CC BY
4Лекции и обзоры
Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени и коморбидные состояния
К.Г. Бондарь, И.Л. Кляритская
Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and comorbid conditions
K.G. Bondar, I.L. Kliaritskaia
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь
Ключевые слова: МАЖБП (НАЖБП), МАСГ (НАСГ), дислипидемия, кардиометаболические риски, сахарный диабет 2 типа, ожирение
Резюме
Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени и коморбидные состояния
К.Г Бондарь, И.Л. Кляритская
В обзоре представлены данные о метаболически ассоциированной жировой болезни печени, ее связи с дислипидемией и другими коморбидными состояниями (сахарный диабет 2 типа, ожирение). Поиск литературы осуществлялся на русском и английском языках в базах данных РиЬт^, eLIBRARY по следующим ключевым словам: МАЖБП, МАСГ, дислипидемия, кардиометаболические риски, сахарный диабет 2 типа, ожирение. Целью обзора являлось обобщение имеющихся сведений о метаболически ассоциированной жировой болезни печени, связи коморбидных с ней состояний (дислипидемия, ожирение, сахарный диабет 2 типа), а также методах их немедикаментозной и медикаментозной коррекции.
Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) — это хроническое заболевание печени, распространённость которого, по оценкам экспертов, за последние десятилетия выросла до 25% среди взрослого населения. В настоящее время распространенность МАЖБП уже носит характер пандемии и занимает твердые позиции в списке наиболее распространенных заболеваний печени. Так, согласно крупному исследованию, проведенному в США, МАЖБП находится на первом месте в структуре хронических заболеваний печени среди европеоидной расы и на втором - среди этиологических причин цирроза печени. В связи с этим, метаболически ассоциированная жировая болезнь печени является прерогативой лечения не только гастроэнтерологов, но и терапевтов, кардиологов, эндокринологов.
Естественное течение метаболически ассоциированной жировой болезни печени подразумевает следующие последовательные стадии: стеатоз печени (в большинстве случаев имеет стабильное течение); стеатогепатит (МАСГ), в 65-75% возможно стабильное течение. В 25-35% случаев МАСГ переходит в фиброз печени, цирроз печени развивается в 9-20% случаев, у 10% пациентов МАЖБП в течение 7 лет переходит в конечную стадию -гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК).
Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральныйуниверситет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь. [email protected]
Бондарь Кристина Геннадьевна - аспирант кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь.
Ключевые слова: МАЖБП (НАЖБП), МАСГ (НАСГ), дислипидемия, кардиометаболические риски, сахарный диабет 2 типа, ожирение.
Abstract
Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and comorbid conditions
K.G. Bondar, l.L. Kliaritskaia
The review presents data on metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), its association with dyslipidemia and other comorbid conditions (type 2 diabetes, obesity). Literature was searched in Russian and English in the Pubmed and eLibrary databases for the following keywords: MASLD, MASH, dyslipidemia, cardiometabolic risks, type 2 diabetes, obesity. The purpose of the review was to summarize the available information on metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, the association of comorbid conditions (dyslipidemia, obesity, type 2 diabetes), as well as methods of their non-drug and drug correction.
Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) is a chronic liver disease, the prevalence of which is estimated to have increased to 25% among the adult population in recent decades. Currently, the prevalence of MASLD already has the character of a pandemic and occupies a firm position in the list of the most common liver diseases. Thus, according to a large study conducted in the USA, MASLD is in the first place in the structure of chronic liver diseases among the caucasian race and in the second place among the etiological causes of cirrhosis of the liver. Therefore, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease is the prerogative of treatment not only gastroenterologists, but also physicians, cardiologists, and endocrinologists. The natural course of metabolic associated fatty liver disease implies the following successive stages: liver steatosis (in most cases it has a stable course); steatohepatitis (MASH), a stable course is possible in 65-75%. In 25-35% of cases, MASH passes into liver fibrosis, liver cirrhosis develops in 9-20%, in 10% within 7 years it passes into the final stage - hepatocellular carcinoma (HCC). Key words: MASLD (NAFLD), MASH (NASH), dyslipidemia, cardiometabolic risks, type 2 diabetes, obesity
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — хроническое заболевании, при котором выявляется накопление липидов более чем в 5% гепатоцитов (стеатоз) в отсутствие другой легко определяемой причины стеатоза (злоупотребление алкоголем, прием некоторых лекарственных средств, голодание, моногенные заболевания и другие) [1]. НАЖБП охватывает патологический спектр от простого стеатоза до стеатогепатита и цирроза печени[2]. Стеатоз (простой стеатоз) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) представляют собой два различных патологических состояния (фенотипа) с различным прогнозом [2; 3].
Распространённость метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП), по оценкам экспертов, за последние десятилетия выросла до 25% среди взрослого населения [4; 5]. В настоящее время распространенность МАЖБП уже носит характер пандемии и занимает твердые позиции в списке наиболее распространенных заболеваний печени. Так, согласно крупному исследованию, проведенному в США, МАЖБП находится на первом месте в структуре хронических заболеваний печени среди европеоидной расы и на втором - среди этиологических причин цирроза печени.
Дислипидемиия, является возможной причиной МАЖБП, поэтому ведение таких пациентов осуществляется не только у гастроэнтерологов, но и является прерогативой лечения у терапевтов и кардиологов. Естественное течение метаболически ассоциированной жировой болезни печени подраз-
умевает следующие последовательные стадии: стеатоз печени (в большинстве случаев имеет стабильное течение); стеатогепатит (МАСГ), в 65-75% возможно стабильное течение. В 25-35% случаев МАСГ переходит в фиброз печени, цирроз печени развивается в 9-20% случаев, у 10% пациентов МАЖБП в течение 7 лет переходит в конечную стадию - гепа-тоцеллюлярную карциному (ГЦК).
Обсуждается новая номенклатура МАЖБП, над которой работали: Американская ассоциации по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) и Европейская ассоциация по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL), а также Латиноамериканская ассоциация по изучению заболеваний печени (Latin American Association for the Study of the Liver, ALEH) с привлечением специалистов со всего мира, включая гепатологов, гастроэнтерологов, педиатров, эндокринологов, патологов и экспертов в области общественного здравоохранения и ожирения, с использованием Дельфийского метода для создания консенсуса, который был опубликован в 2023 г.: «A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature» [6]. Было утверждено применение объединяющего, термина — «жировая болезнь печени» (ЖБП, steatotic liver disease), внутри которого выделяются отдельные заболевания и группы заболеваний (рис. 1).
