CC BY
111
«Метаболически здоровые» лица с ожирением и метаболические признаки ожирения у лиц с нормальной массой тела: что за этим стоит?
Проф., зав. лаб. Л.М. БЕРШТЕЙН, н.с. И.Г. КОВАЛЕНКО
Metabolically healthy obese subjects and metabolic signs of obesity in subjects with normal body weight: what is behind?
L.M. BERSHTEIN, I.G. KOVALENKO
Лаборатория онкоэндокринологии Научно-исследовательского института онкологии им. Н.Н. Петрова Минздравсоцразвития РФ, Санкт-Петербург
В обзоре обсуждается современное представление о гетерогенности ожирения, позволяющее, в частности, выделить группу людей с ожирением без метаболических нарушений (metabolically healthy obese, MHO) и, наоборот, группу лиц с нормальной массой тела и признаками гормонально-метаболических нарушений (metabolically obese normal weight, MONW). Особая подгруппа представлена пациентами с так называемым ожирением с дефицитом мышечной массы или силы (sarcopenic obesity). Рассматриваются потенциальные механизмы возникновения этих состояний и некоторые прикладные аспекты данной проблемы.
Ключевые слова: ожирение, масса и композиционный состав тела, жировая и мышечная ткань, инсулинорезистентность.
The current concept of obesity as a heterogeneous condition is discussed. Such interpretation provides a basis for distinguishing a group of obese subjects without metabolic disturbances (metabolically healthy obese (MHO) subjects) and another one including subjects with normal body weight and signs of hormonal and metabolic disorders (metabolically obese normal weight (MONW) subjects). A separate subgroup is represented by obese patients with deficit of muscular mass and force (sarcopenic obesity). Potential mechanisms underlying development of these conditions are considered along with selected applied aspects of this problem.
Key words: obesity, body weight and composition, adipose and muscular tissue, insulin resistance.
Хорошо известно, что ожирение гетерогенно и об этом, как и о связи ожирения с метаболическим синдромом (МС), нередко говорится в отечественных публикациях [1—5], в том числе в журнале «Проблемы эндокринологии». Формированию доказательного представления о гетерогенности ожирения послужили научные исследования, как минимум, двух направлений: одно из них было связано с тщательным изучением диаметра и числа жировых клеток и с выделением на этой основе гипертрофической и гиперпластической формы ожирения [6, 7], другое — с признанием того, что могут существовать группы людей как с избыточной массой тела, но без признаков «обычных» (т.е. присущих многим случаям ожирения) гормонально-метаболических нарушений, так, и, наоборот, — с нормальной массой тела, но с подобными нарушениями. Такие группы или состояния были обозначены в англоязычной научной литературе [8—11] соответственно MHO (metabolically healthy obese) и MONW (metabolically obese normal weight). Обсуждение того, что за этим стоит и что из этого следует, и является основной задачей настоящего сообщения.
История вопроса и даты появления на свет упомянутых терминов (позволивших некоторым исследователям проводить аналогию с другими парадоксальными формулировками, такими как «страшная красота» или «красноречивое молчание») уходят в середину 70-х — начало 80-х годов прошлого века [8, 10—13]. Идея о существовании MHO возникла несколько раньше, но, как и в случае феномена MONW, для ее обоснования потребовались ответы на вопросы о частоте явления и о критериях, на которые следует опираться при его описании и оценке.
«Метаболически здоровые» лица с ожирением
(MHO)
По имеющимся данным, частота выявления подобной группы людей варьируется в пределах 12—50% от обследуемой популяции, при этом вариабельность показателя в значительной степени зависит от самой популяции, а также от того, каковы набор использованных параметров и его теоретическая база. В тот период, когда представление о МС еще не оформилось в официальную доктрину, упор делался на отсутствие нарушений липидного обме-
© Л.М. Берштеин, И.Г. Коваленко, 2010 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 3, 2010
e-mail: levmb@endocrin. spb.ru
на, а позднее — и на те показатели, которые характеризуют сохранение или утрату чувствительности к инсулину. В этом отношении характерны работы, принимающие во внимание рекомендации американской Национальной программы по коррекции уровня холестерина в крови, ATP III. В соответствии с одной из них [14] в группе из 154 женщин, страдающих ожирением в постменопаузе, были выявлены 19 (12,4%), у которых минимум 4 из 5 изученных параметров оказались в пределах рекомендуемой нормы, что отразилось и на их средних значениях.
