles and signal transduction. Subcell. Biochem // 2013. - Vol. 69. - P. 23-44.

74. Wanders R.J. Peroxisomes, lipid metabolism, and peroxisomal disorders // Mol. Genet. Metab. - 2004. -Vol. 83. - P. 16-27.

75. Wanders R.J., Ferdinandusse S., Brites P., Kemp S. Peroxisomes, lipid metabolism and lipotoxicity // Biochim. Biophys. Acta. - 2010. - Vol. 1801. - P. 272-280.

76. Wanders R.J., Waterham H.R. Biochemistry of mammalian peroxisomes revisited // Annu. Rev. Biochem. -2006. - Vol. 75. - P. 295-332.

77. Wouters F.S., Markman M., Graaf de P., Hauser H., Tabak H.F., Wirtz K.W., Moorman A.F. The immu-nohistochemical localization of the non-specific lipid transfer protein (sterol carrier protein-2) in rat small intestine enterocyte // Biochim. Biophys. Acta. - 1995. - Vol. 1259. - P. 192-196.

78. Yang T., Poovaiah B.W. Hydrogen peroxide homeostasis: activation of plant catalase by cal-cium/calmodulin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99. - P. 4097-4102.

79. Zaar K., Volkl A., Fahimi H.D. D-aspartate oxidase in rat, bovine and sheep kidney cortex is localized in peroxisomes // Biochem. J. - 1989. - Vol. 261. - P. 233-238.

80. Zaar K., Volkl A., Fahimi H.D. Purification of marginal plates from bovine renal peroxisomes: identification with l-alpha-hydroxyacid oxidase B // J. Cell Biol. - 1991. - Vol. 113. - P. 113-121.

81. Zhang X., Klein A.L., Alberle N.S., Norby F.L., Ren B.H., Duan J., Ren J. Cardiac-specific overexpression of catalase rescues ventricular myocytes from ethanol-induced cardiac contractile defect // J. Mol. Cell Cardiol. - 2003. - Vol. 35. - P. 645-652.

82. Zwaan B.J. The evolutionary genetics of aging and longevity // Heredity. - 1999. - Vol. 82. - P. 589-597

REFERENCES

1. Ahlemeyer B., Neubert I., Kovacs W.J., Baumgart-Vogt E. Differential expression of peroxisomal matrix and membrane proteins during postnatal development of mouse brain. J. Comp. Neurol. 2007, 505: 1-17.

2. Angermuller S. Peroxisomal oxidases: cytochemical localization and biological relevance. Prog. Histochem. Cytochem. 1989, 20: 1-65.

3. Arnold G., Holtzman E. Microperoxisomes in the central nervous system of the postnatal rat. Brain Res. 1978, 155: 1-17.

4. Bartosz G. Non-specific reactions: molecular for aging. J. Theoret. Biol. 1981, 91: 233-235.

5. Baumgart E. Peroxisomes in human and mouse testis: differential expression of peroxisomal proteins in germ cells and distinct somatic cell types of the testis. Biol. Reprod. 2007, 77: 1060-1072.

6. Brites P., Mooyer P.A., Mrabet L.E., Waterham H.R., Wanders R.J. Plasmalogens participate in very-long-chain fatty acid-induced pathology. Brain. 2009, 132: 482-492.

7. Burdett K., Larkins L.K., Das A.K., Hajra A.K. Peroxisomal localization of acyl-coenzyme A reductase (long chain alcohol forming) in guinea pig intestine mucosal cells. J. Biol. Chem. 1991, 266: 12201--12206.

8. Cable S., Kedinger M., Dauca M. Peroxisomes and peroxisomal enzymes along the crypt-villus axis of the rat intestine. Differentiation. 1993, 54: 99-108.

9. Camoes F., Bonekamp N.A, Delille H.K, Schrader M. Organelle dynamics and dysfunction: a closer link between peroxisomes and mitochondria. J. Inherit. Metab. Dis. 2009, 32: 163-180.

10. Cherepanov G.G. [Substantiating conception of the key role of constitutive resistance for viability and longevity of high-producing animals]. Problemy biologii productivnykh zhivotnykh - Problems of Productive Animal Biology. 2014, 4: 5-34 (In Russian).

11. Cook W.S., Yeldandi A.V., Rao M.S., Hashimoto T., Reddy J.K. Less extrahepatic induction of fatty acid beta-oxidation enzymes by PPAR alpha. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 278: 250-257.