К жировой болезни печени отнесены:
• метаболически-ассоциированная жировая
болезнь печени (МАЖБП, metabolic dysfunction associated steatotic liver disease, MASLD);
• алкогольная болезнь печени (АБП, alcohol associated steatotic liver disease);
• метаболически-ассоциированная жировая болезнь печени в сочетании с употреблением избыточного количества алкоголя (МетАБП, metabolic dysfunction and alcohol associated steatotic liver disease, MetALD);
• жировая болезнь печени специфической этиологии;
• криптогенная жировая болезнь печени [6].
Большее количество международныех экспертов
постановило, что включение в название «метаболической дисфункции» поможет как пациентам, так и медицинским работникам лучше понимать природу заболевания. Большинство респондентов (95%) посчитали, что следует продолжать выделять мета-болически-ассоциированный стеатогепатит (МАСГ, metabolic dysfunction associated steatohepatitis, MASH), поскольку он имеет прогностическое значение, а его разрешение является важнейшей целью клинической практики и служит основным критерием эффективности результатов клинических исследований [6]. Введено новое понятие — МАЖБП в сочетании с избыточным употреблением алкоголя (МетАБП) [6].
Российские ученые обсудили аспекты новой номенклатуры и возможности ее использования в РФ и пришли к следующим выводам и рекомендациям: использовать оптимизированные диагностические критерии НАЖБП в клинической практике российских врачей и включить их в новые клинические рекомендации от 2024 г.; для работы с официальной медицинской документацией использовать уже привычные термины «НАЖБП» и «НАСГ» ввиду необходимости применения МКБ-10; в научных целях можно применять новые термины с согласованным и утвержденным переводом на русский язык [7]. Например, МАЖБП - для НАЖБП, метаболически ассоциированный стеатогепатит (МАСГ) - для НАСГ.
К новым критериям МАЖБП относятся:
Стеатоз печени, выявленный методами визуальной диагностики (ультразвуковое или другие исследования) либо гистологически при выполнении биопсии печени, в сочетании с одним или более из нижеперечисленных факторов кардиометаболиче-ского риска.
Факторы кардиометаболического риска / риска развития МАЖБП (согласно текущей терминологии — НАЖБП):
• индекс массы тела > 25 кг/м2 (европеоиды) или 23 кг/м2 (азиаты), или окружность талии > 94 см (муж.), 80 см (жен.), или другие этнические эквивалентные показатели;
• глюкоза натощак > 5,6 ммоль/л, или постпран-диальная глюкоза > 7,8 ммоль/л, или HbAlc > 5,7%,
или сахарный диабет 2-го типа, или лечение сахарного диабета 2-го типа;
• артериальное давление > 130/80 мм рт.ст. или гипотензивное лекарственное лечение;
• триглицериды в плазме > 1,70 ммоль/л или ли-пидснижающее лечение;
• холестерин ЛПВП в плазме < 1,0 ммоль/л (муж.) и < 1,3 ммоль/л (жен.) или липидснижающее лечение [6].
Связь МАЖБП и ССЗ у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском
Помимо естественного течения заболевания, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) также неизменно связаны с МАЖБП. Сердечно-сосудистые заболевания являются одними из основных причин смерти и неблагоприятных исходов у пациентов с МАЖБП, являясь второй по распространённости причиной смертности у этих пациентов после цирроза печени и основной причиной смерти [8]. Хотя эти данные подчёркивают центральную роль сердечно-сосудистых заболеваний в прогнозе и естественном течении болезни у пациентов с МАЖБП, до сих пор существует большая неопределённость и споры о механизмах, связывающих МАЖБП и сердечно-сосудистые заболевания, а также о силе этой связи. С эпидемиологической точки зрения МАЖБП и сердечно-сосудистые заболевания имеют несколько общих факторов риска, в том числе образ жизни и метаболическую дисфункцию [9]. Предыдущие исследования неизменно указывали на связь между МАЖБП и риском развития нескольких сердечнососудистых заболеваний [10], в частности инфаркта миокарда (ИМ), ишемического инсульта (ИИ), фибрилляции предсердий (ФП) и сердечной недостаточности (СН) [11]. Патофизиология этой взаимосвязи охарактеризована лишь частично, но она, вероятно, сложная и является результатом взаимодействия различных двунаправленных путей, включая эндотелиальную дисфункцию, сосудистое воспаление и нарушение метаболизма глюкозы и липидов.9
Помимо этого, выяснение влияния МАЖБП на развитие ССЗ имеет решающее значение для разработки конкретных стратегий профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний и снижения влияния ССЗ на прогноз пациентов с МАЖБП.
В систематическом обзоре и мета-анализе было выявлено, что пациенты с МАЖБП подвергаются более высокому риску ИМ, ишемическому инсульту (ИИ), ФП и СН по сравнению с пациентами без МАЖБП [12-15]. Хотя во всех анализах была обнаружена гетерогенность от умеренной до высокой, результаты были подтверждены в 95% случаев, которые показали значимость для всех исходов, за исключением ИМ. Мета-регрессии показали, что средний возраст и доля мужского пола могут быть существенными модераторами связи между МАЖБП и
ИМ, в то время как тип исследования влиял как на риск ИМ, так и на ИИ у пациентов с МАЖБП [15].
МАЖБП является частью сложного спектра метаболических дисфункций и может способствовать атерогенному липидному профилю, эндоте-лиальной дисфункции и окислительному стрессу. Тяжесть и стадия МАЖБП, по-видимому, влияют на степень выраженности этих процессов. У пациентов с МАЖБП часто наблюдается системное воспаление, а также часто бывает избыточный вес или ожирение. Все эти факторы могут повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний, в частности инфаркта миокарда и ишемического инсульта [15].