При расширении круга диагностических критериев метаболического синдрома в него вошли уровень глюкозы в крови натощак (который в отличие от точки через 120 мин после пероральной нагрузки глюкозой в группе МНО был достоверно ниже, чем в группе сравнения), а также площадь висцерального жира (141±53 см2 при МНО против 211±85 см2 при «обычном» ожирении; р<0,01), притом что общая доля жира в теле в сравниваемых группах не различалась. В той же работе у страдающих ожирением и находящихся в менопаузе женщин с нормальной и сниженной чувствительностью к инсулину не было выявлено различий по величине артериального давления и расходу энергии в покое и при физической активности (общий расход 2955±430 и 3051±520 ккал/сут соответственно). Однако в первом случае, т.е. в МНО, раннее начало ожирения в возрасте 13—19 лет отмечалось в 48% наблюдений против 29% в «обычной» группе. В итоге выявилось, что наряду с сохранением чувствительности к инсулину группе лиц с ожирением без признаков метаболических нарушений свойственны меньший объем висцерального (а, возможно, и эктопического, в частности, внутрипеченочного) жира и нередкое начало ожирения в молодом возрасте [15, 16]. В то же время вопрос об особенностях и различиях топографии жировой ткани/типе жироотложения (в частности, по такому параметру, как соотношение окружность талии/окружность бедер) окончательно решен не был [8, 12].
Дальнейший анализ проблемы и потребность понять не только «как», но и «почему», привели к накоплению следующих данных, которые пока нельзя характеризовать как исчерпывающие или окончательные. Группе МНО (по-прежнему, преимущественно формируемой на основании сочетания ожирение +
нормолипидемия + сохранение чувствительности к инсулину) при сравнении с людьми с «обычным» ожирением оказались свойственны: а) более низкий уровень в крови маркеров хронического воспаления типа интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-а, С-реактивного белка, aj-антитрипсина [17, 18]; б) более высокий уровень адипонектина и отсутствие заметных различий по концентрации лептина в крови [17, 19]; в) менее выраженные, но все-таки отчетливые признаки дисфункции эндотелия (по индуцированной током крови дилатации плечевой артерии) [20]; г) менее выраженные, но вполне поддающиеся фиксации признаки раннего атеросклероза (по толщине комплекса интима-медиа сонной артерии) [20, 21]; д) относительно низкая концентрация в крови инсулиноподобного фактора роста 1-го типа, что среди прочего свидетельствует о риске развития ишемической болезни сердца [21]; е) меньший диаметр адипоцитов [22]; ж) более высокий уровень естественных киллеров (NK) [22], а также эмоционально-личностные и психовегетативные расстройства [23] (табл. 1). Таким образом, хотя связь МНО с сохранением на определенном уровне чувствительности к инсулину представляется вполне реальной, только этим дело, очевидно, не ограничивается [23]. Более того, не только с фундаментальной, но, главное, с практической точки зрения важность представляет то, что «благоприятность» МНО все-таки скорее всего относительна, и это состояние, по крайней мере, по некоторым данным, может занимать промежуточное положение между «обычным» ожирением и нормальной массой тела [12, 24], что свидетельствует о наличии спектра плавных переходов от одной ситуации к другой (см. далее).