12. Costa A., Drago I., Zottini M., Pizzo P., Pozzan T. Peroxisome Ca2+ homeostasis in animal and plant cells. Subcell. Biochem. 2013, 69: 111-33.

13. Danpure C.J. Variable peroxisomal and mitochondrial targeting of alanine: glyoxylate aminotransferase in mammalian evolution and disease. Bioessays. 1997, 19: 317-326.

14. De Dyuv K. Puteshestvie v mir zhivoi kletki (The travel into cell word). Moscow: Mir Publ., 1987, 225 p. (In Russian).

15. Diczfalusy U., Kase B.F., Alexson S.E., Bjorkhem I. Metabolism of prostaglandin F2 alpha in Zellweger syndrome. Peroxisomal beta-oxidation is a major importance for in vivo degradation of prostaglandins in humans. J. Clin. Invest. 1991, 88: 978-984.

16. Donaldson R.P. Peroxisomal membrane enzymes. In: Plant peroxisomes (A. Baker, I.A. Graham, Eds). The Netherlands: Kluwer Academic, 2002, P. 259-278.

17. Drago I., Giacomello M., Pizzo P., Pozzan T. Calcium dynamics in the peroxisomal lumen of living cells. J. Biol. Chem. 2008, 283: 14384-14390.

18. Drago I., Zottini M., Pizzo P., Pozzan T. Peroxisome Ca2+ homeostasis in animal and plant cells. Subcell. Biochem. 2013, 69:111-33.

19. Falany C.N., Johnson M.R., Barnes S., Diasio R.B. Glycine and taurine conjugation of bile acids by a single enzyme. J. Biol. Chem. 1994, 269: 19375-19379.

20. Ferdinandusse S., Denis S., Dacremont G., Wanders R.J. Toxicity of peroxisomal C27-bile acid intermediates. Mol. Genet. Metab. 2009, 96: 121-128.

21. Ferdinandusse S., Denis S., Faust P.L., Wanders R.J. Bile acids: the role of peroxisomes. J. Lipid Res. 2009, 50: 2139-2147.

22. Fransen M., Nordgren M., Wang B., Apanasets O., Van Veldhoven P.P. Aging, age-related diseases and peroxisomes. Subcell. Biochem. 2013, 69: 45-65.

23. Galluzzi L., Vicencio J.M., Kepp O., Tasdemir E., Maiuri M.C., Kroemer G. To die or not to die: that is the autophagic question. Curr. Mol. Med. 2008, 8: 78-91.

24. Galochkin V.A., Cherepanov G.G. [Natural resistance of farm animals: difficulties of identification and ways of their resolution]. Problemy biologii productivnykh zhivotnykh - Problems of Productive Animal Biology. 2013, 1: 5-29 (In Russian).

25. Galochkin V.A., Agafonova A.V., Galochkina V.P., Cherepanov G.G. Problemy biologii productivnykh zhivotnykh - Problems of Productive Animal Biology. 2014, 3: 5-36 (In Russian).

26. Golubev A.I. [The wrong side of metabolism]. Biokhimiya - Biochemistry. 1996, 61: 2018-2039 (In Russian).

27. Giacomello M., Drago I., Bortolozzi M., Scorzeto M., Gianelle A., Pizzo P., Pozzan T. Ca2+ hot spots on the mitochondrial surface are generated by Ca2+ mobilization from stores, but not by activation of store-operated Ca2+ channels. Mol Cell. 2010, 38: 280-290.

28. Golubev A.G. Uspekhi gerontologii -Advances in Gerontology. 2009, 22(2): 205-222 (In Russian).

29. Gould S. J., Raymond G. V., Valle D., Gould S. J. The peroxisome biogenesis disorders. In: The metabolic and molecular bases of inherited disease (C. R. Scriver, A. L. Beaudett, D. Valle, Eds). New York: McGraw-Hill, 2001, P. 3181-3217.

30. Grzmil P., Burfeind C., Preuss T., Dixkens C., Wolf S., Engel W., Burfeind P. The putative peroxisomal gene Pxt1 is exclusively expressed in the testis. Cytogenet. Genome Res. 2007, 119: 74-82.

31. He D., Barnes S., Falany C.N. Rat liver bile acid CoA: amino acid N-acyltransferase: expression, characterization, and peroxisomal localization. J. Lipid Res. 2003, 44: 2242-2249.