Взаимосвязь между МАЖБП, СН и ФП на сегодняшний день изучены хуже. Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени сама по себе связана с ремоделированием сердца, в том числе с изменениями в структуре левого желудочка и увеличением размера левого предсердия, что может способствовать развитию СН и ФП. Более того, окислительный стресс, воспаление и инсулинорези-стентность, вызванные МАЖБП, могут способствовать развитию СН, особенно СН с сохраненной фракцией выброса. Также МАЖБП может повышать риск ФП из-за эпикардиального жира, который связан с возникновением ФП.
Ключевые звенья патофизиологических механизмов связи МАЖБП и ССЗ
МАЖБП и ССЗ являются проявлениями поражения жизненно важных органов при метаболическом синдроме, и конкретный вклад МАЖБП в повышение риска ССЗ трудно определить по комбинации этих общих факторов риска [16].
При МАЖБП накопление жира в печени является результатом дисбаланса между поступлением липидов и их выведением, опосредованного следующими механизмами: недостаточное поглощение циркулирующих липидов, повышенный липоге-нез de novo в печени (DNL), недостаточное усиление компенсаторного окисления жирных кислот и изменённый экспорт липидов в составе липо-протеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [17]. Повышенное поглощение липидов и увеличение скорости липогенеза de novo в печени (DNL) при МАЖБП приводят к повышенному накоплению три-глицеридов в печени с одновременной переработкой и секрецией крупных частиц ЛПОНП, обогащенных триглицеридами, которые служат для мобилизации жира из печени для транспортировки в периферические ткани [18; 19]. При МАЖБП избыточная выработка частиц ЛПНП приводит к нарушениям в составе липопротеинов плазмы и атерогенной дислипидемии, которая характеризуется высоким уровнем триглицеридов в сыворотке крови и низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также атерогенным фенотипом липопротеинов, включающим преобладание
мелких плотных частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и накопление богатых триглицеридами липопротеинов и их остатков — липопротеинов промежуточной плотности (ЛПНП) [19-21]. Липопротеины, содержащие аполипопротеин-B, в свою очередь, в основном участвуют в развитии атеросклероза [19].
Нарушение метаболизма глюкозы и инсулино-резистентность в печени являются дополнительными основными признаками МАЖБП и играют ключевую роль как в патогенезе МАЖБП, так и в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний [18; 22]. Нарушения метаболизма глюкозы у пациентов с НАЖБП могут быть связаны с системным воспалением, висцеральным ожирением в сочетании с обычно повышенной массой тела, а также с повышенным накоплением дисфункциональной эктопической жировой ткани [18; 23]. Резистентность к инсулину сопровождается компенсаторной постоянной гиперинсулинемией, которая имеет ключевое значение для формирования и поддержания неблагоприятной метаболической среды (например, повышенного уровня свободных жирных кислот и глюкозы), в результате чего резистентность к инсулину усугубляется и впоследствии способствует развитию кардиометаболических нарушений.18 Гиперинсулинемия связана с повышенной выработкой глюкозы в печени, что приводит к повышению уровня глюкозы в плазме крови и устойчивому повышению уровня инсулина, представляя собой самоподдерживающийся цикл. Это состояние усугубляется тем фактом, что МАЖБП снижает клиренс инсулина в печени [18].
Эндотелиальная дисфункция является ранним этапом в патогенезе атеросклероза и, следовательно, имеет решающее значение в развитии сердечнососудистых заболеваний.22 Эндотелиальная дисфункция связана с окислительным стрессом, вызванным супероксидом, воспалением сосудов, опосредованным липопротеинами (например, ApoC3), и избирательной резистентностью сосудов к инсулину и характеризуется снижением биодоступности защитной сосудорасширяющей молекулы оксида азота (NO) [19; 22; 24]. Повышенный уровень асимметричного диметиларгинина (ADMA), который представляет собой эндогенный антагонист синтазы оксида азота (NOS), приводит к снижению доступности оксида азота, что может привести к нарушению регуляции сосудистого тонуса или проницаемости сосудов, а также к дисфункции тромбоцитов [16; 22]. Повышенный уровень асимметричного диметиларгинина (ADMA), в том числе из-за нарушения расщепления асимметричного димети-ларгинина (ADMA) в печени, часто обнаруживается у пациентов с МАЖБП [22].
Помимо накопления жира в печени, накопление эктопической жировой ткани в сердце, которая включает в себя жир в миокарде и жировую ткань, окружающую сердце, является центральным аспектом патогенетической связи между МАЖБП
Рис. 1. Новая номенклатура жировой болезни печени и ее субклассификация (по М.Е. Rinella et а1., с изменениями) [6]. Избыточный прием алкоголя: 140-350 г в неделю этанола для женщин и 210-420 г в неделю для мужчин, 20-50 г в день этанола для женщин и 30-60 г в день этанола для мужчин; ** ЖБП специфической этиологии включает: моногенные болезни (дефицит лизосомной кислой липазы, болезнь Вильсона, врожденные ошибки метаболизма липидов и прочее), отдельные фенотипы лекарственного поражения печени, другие заболевания
и ССЗ [25]. Эпикардиальная жировая ткань играет важнейшую роль в активации сердечной нервной системы, а толщина эпикардиальной жировой ткани связана с тяжестью синдрома обструктивного апноэ во сне, а также с сердечно-сосудистыми заболеваниями и повреждениями печени у пациентов с МАЖБП [26-28]. Отмечается, что в нормальных условиях и при низком уровне окислительного стресса адипоциты перикарда питают прилегающий миокард (например, посредством метаболизма жирных кислот) и выделяют защитные вещества, такие как адипонектин, которые оказывают противовоспалительное, антиоксидантное, антифиброзное и анти-атерогенное кардиопротекторное действие [29; 30]. При системном воспалении и сопутствующем накоплении эпикардиального жира, вызванном ожирением, МАЖБП или другими метаболическими и дислипидемическими нарушениями, биологические характеристики эпикардиальной жировой ткани изменяются [29; 30]. Выработка адипонекти-на снижается, в то время как эпикардиальное жировое депо синтезирует больше провоспалительных цитокинов (например, лептина, фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов 1-Ь и 6), которые способствуют инфильтрации макрофагов, разрушают микрососудистую систему и активируют про-