Саркопеническое ожирение (sarcopenic obesity)
Эта форма избыточной массы тела является одним из нескольких подтверждений только что сделанного заключения о наличии своеобразного континуума состояний, которые подпадают под понятие «ожирение» и в то же время характеризуются своеобразными особенностями. Под саркопенией обычно понимается снижение мышечной массы, и в тот период, когда первоначально обратили внимание на такой вариант ожирения, именно дефициту мышечной ткани и уделялось внимание. При этом
Таблица 1. Гормонально-метаболические маркеры, характеризующие состояние MHO [23]
Показатель Группа MHO (M±a) «Обычное» ожирение (M±a)
HOMA (индекс инсулинорезистентности) 2,30±1,20* 3,26±1,80
Триглицериды, ммоль/л 1,10±0,40* 1,80±0,70
Общий ХС, ммоль/л 4,30±0,50* 5,40±0,90
ХС ЛПНП, ммоль/л 2,60±0,40* 3,40±0,80
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,50±0,20* 1,30±0,30
Примечание. * — отличие от группы «обычное ожирение» достоверно (р<0,05). ХС — холестерин крови.
усматривалась аналогия с процессом старения, которому наряду с увеличением количества жира в теле нередко присуще уменьшение массы скелетной мускулатуры [25, 26]. Позднее более популярной (и, возможно, более оправданной) стала точка зрения, согласно которой дело не в «количестве», а в «качестве», т.е. не в мышечной массе, а в мышечной силе, изменение которой обусловлено сдвигами в типах мышечных волокон, их способности к сокращению, в содержании в мышцах жира и коллагена, нервной регуляции мышечной ткани и т.д. [26—28]. Когда в качестве критерия саркопенического ожирения используется определенная степень утраты мышечной массы, рассчитываемая, в частности, по так называемому апендикулярному индексу тощей массы (appendicular lean body mass index), частота явления составляет 4—12% от всех случаев ожирения. Когда же в расчет принимается мышечная сила (по показателям динамометрии), частота составляет 4—9%, что в принципе свидетельствует об отсутствии различий между избранными параметрами, хотя охарактеризованные этими двумя способами группы не обязательно должны полностью «перекрываться» [26].
Наряду с признаками сниженной чувствительности к инсулину саркопеническое ожирение дополнительно характеризуется снижением концентрации гормона роста и тестостерона в крови [29, 30], что в совокупности с изменениями, присущими непосредственно мышечной ткани, формирует патофизиологическую основу для развития нетрудоспособности, инвалидности и заболеваемости [26]. Не исключено, что дальнейшему пониманию проблемы саркопенического ожирения поможет изучение роли миостатина — фактора роста, секретируе-мого мышечной и жировой тканью и являющегося негативным регулятором мышечной массы [31].
Иетаболические признаки ожирения у лиц
с нормальной массой тела (MONW)
Возросший интерес к этому не менее важному в медико-биологическом плане, чем MHO, состоянию проявился после того, как выяснилось,
что для 6—9% людей с признаками МС характерна нормальная масса тела [13, 15]. Если принять отношение рисков развития МС у людей с индексом массы тела (ИМТ) 18,5—20,9 за единицу, то при ИМТ 21,0—22,9 отношение рисков развития МС с учетом пола увеличивается до 4,13—4,34, при ИМТ 23,0—24,9 — до 5,35—7,77 и при ИМТ 25,0—26,9 — до 9,08—17,34 [32]. Таким образом, даже у людей без избыточной массы тела (ИМТ <25,0) или при весьма небольшом превышении отмеченной границы частота МС достаточно велика, что уже в немалой степени оправдывает существование самого понятия MONW [9, 11, 13].