32. Herrero E., Ros J., Belli G., Cabiscol E. Redox control and oxidative stress in yeast cells. Biochim. Biophys. Acta. 2008, 1780: 1217-1235

33. Houdou S., Kuruta H., Hasegawa M., Konomi H., Takashima S., Suzuki Y., Hashimoto T. Developmental immunohistochemistry of catalase in the human brain. Brain Res. 1991, 556: 267-270.

34. Huyghe S., Schmalbruch H., De Gendt K., Verhoeven G., Guillou F., Van Veldhoven P.P., Baes M. Pe-roxisomal multifunctional protein 2 is essential for lipid homeostasis in Sertoli cells and male fertility in mice. Endocrinology. 2006, 147: 2228-2236.

35. Islinger M., Cardoso M.J.R., Schrader M. Be different, The diversity of peroxisomes in the animal kingdom. Front. Physiol. 2013, 2: 230-245.

36. Islinger M., Grille S., Fahimi D.H., Schrader M. The peroxisome: an update on mysteries. Histochem. Cell. Biol. 2012, 137: 547-574.

37. Kaludercic N., Deshwal S., Di Lisa F. Reactive oxygen species and redox compartmentalization. Front. Physiol. 2014, 5: 285.

38. Karnati S., Baumgart-Vogt E. Peroxisomes in airway epithelia and future prospects of these organelles for pulmonary cell biology. Histochem. Cell Biol. 2009, 131: 447-454.

39. Kurochkin I.V., Mizuno Y., Konagaya A., Sakaki Y., Schonbach C., Okazaki Y. Novel peroxisomal protease Tysnd1 processes PTS1- and PTS2-containing enzymes involved in beta-oxidation of fatty acids. Embr. J. 2007, 26: 835-845.

40. Lasorsa F.M., Pinton P., Palmieri L., Scarcia P., Rottensteiner H., Rizzuto R., Palmieri F. Peroxisomes as novel players in cell calcium homeostasis. J. Biol Chem. 2008, 283: 15300-15308.

41. Lazarow P.B., Fujiki Y. Biogenesis of peroxisomes. Annu. Rev. Cell. Biol. 1985, 1: 489-530.

42. Leighton F., Poole B., Beaufay H., Baudhuin P., Coffey J.W., Fowler S., De Duve C. The large-scale separation of peroxisomes, mitochondria, and lysosomes from the livers of rats injected with triton WR-1339. Improved isolation procedures, automated analysis, biochemical and morphological properties of fractions. J. Cell. Biol. 1968, 37: 482-513.

43. Lingard M., Monroe-Augutus M., Bartel B. Peroxisome associated-matrix protein degradation in Arabi-dopsis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009, 106: 4561-4566.

44. Makarov V.V., Afonin V.N., Shakhov A.G., Anufriev A.N. Vestnik selskokhozyaistvennoi nauki - Herald of Agricultural Science. 2005, 1: 58-62. (In Russian)

45. Mendis-Handagama M. Peroxisomes and intracellular cholesterol trafficking in adult rat Leydig cells following luteinizing hormone stimulation. Tissue Cell. 2000, 32: 102-106.

46. Misra P., Viswakarma N., Reddy J.K. Peroxisome proliferator-activated receptor-a signaling in hepato-carcinogenesis. Subcell. Biochem. 2013, 69: 77-99.

47. Moreno S., Mugnaini E., Ceru M.P. Immunocytochemical localization of catalase in the central nervous system of the rat. J. Histochem. Cytochem. 1995, 43: 1253-1267.

48. Nagotu S., Veenhuis M., Van der Klei I.J. Divide et impera: the dictum of peroxisomes. Traffic. 2010, 11: 175-184.

49. Nemali M.R., Usuda N., Reddy M.K., Oyasu K., Hashimoto T., Osumi T., Rao M.S., Reddy J.K. Comparison of constitutive and inducible levels of expression of peroxisomal beta-oxidation and catalase genes in liver and extrahepatic tissues of rat. Cancer Res. 1998, 48: 5316-5324.

50. Nguyen S.D., Baes M., Van Veldhoven P.P. Degradation of very long chain dicarboxylic polyunsaturated fatty acids in mouse hepatocytes, a peroxisomal process. Biochim. Biophys. Acta. 2008, 1781: 400-405.

51. Noguchi T. Amino acid metabolism in animal peroxisomes. In: Peroxisomes in Biology and Medicine (H.D. Fahimi, H. Sies, Eds.). Berlin: Springer-Verlag, 1987, P. 234-243.