фибротические пути [29; 31; 32]. Это воспаление приводит к патологическим изменениям коронарных артерий, расположенных в жировой ткани, и структурным изменениям прилегающего миокарда, таким как воспаление и фиброз желудочков, что в конечном итоге может привести к развитию и прогрессированию ишемической болезни сердца, фибрилляции предсердий и сердечной недостаточности (например, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса) [29; 30; 32]. Кроме того, секреция провоспалительных цитокинов из эпикардиальной жировой ткани в общий кровоток усиливает системную провоспалительную реакцию, что, в свою очередь, ещё больше усугубляет кардиометаболические нарушения и способствует отложению жира в эпикардиальной ткани, замыкая порочный круг [32]. Поскольку МАЖБП также способствует системному воспалению и связана с увеличением эпикардиальной ткани, это, вероятно, представляет собой ещё одну ключевую патофизиологическую связь между МАЖБП и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Нарушения в составе микробиоты кишечника, называемые дисбактериозом, были выявлены как фактор, способствующий развитию кардиомета-болических заболеваний, таких как атеросклероз,
гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2-го типа и МАЖБП [33; 34]. Общей чертой, связанной с дисбактериозом, является нарушение барьерной функции кишечника с последующей повышенной проницаемостью слизистой оболочки последнего. В результате кишечный микробиом, а также продукты его жизнедеятельности, обозначаемые как молекулярные паттерны, ассоциированные с микробами или патогенами (МАМР/РАМР), такие как липопо-лисахариды (ЛПС) или пептидогликаны, попадают в системный кровоток, где они активируют различные сигнальные пути клеток, вызывая системный воспалительный ответ, связанный с дисбактерио-зом кишечника [33; 34]. Это воспаление, связанное с дисбактериозом кишечника, может быть ключевым звеном между кишечной микробиотой и развитием сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз [19; 33; 34]. Продукты жизнедеятельности микроорганизмов, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, первичные и вторичные желчные кислоты или Ы-оксид триметиламина (ТМАО), а также соответствующие сигнальные пути оказывают значительное влияние на развитие сердечнососудистых заболеваний [31]. Таким образом, описанная связь между высоким потреблением белка и активностью гистологических заболеваний у пациентов с МАЖБП приобретает особое значение, поскольку сокращение потребления красного мяса может принести дополнительную пользу для здоровья пациентов с МАЖБП [35].
Связь МАЖБП и ССЗ у молодых людей и детей
В еще одном систематическом обзоре и мета-анализе когортных исследований по поводу МАЖБП у молодых людей и детей было выявлено, что МАЖБП значительно повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний как у молодых людей, так и у детей, с совокупным коэффициентом риска 1,63 (95% ДИ: 1,46-1,82) [36-39].
Дальнейший анализ, проведённый в разных регионах, с разными типами сердечно-сосудистых заболеваний, с использованием разных определений МАЖБП и в течение разного времени наблюдения, показал, что связанный с этим риск практически не изменился. Дополнительный анализ чувствительности подтвердил стабильность этих выводов. Молодые люди с ожирением особенно подвержены развитию МАЖБП, которая считается начальной фазой долгосрочного метаболического и воспалительного заболевания. Лейкоциты в жировой ткани создают продолжительный провоспалительный процесс, который снижает чувствительность ади-поцитов к инсулину и способствует инсулинорези-стентности, что может нанести вред миокарду [40; 41].
Исследования все чаще показывают, что провос-палительные медиаторы (в том числе фактор некроза опухоли, ^-6 и С-реактивный белок) могут
вызывать изменения в структуре и функционировании сердца [42].
Во-вторых, окислительный стресс, вызванный МАЖБП, может привести к увеличению вероятности развития аритмий (что уже было подтверждено в предыдущем мета-анализе). МАЖБП может быть вызван системным окислительным стрессом, который может приводить к увеличению активных форм кислорода в печени и изменению метаболизма гомоцистеина, тем самым повышая вероятность предсердных и желудочковых аритмий [42].
В-третьих, МАЖБП, особенно НАСГ с постоянно растущим фиброзом печени, может оказывать пагубное влияние на резистентность к инсулину, способствовать развитию атерогенной дислипидемии и запускать выброс провоспалительных цитокинов и проатерогенных медиаторов, тем самым увеличивая вероятность ССЗ [43; 44].
В-четвертых, дисфункция печени, вызванная МАЖБП, может вызывать тромботические заболевания сосудов, поскольку она изменяет выработку белков свертывания крови, липопротеинов и факторов, связанных с воспалением [45].
В-пятых, было высказано предположение, что МАЖБП может быть связана с изменениями в структуре левого желудочка и увеличением левого предсердия, что может способствовать возникновению ФП и СН [46].
По сравнению со всеми предыдущими мета-анализами, это исследование дополнительно подтверждает и расширяет предыдущие выводы. Во-первых, предыдущие исследования в основном были сосредоточены на лицах среднего и пожилого возраста, у которых высокий риск ССЗ, тогда как это исследование было сосредоточено на молодых людях и детях, предоставляя самые последние данные о профилактике ССЗ у лиц с МАЖБП.
Всё это в очередной раз подтверждает рост заболеваемости МАЖБП в любых возрастных группах и характер этого заболевания как пандемии. В связи с этим возрастает необходимость в ранней диагностике МАЖБП и коморбидных с ней состояниях, а также профилактике и лечению этих состояний.
Сердечно-сосудистые заболевания как наиболее частая причина смертности у пациентов с МАЖБП
Потенциальные механизмы, с помощью которых МАЖБП может вызывать сердечно-сосудистые заболевания, были тщательно изучены [47-49]. К ним относятся повышенный окислительный стресс и системное воспаление, эндотелиальная дисфункция из-за гипергомоцистеинемии, измененный сосудистый тонус, коагулопатия, нарушения метаболизма липидов и липопротеинов и инсулинорезистенот-ность. Особое внимание уделяется дислипидемии, системной и печеночной инсулинорезистентности при МАЖБП и их потенциальному вкладу в развитие ССЗ, поскольку эти пути являются основными
мишенями в терапии рисков ССЗ сегодня.