Для людей с признаками MONW характерны увеличение окружности талии, умеренное повышение в крови концентрации провоспалительных цитокинов; сочетание метаболических признаков ожирения и нормальной массы тела чаще встречается в определенных этнических группах, в частности у жителей Центральной и Южной Азии [33, 34]. Предложен балльный принцип для идентификации MONW-субъектов, основанный на учете нарушений углеводного обмена, гипертриглицеридемии, поли-кистоза яичников, рано возникшей ишемической болезни сердца, низкой массы тела при рождении, случаев сахарного диабета в семье и гестационного диабета в анамнезе [13]. Также заслуживают внимания признаки нарушений адипогенеза (регуляции формирования адипоцитов), увеличение доли жира в теле (причем за счет как висцерального, так и подкожного депо) даже при нормальном ИМТ, и снижение расхода энергии, связанного с физической активностью [15, 35] (табл. 2). Последнее, в частности, отличает группу MONW от группы MHO и заставляет задумываться о последствиях для здоровья человека всей обсуждаемой проблемы в целом.
Прикладной аспект
С практической точки зрения в ответе нуждаются, как представляется, три основных вопроса: имеет ли гетерогенность человеческой популяции, укладывающаяся в представления о таких состояниях, как MHO и MONW, особую связь с риском раз-
Таблииа 2. Некоторые параметры, характеризующие лиц, подпадающих под категорию MONW [18]
Показатель
MONW (M+o)
Без метаболических нарушений (M+o)
Возраст, годы 29,0+3,0 28,0+4,0
Тощая масса, кг 38,9+5,1 40,3+4,0
Масса жира, кг 18,4+5,2* 15,3+4,4
Доля жира, % 31,8+5,9* 27,4+5,5
Подкожный жир, см2 213+61* 160+78
Висцеральный жир, см2 44+16* 35+14
Холестерин, ммоль/л 5,3+0,9* 4,5+0,7
Расход энергии при физических нагрузках, ккал/сут 633+219* 1045+357
Примечание. * — отличие от группы сравнения достоверно (р<0,05). Возраст обследуемых в цитируемом сообщении не следует считать характерным и обязательным для феномена MONW, как такового.
вития заболеваний, ассоциированных с ожирением, а также с необходимостью лечить сами эти состояния. Кратко отвечая на эти вопросы, можно сказать, что определенная информация уже имеется.
Так, в частности, у лиц, относящихся к группе МНО, предрасположенность к основным неинфекционным заболеваниям (например, ишемической болезни сердца/атеросклерозу) ниже, чем у лиц, принадлежащих группе MONW, но все-таки они находятся в большей зоне риска, чем люди с нормальной массой тела без признаков метаболических нарушений [21, 20, 36]. Обработав соответствующим образом данные диссертации, выполненной на базе нашей лаборатории и посвященной изучению инсу-линорезистентности у больных раком эндометрия [37], нам удалось убедиться, что и при этой патологии подразделение на MONW- и MHO-состояния может иметь практическое значение. Действительно, у больных с нормальной массой тела частота метаболических нарушений достигала 25—50% (ги-перинсулинемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемия), и, напротив, при избыточной массе отсутствие этих нарушений фиксировалось в 57,7—69,2% наблюдений при ИМТ 25,0—29,9 и доходило до 25,8—58,1% даже при величине ИМТ >30, что должно быть сопоставлено с особенностями дальнейшего течения заболевания и его реакцией на лечение [38]. К проблемам и классической, и онкологической эндокринологии имеет отношение и то, что у лиц с саркопеническим ожирением отмечается более тяжелое течение соматической патологии, а также снижение эффективности гормоно- и химиотерапии [39]. Что касается вопроса о необходимости воздействовать на такие состояния, как МНО, то он до настоящего времени решается неоднозначно. Хотя по-прежнему имеется немало сторонников лечения ожирения вне зависимости от
его «типовой принадлежности», уже достаточно давно высказывается точка зрения о том, что подобный подход к MHO может оказаться неэффективным и даже контрпродуктивным [8, 10], поскольку, например, на фоне диеты с ограниченной энергетической ценностью у женщин с MHO-статусом отмечалось прогрессирование инсулинорезистентности [8]. Тем не менее более определенный ответ на этот вопрос еще ждет своего исследователя, так как, в частности, недооценка сопряженных с MHO риска развития сердечно-сосудистой патологии (см. выше) и соответственно отсутствие в этой ситуации превентивных и терапевтических шагов также могут оказаться неоправданными. В то же время не вызывает сомнений, что в группе MONW важной целью является предупреждение состояний, к которым такие лица предрасположены (сахарный диабет, артериальная гипертония и т.д.), причем в данном случае до начала фармакологических воздействий весьма притягательным считается здоровый образ жизни (включая ограничение курения и алкоголя, разумную диету и адекватную физическую активность) [13].