52. Novikoff P.M., Novikoff A.B. Peroxisomes in absorptive cells of mammalian small intestine. J. Cell Biol. 1972, 53: 532-560.

53. Oda T., Funai T., Ichiyama A. Generation from a single gene of two mRNAs that encode the mitochondrial and peroxisomal serine:pyruvate aminotransferase of rat liver. J. Biol. Chem. 1990, 265: 7513 -7519.

54. Odendall C., Kagan J.C. Peroxisomes and the antiviral responses of mammalian cells. Subcell. Biochem. 2013, 69: 67-75.

55. Parsons M., Furuya T., Pal S., Kessler P. Biogenesis and function of peroxisomes and glycosomes. Mol. Biochem. Parasitol. 2001, 115: 19-28.

56. Platta H.W., Erdmann R. The peroxisomal protein import machinery. FEBSLett. 2007, 581: 2811-2819.

57. Poirier Y., Antonenkov V.D., Glumoff T., Hiltunen J.K. Peroxisomal beta-oxidation — a metabolic pathway with multiple functions. Biochim. Biophys. Acta. 2006, 1763: 1413-1426.

58. Purdue P.E., Lumb M.J., Danpure C.J. Molecular evolution of alanine/glyoxylate aminotransferase 1 intracellular targeting. Analysis of the marmoset and rabbit genes. Eur. J. Biochem. 1997, 207: 757-766.

59. Raychaudhury B., Gupta S., Banerjee S., Datta S.C. Peroxisome is a reservoir of intracellular calcium. Biochim. Biophys. Acta. 2006, 1760: 989-992.

60. Reszko A.E., Kasumov T., David F., Jobbins K.A., Thomas K.R., Hoppel C.L., Brunengraber H., Des Rosiers C. Peroxisomal fatty acid oxidation is a substantial source of the acetyl moiety of malonyl-CoA in rat heart. J. Biol. Chem. 2004, 279: 9574-19579.

61. Roels F. Cytochemical demonstration of extraperoxisomal catalase. I. Sheep liver. J. Histochem. Cyto-chem. 1996, 24: 713-724.

62. Sandalio L.M., Rodriguez-Serrano M., Romero-Puertas M.C., del Rio L.A. Role of peroxisomes as a source of reactive oxygen species (ROS) signaling molecules. Subcell. Biochem. 2013; 69: 231-55.

63. Schrader M., Yoon Y. Mitochondria and peroxisomes: are the 'Big Brother' and the 'Little Sister' closer than assumed? Bioassays. 2007, 29: 1105-1114.

64. Schultz R., Yan W., Toppari J., Volkl A., Gustafsson J.A., Pelto-Huikko M. Expression of peroxisome proliferator-activated receptor alpha messenger ribonucleic acid and protein in human and rat testis. Endocrinology. 1999, 140: 2968-2975.

65. Stolz D.B., Zamora R., Vodovotz Y., Loughran P.A., Billiar T.R., Kim Y.M., Simmons R.L., Watkins S.C. Peroxisomal localization of inducible nitric oxide synthase in hepatocytes. Hepatology. 2002, 36: 81-93.

66. Tappia P.S., Jones C.J., Connock M.J. Purification of guinea pig small intestinal peroxisomes and the subcellular localization of glucose-6-phosphate dehydrogenase. Mol. Cell. Biochem. 1998, 179: 13-20.

67. Terlecky R., Koepke J.I., Walton P.A. Peroxisomes and aging. Biochim. Biophys. Acta. 2006, 1763: 1749-1754.

68. Tsai S.C., Lu C.C., Lin C.S., Wang P.S. Antisteroidogenic actions of hydrogen peroxide on rat Leydig cells. J. Cell Biochem. 2003, 90: 1276-1286.

69. Usuda N., Kuwabara T., Ichikawa R., Hashimoto T., Nagata T. Immunoelectron microscopic evidence for organ differences in the composition of peroxisome-specific membrane polypeptides among three rat organs: liver, kidney, and small intestine. J. Histochem. Cytochem. 1991, 39: 1357-1366.

70. Van Veldhoven P.P., Baes M. Peroxisome deficient in vertebrate and vertebrate animal models. Front Physiol. 2013, 4: 335.

71. Visser W.F., van Roermund C.W., Ijlst L., Waterham H.R., Wanders R.J. Metabolite transport across the peroxisomal membrane. Biochem. J. 2007, 401: 365-375.