Атерогенная дислипидемия, наиболее часто наблюдаемая при МАЖБП, вызвана нарушениями нескольких физиологических процессов, участвующих в метаболизме липидов, липопротеинов и глюкозы [50]. У пациентов с МАЖБП повышен ли-полиз в инсулинорезистентной жировой ткани из-за снижения опосредованного инсулином подавления гормоночувствительной липазы. Вместе с дефектной этерификацией и повторной этерифика-цией это приводит к повышенному высвобождению свободных жирных кислот, вызывая более высокий приток жирных кислот в печень. Это приводит к повышению уровня диацилглицерина (DAG) в гепато-цитах и дальнейшему снижению передачи сигналов инсулина через активацию семейства протеинки-наз С [51], вызывающий резистентность печени к инсулину. Кроме того, липогенез de novo в печени повышен у лиц с МАЖБП [52]. В совокупности это приводит к увеличению содержания липидов в печени, которые стимулируют секрецию ЛПОНП. Более того, физиологическое подавление секреции ЛПОНП инсулином снижается при МАЖБП [53] и гипергликемией, вызванной печеночной и периферической резистентностью к инсулину, что еще больше способствует секреции ЛПОНП. Повышенная секреция ЛПОНП играет центральную роль в атеро-генезе, поскольку увеличивает концентрацию мелких плотных частиц ЛПНП и уменьшает количество частиц ЛПВП [54].
Инсулинорезистентность печени вызывает ги-перинсулинемию, увеличивая выработку глюкозы печенью, что приводит к увеличению выработки инсулина. Кроме того, у людей с синдромом мальаб-сорбции значительно снижается клиренс инсулина печенью, что ещё больше усугубляет порочный круг гиперинсулинемии [55], что напрямую вызывает образование бляшек из-за усиления системного воспаления и окислительного стресса.
Таким образом, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний при МАЖБП частично обусловлен изменениями в метаболизме глюкозы, липидов и липопротеинов, которые способствуют образованию атеросклеротических бляшек. Борьба с дис-липидемией и инсулинорезистентностью, направленная на нормализацию метаболизма липидов и липопротеинов, может снизить повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с МАЖБП.
Американская кардиологическая ассоциация (AKA) в 2022 году опубликовала заявление о МАЖБП и риске ССЗ [56], утверждающий, что МАЖБП является независимым риском развития атеросклероти-ческих ССЗ, основанный на систематическом обзоре статей, исследующих связь между МАЖБП по сравнению с лицами с ожирением [57; 58]. Согласно результатам крупного когортного исследования, риск инсульта и острого инфаркта миокарда у людей с МАЖБП сопоставим с коэффициентами риска 1,18 и 1,17 соответственно после поправки на возраст, пол
и статус курения [59]. Однако недавний метаанализ показал, что у людей с синдромом МАЖБП риск инсульта (ОШ = 1,41) ниже, чем риск инфаркта миокарда (ОШ = 1,66) [60].
Пациенты с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа представляют собой подгруппу с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [61]. Недавний метаанализ, в котором приняли участие более 8000 человек, показал, что риск сердечнососудистых заболеваний у пациентов с МАЖБП и СД2 был в два раза выше, чем у пациентов с СД2 без МАЖБП.62 Следует отметить, что доля смертности от ССЗ при МАЖБП снижается с увеличением тяжести заболевания, главным образом из-за конкурирующих рисков смертности от ГЦК и цирроза печени, что подчеркивает многогранный клинический подход, необходимый при лечении пациентов с МАЖБП.
Европейская ассоциация по изучению печени (EASL), Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD), Американская кардиологическая ассоциация (AHA) настоятельно рекомендуют проводить оценку риска ССЗ у всех пациентов с МАЖБП [63-65]. Хотя подгруппы пациентов как с МАЖБП, так и с СД2 или прогрессирующим фиброзом печени могут подвергаться дополнительному риску, оценка риска ССЗ все же являются неотъемлемой частью лечения всех пациентов с МАЖБП.
Для оценки риска ССЗ у пациентов с МАЖБП можно использовать несколько балльных систем. Две шкалы оценки риска ССЗ, Фрамингемская шкала (Framingham Risk Score (FRS)) и шкала ASCVD (atherosclerotic cardiovascular disease), обе одобрены для использования у пациентов с МАЖБП, хотя и в довольно небольших исследованиях, включающих всего 309 и 1262 человека соответственно [66; 67]. Оба показателя оценивают 10-летний риск развития ССЗ и используют демографическую информацию, историю болезни пациента и стандартные биохимические и клинические данные для оценки риска, что упрощает их внедрение в клиническую практику. Другая модель, шкала SCORE2 и SCORE2-OP служит для прогнозирования 10-летнего риска фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий у людей в возрасте 40-69 (SCORE2) и 70 лет и старше (SCORE2-OP). Шкалы SCORE 2 / SCORE2-OP стратифицируют пациентов по различным категориям риска в зависимости от возраста, статуса курения, уровня холестерина не-ЛПВП, пола и систолического артериального давления, а также в зависимости от регионального риска. В этих шкалах индекс массы тела (ИМТ) не включен, так как не было доказано, что ИМТ повышает эффективность оценки. Кроме того, сахарный диабет не включён в качестве фактора риска, так как все люди с сахарным диабетом считаются подверженными высокому сердечно-сосудистому риску, следовательно, в целом должны получать лечение [68; 69]. Пациентам с высоким или очень высоким сердечно-сосудистым риском в течение десяти лет следует начать комби-
нированное лечение, которое будет включать изменение образа жизни, контроль гликемии, гиполипи-демические препараты, антигипертензивные препараты и прекращение курения [68]. В то же время у пациентов с низким уровнем сердечно-сосудистого риска следует рассмотреть возможность монотерапии статинами или антигипертензивной терапии, хотя на начальном этапе рекомендуется сосредоточиться на модификации образа жизни [68].
Что нового в лечебных стратегиях МАЖБП сегодня
В ходе клинических испытаний неоднократно демонстрировалось, что снижение веса, достигаемое за счет ограничения потребления калорий, как с повышенной физической активностью, так и без нее, приводит к улучшению показателей биомаркеров МАЖБП, включая печеночные ферменты, стеатоз, МАСГ и фиброз. Строгое интервенционное исследование с гистологическими конечными точками показало, что для снижения содержания липидов в печени требуется снижение массы тела на > 5%, для уменьшения воспаления - на 7-10% и для уменьшения фиброза - на > 10% [70-73].