Заключение
Более 100 лет тому назад в биологию был введен термин «гормезис» (от греческого «Ьогше818» — рвение, старание), под которым, в частности, на примере ионизирующего излучения понималось полезное действие фактора, который обычно рассматривается как вредный. Попытки близким по замыслу образом рассматривать MHO-статус, вряд ли, как обсуждалось выше, имеют солидную основу. В то же время изучение проблемы клинической гетерогенности ожирения представляется необходимым и требует продолжения исследований в этом направлении.
ЛИТЕРАТУРА
1. Берштейн Л.М. Гормоны жировой ткани (адипоцитокины): онтогенетический и онкологический аспект проблемы. Успехи геронтол 2005;16:1:51—64.
2. Берштейн Л.М. Рак гормонозависимых тканей в системе основных неинфекционных заболеваний человека. Ст-Петербург: Эскулап 2009;180.
3. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. Рос мед журн 2001;9:2:56— 62.
4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. (ред.) Ожирение. М: МИА 2004;456.
5. Квачевская Ю.О. Особенности рака эндометрия при синдроме инсулинорезистентности: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ст-Петербург 2000;25.
6. Косыгина А.В., Васюкова О.В. Жировая ткань и роль адипо-цитокинов. Пробл эндокринол 2009;1:44—50.
7. Романцова Т.И. Патогенетический подход к лечению ожирения и сахарного диабета 2-го типа. Ожирение и метаболизм 2008;4:17:2—10.
8. Adult Treatment Panel III final report. Circulation 2002; 106: 10:3143—3421.
9. Aguilar-Salinas C.A., García E.G., Robles L. et al. High Adiponectin Concentrations Are Associated with the Metabolically Healthy Obese Phenotype. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:10:4075—4079.
10. Allan C.A., Strauss B.J., McLachlan R.I. Body composition, metabolic syndrome and testosterone in ageing men. Int J Impot Res 2007;19:448-457.
11. Andres R. Effect of obesity on total mortality. Int J Obstet 1980;4:4:381—386.
12. Barter P., McPherson Y.R., Song K. et al. Serum insulin and inflammatory markers in overweight individuals with and without dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:6:2041—2045.
13. Baumgartner R.N. Body composition in healthy aging. Ann NY Acad Sci 2000;904:437-448.
14. Brochu M, Tchernof A., Dionne I.J. et al. What are the physical characteristics associated with a normal metabolic profile despite a high level of obesity in postmenopausal women? J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4:1020—1025.
15. Chan J.C., Malik V., Jia W. et al. Diabetes in Asia: epidemiology, risk factors, and pathophysiology. JAMA 2009;301:20:2129— 2140.
16. De Lorenzo A., Del Gobbo V., Premrov M. G. et al. Normal-weight obese syndrome: early inflammation? Am J Clin Nutr 2007;85:1:40—45.
17. Drolet R., Richard C, Sniderman A.D. et al. Hypertrophy and hyperplasia of abdominal adipose tissues in women. Int J Obset (Lond) 2008;32:2:283—291.
18. Dvorak R.V., DeNino W.F., Ades P.A., Poehlman E.T. Phenotypic characteristics associated with insulin resistance in metabolically obese butnormal-weightyoung women. Diabetes1999;48:5:2210— 2214.
19. Goodpaster B.H., Park S.W., Harris T.B. et al. The loss of skeletal muscle strength, mass, and quality in older adults: the health, aging and body composition study. J Gerontol (A) Biol Sci Med Sci 2006;61A:5:1059—1064.