72. Wanders R.J. Peroxisomes in human health and disease: metabolic pathways, metabolite transport, interplay with other organelles and signal transduction. Subcell. Biochem. 2013, 69: 23-44.

73. Wanders R.J. Peroxisomes, lipid metabolism, and peroxisomal disorders. Mol. Genet. Metab. 2004, 83: 16-27.

74. Wanders R.J., Ferdinandusse S., Brites P., Kemp S. Peroxisomes, lipid metabolism and lipotoxicity. Biochim. Biophys. Acta. 2010, 1801: 272-280.

75. Wanders R.J., Waterham H.R. Biochemistry of mammalian peroxisomes revisited. Annu. Rev. Biochem. 2006, 75: 295-332.

76. Wouters F.S., Markman M., Graaf de P., Hauser H., Tabak H.F., Wirtz K.W., Moorman A.F. The immu-nohistochemical localization of the non-specific lipid transfer protein (sterol carrier protein-2) in rat small intestine enterocyte. Biochim. Biophys. Acta. 1995, 1259: 192-196.

77. Yang T., Poovaiah B.W. Hydrogen peroxide homeostasis: activation of plant catalase by cal-cium/calmodulin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002, 99: 4097-4102.

78. Zaar K., Volkl A., Fahimi H.D. D-aspartate oxidase in rat, bovine and sheep kidney cortex is localized in peroxisomes. Biochem. J. 1989, 261: 233-238.

79. Zaar K., Volkl A., Fahimi H.D. Purification of marginal plates from bovine renal peroxisomes: identification with l-alpha-hydroxyacid oxidase B. J. Cell Biol. 1991, 113: 113-121.

80. Zhang X., Klein A.L., Alberle N.S., Norby F.L., Ren B.H., Duan J., Ren J. Cardiac-specific overexpression of catalase rescues ventricular myocytes from ethanol-induced cardiac contractile defect. J. Mol. Cell. Cardiol. 2003, 35: 645-652.

81. Zinovik A.V., Gusina N.B. Narusheniya biogenezaperoksisom (Disfunctions in peroxisome biogenesis). Minsk, 2011, 33 p.

82. Zwaan B.J. The evolutionary genetics of aging and longevity. Heredity. 1999, 82: 589-597.

Metabolic and regulatory functions of peroxisomes

Galochkin V.A., Agafonova A.V., Galochkina V.P., Cherepanov G.G.

Institute of Animal Physiology, Biochemistry and Nutrition, Borovsk Kaluga oblast, Russian Federation

ABSTRACT. The purpose of the review is the systematization of modern information on biogenesis, regulatory and metabolic functions of peroxisomes in terms of their role in the formation of nonspecific resistance in animals. Peroxisomes are able to generate signals that carry information essential for intracellular and intercellular metabolic relationships, i.e. they perform an important integrative function, as evidenced by numerous facts about deviations in the biosynthesis and metabolism at defects of peroxisome biogenesis. Metabolic functions of peroxisomes are extensive, products of peroxisomal metabolism are as a follows: a reactive oxygen and nitrogen, trans-fatty acids, platelet activating factor, plasmalogens, synthesis products of plasmagenes, N-acylglycine, N-acyltaurine, docosadexoenoic, phytanic and pristanoic fatty acids, numerous prostanoids etc. Together with a system of microsomal oxigenases (including class of hemoproteins P450), peroxisomes perform the function of the cell "cleaner" due to the neutralization, utilization of waste products of metabolism (parametabolic factors) and toxicants. Chronic accumulation of harmful effects of such processes may underlie the reduction of resistance in the processes of development and growth, and form the driving force of the aging. Accumulation of cellular structure damages leads to decrease in stress stability, reproductive ability and longevity of productive animals.

Keywords: peroxisomes, biogenesis, metabolism, ecotoxicants, natural resistance

Problemy biologii productivnykh zhivotnykh - Problems of Productive Animal Biology, 2015, 1: 5-24

Поступило в редакцию: 13.01.2014 Получено после доработки: 2.02.2015

Галочкин Владимир Анатольевич, д.б.н., проф. т. 8 910 523 98 22;

Агафонова Анастасия Викторовна, к.б.н., с.н.с.;

Галочкина Валентина Петровна, д.б.н., с.н.с., т. 8 915 892 66 00;

Черепанов Геннадий Георгиевич, д.б.н., зав. ox4., т. 8 905 642 03 99; [email protected].