Средиземноморская диета способствует снижению уровня липидов в печени и улучшению кар-диометаболического состояния [74]. В настоящее время недостаточно данных об эффективности или безопасности кетогенных диет с очень низким содержанием углеводов, для которых характерно ограничение потребления углеводов до < 20-50 г в день (10-25% от общего количества калорий), а также с высоким содержанием жиров и белков - у лиц с МАЖБП [75], учитывая возможные побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, почек и других органов [76].
Ограничение по времени приема пищи, так называемое интервальное голодание - это новая диетическая стратегия, при которой калории потребляются в течение определенного периода времени [77]. В настоящее время существует очень мало доказательств положительного влияния интервального голодания по сравнению с регулярным ограничением калорий на содержание липидов в печени у лиц с МАЖБ [78-80].
Малоподвижный образ жизни является независимым предиктором МАЖБП [81], и связан с более высоким риском прогрессирования МАЖБП [82], в то время как несколько РКИ и метаанализов продемонстрировали, что одни только упражнения, без диет или значительной потери веса, снижают стеатоз печени у лиц с МАЖБП [83], РКИ показало, что 3-месячный режим аэробных упражнений (три 90-минутных сеанса в неделю) снижает стеатоз печени и жесткость печени независимо от потери веса [84].
На рис.2 представлены основные рекомендации по модификации образа жизни для пациентов с МАЖБП и возможные пути их реализации.
Из-за ограниченных данных клинических исследований пока остается неясным, могут ли тренировки с упражнениями независимо улучшить гистологическую картину печени.85 Однако РКИ у лиц с МАЖБП показывают, что упражнения улучшают качество жизни, кардиореспираторную выносливость, уменьшают висцеральный жир и улучшают мышечную массу и функцию печени, даже в запущенных стадиях [86; 87]. Кроме того, несколько обсервационных исследований продемонстрировали, что регулярная усиленная физическая активность связана со снижением риска фиброза печени (измеряемого неинвазивными маркерами), цирроза, и других причин смертности [88-90] и ГЦК [91].
Медикаментозная терапия
Согласно международному консенсусу, в настоящее время лекарственной терапии НАЖБП/НАСГ, эффективность которой подтверждена в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), не существует.
Агонисты рецепторов ß гормонов щитовидной железы (THR-ß)
Ресметиром является перорально активным агонистом рецепторов тиреоидных гормонов, воздействующим на печень. Селективный агонист бета-рецепторов трийодтиронина (THR-ß) повышает метаболизм жиров в печени и уменьшает липоток-сичность.
У пациентов, не страдающих циррозом печени и имеющих стадию фиброза печени > 2, следует рассмотреть возможность лечения ресметиромом в качестве MASH-таргетной терапии, поскольку это лечение продемонстрировало гистологическую эффективность при стеатогепатите и фиброзе в крупном регистрационном исследовании III фазы с приемлемым профилем безопасности и переносимости [92-96].
Лечение ресметиромом, если оно одобрено на местном уровне, может быть рекомендовано для пациентов с МАСГ, у которых нет цирроза, и у которых документально подтверждены:
(A) прогрессирующий фиброз;
(Б) стеатогепатит с выраженным фиброзом в группе риска (при наличии биопсии печени или не-инвазивных исследований, подтверждающих это);
(B) риск неблагоприятных исходов, ассоциированных с заболеванием печени (например, с помощью эластографии или пороговых значений, определенных биомаркерами) [97-99].
Для пациентов с фиброзом < 2, проходящих терапию препаратом ресметиром, данные об устойчивой гистологическом ответе, индивидуальной переносимости, исходах, связанных с заболеванием печени, и долгосрочной безопасности применения препарата в настоящее время отсутствуют [100].
Урсодезоксихолевая кислота
Существует три крупных плацебо-контролируе-мых исследования УДХК в МАЖБП, отличающихся используемой дозой УДХК [101-103], и только в двух из них сообщается о гистологических конечных точках [101; 102]. Несмотря на ряд ограничений и методологических различий, имеются убедительные доказательства биохимической эффективности (снижение АЛТ) и хороший профиль безопасности, но нет доказательств гистологической эффективности применения препарата. Синтетическое производное УДХК, 24-норсодезоксихолевая кислота (norcholic acid) продемонстрировала антихолеста-тические, противовоспалительные и антифибро-тические свойства на доклинических моделях [104] и в настоящее время тестируется на МАЖБП. Уже имеющиеся результаты показали улучшение показателей АЛТ и стеатоза печени.105
Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1
В отсутствие официальной демонстрации гистологического ответа в крупных, контролируемых исследованиях III фазы, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 в настоящее время не могут быть рекомендованы в качестве терапии, нацеленной на МАЖБП [106, 107]. Препараты из группы агонистов ГПП-1 безопасны для лечения МАСГ (включая компенсированный цирроз печени) и должны применяться по соответствующим показаниям, а именно при сахарном диабете 2 типа и ожирении, поскольку их применение улучшает кардиометаболические показатели. Препарат пио-глитазон безопасен для применения у взрослых, но учитывая отсутствие убедительных доказательств гистологической эффективности при стеатогепа-тите и фиброзе печени в крупных исследованиях III фазы, пиоглитазон не может быть рекомендован в качестве терапии, нацеленной на МАСГ. Также нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать использование ингибиторов натрий-глюкозно-го котранспортера-2 или метформина в качестве МАСГ-таргетной терапии, однако они безопасны для применения при МАЖБП и должны применяться по соответствующим показаниям, а именно при сахарном диабете 2 типа, сердечной недостаточности и хронической болезни почек [108-113]. В случае существенного снижения веса, вызванной приемом агониста рецепторов глюкагоноподобно-го пептида 1, можно ожидать улучшения гистологических показателей печени, хотя до сих пор это не было подробно задокументировано. Недостаточно доказательств в поддержку использования любого другого класса сахароснижающих препаратов в качестве терапии, нацеленной на МАСГ [109-113].