20. Hittel D.S., Berggren J.R., Shearer J. et al. Increased secretion and expression of myostatin in skeletal muscle from extremely obese women. Diabetes 2009;58:1:30—38.
21. Janssen I. Heart disease risk among metabolically healthy obese men and metabolically unhealthy lean men. Can Med Ass J 2005;172:10:1315—1316.
22. Karelis À. Metabolically healthy but obese individuals. Lancet 2008;372 :9646 :1281 — 1283.
23. Karelis A.D., Brochu M, Rabasa-Lhoret R. Can we identify metabolically healthy but obese individuals (MHO)? Diabetes Metab 2004;30:3:569—572.
24. Karelis A.D., Faraj M, BastardJ.P. et al. The metabolically healthy but obese individual presents a favorable inflammation profile. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:7:4145—4150.
25. Karelis A.D., Fontaine J., Rabasa-Lhoret R. et al. Psychosocial profile of the metabolically healthy but obese postmenopausal woman. Diabetes Metabolism 2006;32:1:90—91.
26. Karelis A.D., St-Pierre D.H., Conus F. et al. Metabolic and body composition factors in subgroups of obesity. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:8:2569—2575.
27. Katzmarzyk P.T., Church T.S., Janssen I. et al. Metabolic syndrome, obesity, and mortality: impact of cardiorespiratory fitness. Diabetes Care 2005;28:2:391—397.
28. Lauretani F., Russo C., Bandinelli S. et al. Age-associated changes in skeletal muscles and their effect on mobility: an operational diagnosis of sarcopenia. J Appl Physiol 2003;95:1851—1860.
29. Lynch L., O' Connelll J., Kwasnik A. et al. Metabolically unhealthy obese patients have decreased and altered circulating natural killer cells and increased adipocyte size compared to obese metabolically healthy patients. Endocrine Abstracts 2008;15:1:139.
30. Marini M.A., Succurro E., Frontoni S. et al. Metabolically Healthy but Obese Women Have an Intermediate Cardiovascular Risk Profile Between Healthy Nonobese Women and Obese Insulin-Resistant Women. Diabetes Care 2007;30:8:2145—2147.
31. Oflaz H., Ozbey N., Mantar F. et al. Determination of endothelial function and early atherosclerotic changes in healthy obese women. Diabet Nutr Metab 2003;16:1:176—181.
32. Prado C.M., Lieffers J.R., McCargar L.J. et al. Prevalence and clinical implications of sarcopenic obesity in patients with solid tumours of the respiratory and gastrointestinal tracts: a population-based study. Lancet Oncol 2008;9:7:629—635.
33. Ruderman N., Chisholm D., Pi-Sunyer X., Schneider S. The metabolically-obese, normal weight individual revisited. Diabetes 1998;47:5:699—713.
34. RudermanN., SchneiderS., BerchtoldP. The «metabolically-obese», normal-weight individual. Am J Clin Nutr 1981;34:5:1617— 1621.
35. Rodeheffer M.S., Birsoy K., Friedman J.M. Identification of white adipocyte progenitor cells in vivo. Cell 2008;135:2:240—249.
36. Sims E.A. Are there persons who are obese, but metabolically healthy? Metabolism 2001;50:7:1499—1504.
37. Stenholm S., Harris T.B., Rantanen T. et al. Sarcopenic obesity: definition and etiology. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008;11:6:693—700.
38. St-Onge M.P., Janssen I., Heymsfield S.B. Metabolic syndrome in normal-weight Americans: new definition of the metabolically obese, normal-weight individual. Diabetes Care 2004;27:9:2222— 2228.
39. St-Pierre A.C., Cantin B., Mauriège P. et al. Insulin resistance syndrome, body mass index and the risk of ischemic heart disease. Can Med Ass J 2005;172 :10 :1301—1305.