Более подробно о эндогенных инкретиновых гормонах глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимом инсулинотропном полипептиде (ГИП). Они секретируются L-клетками и К-клетками
кишечника и отвечают за секрецию инсулина после приема пищи [106; 107]. Наиболее распространенным препаратом из этой группы для лечения МАЖБП является противодиабетический препарат семаглутид, который доступен на рынке либо в виде подкожной инъекции, либо в виде перорального препарата. Семаглутид является агонистом рецептора GLP-1, который при связывании с рецептором GLP-1 запускает различные сигнальные механизмы, приводящие к секреции инсулина и снижению глю-кагона, что, в свою очередь, приводит к снижению уровня глюкозы в крови [107]. Этот препарат также одобрен для лечения ожирения, так как он может способствовать снижению веса, регулируя аппетит и подавляя опорожнение желудка.106,107 По данным РКИ (NCT02970942 и NCT03357380) семаглу-тид оказывал положительное влияние на печень, снижая уровень АЛТ, воспаление печени и стеатоз. Семаглутид в настоящее время изучается в клиническом исследовании фазы 3 ESSENCE, разработанном как рандомизированное плацебо-контролируе-мое исследование (NCT04822181).
Двойной агонист рецепторов GLP-1 и глюкагона эфинопегдутид (MK-6024) — это препарат для подкожного введения, который был разработан для лечения МАЖБП и в настоящее время проходит клинические испытания.
Витамин E
Известный жирорастворимый витамин, который обладает антиоксидантными, противовоспалительными и антиапоптическими действиями. В крупнейшем на сегодняшний день РКИ прием витамина Е (800 МЕ ежедневно в течение 2 лет) у пациентов с МАСГ, не страдающих сахарным диабетом 2 типа, привел к уменьшению как стеатоза, так и активности заболевания, что было подтверждено снижением активности печеночных ферментов [114]. Хоть и небольшие исследования показали снижение активности печеночных ферментов, тем не менее в настоящее время нет четких данных об улучшении показателей фиброза печени, также не проводилось ни одного крупного исследования III фазы [114].
Статины
МАЖБП вызывает атерогенную дислипидемию в связи с этим терапия статинами часто показана для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений [115]. Безопасность статинов была хорошо доказана у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [116]. Исследования в рамках клинического контроля показали, что прием статинов связан со снижением риска развития МАЖБП, МАСГ и фиброза печени [115]. Тем не менее эффективность статинов, в частности, для лечения МАСГ, установить невозможно, поскольку не существует крупных РКИ статинов с указанием их конечных точек. То же самое относится к фибратам и эзетимибу.
Рис.2. Алгоритм модификации образа жизни при МАЖБП
Метформин
Небольшие и неконтролируемые испытания мет-формина показали снижение уровня АЛТ и повышение чувствительности к инсулину [117; 118], но за ними не последовало достаточно крупных и хорошо проведенных РКИ. В связи с этим в настоящее время нет доказательств того, что метформин сам по себе может улучшить гистологические показатели МАСГ. Что касается клинических результатов, то результаты обсервационных исследований и исследований «случай-контроль» свидетельствуют о том, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и прогрессирующим фиброзом или циррозом печени, метформин может улучшить выживаемость без трансплантации печени (но не риск печеночной декомпенсации), а также снизить риск развития первичного рака печени и внепеченочного рака [119; 120]. Также было установлено, что пациентам с циррозом печени (за исключением случаев, когда прекращение лечения требуется в связи с декомпенсацией функции печени или почечной недостаточностью) не следует прекращать прием метформина, поскольку это может увеличить смертность.
Агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR)
Семейство ядерных рецепторов, рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPARs), участвуют в качестве факторов транскрипции в различных процессах метаболизма липидов, глюкозы и воспаления [114]. Более того, они, по-видимому, участвуют в фиброзных процессах, так как агонизм изотопа PPAR гамма (у) приводит к угнетению про-фибротического действия звездчатых клетках печени, которые активируются в ходе прогрессирования МАСГ [122]. Как правило, при МАЖБП PPARs дисре-гулируются, и действие агониста рецептора PPAR
а/у, пиоглитазона, связано с улучшением стеатоза, воспаления и печеночных биомаркеров, что делает его препаратом выбора для терапии МАЖБП [122124]. Этот препарат относится к группе препаратов тиазолидиндиона, обычно называемой «глитазо-ном», и показан при СД2 из-за его эффективности в снижении уровня глюкозы в крови за счет повышения резистентности к инсулину [123]. Более того, лечение пиоглитазоном уже включено в несколько рекомендаций в качестве возможного варианта лечения пациентов с СД2 и доказанным МАСГ [125]. Оценка эффективности перорального применения пиоглитазона при стеатозе печени и функциональных пробах печени в течение 24 недель и его безопасности проводилась в плацебо-контролируемом РКИ (NCT01068444) у 90 участников из Тайваня. В этом исследовании наблюдалось значительное снижение АЛТ, показателей активности МАСГ и жира в печени, а пиоглитазон был признан в целом безопасным. Кроме того, у 46,7% пациентов в группе пиоглитазона отмечалось улучшение картины МАСГ без усугубления фиброза. Метаанализ, анализирующий имеющиеся исследования пиоглитазона, подтвердил, что пиоглитазон является эффективным средством для лечения пациентов с преддиабетом или диабетом 2 типа с МАЖБП, поскольку он уменьшает выраженность стеатоза и воспаления. Однако влияние на стадию фиброза пока не ясно, так как не наблюдалось значительного улучшения фиброза печени. В настоящее время ученые из Университета Флориды в США также исследуют эффективность и безопасность пиоглитазона в РКИ, известном как AIM 2, но в низкой дозе (15 мг в сутки) и у пациентов с СД2 и МАСГ, в их планах набрать 166 пациентов к концу 2027 года (NCT04501406).
Еще одним представителем семейства PPAR, рассматриваемым для лечения МАЖБП, является двойной агонист PPAR-а и PPAR-y сароглитазар. В
марте 2020 года, после успешного завершения испытаний в Индии, этот препарат был одобрен для МАСГ в Индии, но еще не был одобрен в других странах [126]. В Соединенных Штатах Америки са-роглитазар получил регистрационное удостоверение для лечения дислипидемии и гипертриглице-ридемии у пациентов с сахарным диабетом. Кроме того, этот препарат подтвердил положительное влияние на печень в плацебо-контролируемом РКИ (NCT03061721) под названием EVIDENCES IV, проведенном в США у 106 пациентов с МАЖБП или МАСГ. Содержание жира в печени (измеренное с помощью МРТ), уровни АЛТ, адипонектина, триглице-ридов и инсулинорезистентность были значительно снижены при дозе 4 мг сароглитазара магния. Сароглитазар магния в настоящее время исследуется среди пациентов с МАСГ и фиброзом в рамках плацебо-контролируемого РКИ (NCT05011305). Основной целью данного исследования является изучение разрешения МАСГ без ухудшения фиброза после 52 недель терапии сароглитазаром. Одной из второстепенных целей является определение того, может ли сароглитазар улучшить фиброз печени без ухудшения воспаления печени, стеатоза или ба-лонной дилатации гепатоцитов.
Тот факт, что PPAR в настоящее время показывают перспективы в лечении МАЖБП, подтверждает и новый препарат «Lanofibranor». Этот препарат является агонистом PPAR, который может связываться с различными областями а-, 5- и у-лигандного домена PPAR и тем самым действовать как агонист на все три изоформы PPAR [126]. Благодаря этому механизму действия ланофибранор может оказывать более мощное влияние на уменьшение воспаления, фиброза печени и метаболических факторов риска у пациентов с МАЖБП, чем один агонист PPAR [126].
Исследование NATIVE представляет собой плаце-бо-контролируемое РКИ фазы 2b (NCT03008070) с общим числом участников 247 человек, в котором ланофибранор показал превосходство над плацебо в снижении показателя SAF-A (активная часть шкалы фиброза стеатозной активности) не менее чем на 2 балла без ухудшения фиброза после 24 недель терапии. Эти благоприятные результаты привели к запуску исследования NATIV3, плацебо-контроли-руемого РКИ фазы 3 (NCT04849728), целью которого является включение 1000 пациентов с активным МАСГ и фиброзом печени (стадия F2 / F3) к октябрю 2026 года. Положительные результаты этого исследования могут значительно приблизить ланофи-бранор к одобрению для лечения МАЖБП/МАСГ.
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2)
Одними из главных кандидатов для лечения МАЖБП являются пероральные противодиабети-ческие препараты, ингибиторы натрий-глюкозно-го котранспортера 2 (SGLT2), обычно называемые «флозинами» [127]. Они снижают уровень глюкозы в крови за счет ингибирования SGLT2 в проксимальных почечных канальцах, тем самым блокируя реабсорбцию глюкозы в кровоток и способствуя ее выведению с мочой [127]. Ингибиторы SGLT2 в целом считаются безопасными препаратами, наиболее часто регистрируемыми побочными эффектами являются инфекции мочеполового тракта, гипотензия и диабетический кетоацидоз, которые связаны с механизмом их действия.128 Но несмотря на это, недавно было обнаружено, что ингибиторы SGLT2 обладают кардио- и почечно-протекторным действием благодаря своему противовоспалитель-
Рис. 3. Рекомендации по лечению, помимо модификации образа жизни, для МАЖБП/МАСГ
ному и антифибротическому механизму действия, что привело к получению разрешения на их применение по «недиабетическим» показаниям, а именно сердечной недостаточности и хронической болезни почек [127-129]. Уменьшение воспаления, стеатоза и фиброза было рассмотрено как благоприятное влияние на печень. Среди всех ингибиторов SGLT2 наиболее изученными являются дапаглифлозин и эмпаглифлозин [130; 131]. Эффективность дапа-глифлозина все еще оценивается в плацебо-контро-лируемом РКИ 3-й фазы (NCT05308160).
Агонисты фактора роста фибробластов 21 (FGF-21)
Действие фактора роста фибробластов 21 (FGF-21) в печени приводит к уменьшению стеатоза, так как он стимулирует окисление жирных кислот, секрецию триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), ингибирует липогенез de novo. Из-за короткого периода полураспада FGF-21 человека, разработка аналогов FGF-21 требует структурных модификаций для повышения его стабильности и предотвращения быстрого выведения из организма. Аналог FGF-21, пегозафермин (BIO89-100), был разработан для подкожного введения в терапии МАСГ, а также тяжелой гипертриглице-ридемии. Будучи пегилированным, пегозафермин имеет более длительный период полувыведения по сравнению с человеческим FGF-21, поэтому его необходимо вводить только один раз в 14 дней [132]. В 2023 году было сообщено, что в плацебо-контро-лируемом РКИ фазы 2b (NCT04929483), в котором приняли участие в общей сложности 222 пациента, пегозафермин продемонстрировал улучшение фиброза у пациентов с МАСГ. Основываясь на этих обнадеживающих результатах, в марте 2024 года пегозафермин вступил в фазу 3 клинических испытаний (NCT06318169) для оценки безопасности и эффективности пегозафермина у пациентов с МАСГ и фиброзом. Всего в исследование будет включено 1050 пациентов, завершение которого ожидается в 2029 году.
Эфруксифермин, оказывающий агонистическое действие на FGF-21, является еще одним перспективным препаратом из этой группы. Этот препарат представляет собой гибридный стабилизированный белок, который состоит из человеческого домена IgG1-Fc и двух измененных FGF-21 [133]. Первые результаты плацебо-контролируемого РКИ фазы 2b (NCT04767529) под названием HARMONY были опубликованы в декабре 2023 года. Данное исследование проводилось у пациентов с МАСГ со стадией фиброза F2 или F3, с первичной конечной точкой оценки улучшения, по крайней мере, на одну стадию фиброза без ухудшения МАСГ через 24 недели. Анализ этой части исследования показал, что этот результат был достигнут у 19% пациентов в группе плацебо по сравнению с 36% пациентов в группе, которая принимала 28 мг эфруксифермина
и 33% в группе, которая принимала 50 мг эфрукси-фермина, что привело исследователей к выводу о том, что эфруксифермин улучшает фиброз печени. В связи с этим, эфруксифермин вошел в два плаце-бо-контролируемых РКИ фазы 3, которые начались в конце 2023 года. Одним из них является гистологическое исследование SYNCHRONY (NCT06215716), в котором, как ожидается, к марту 2027 года примут участие 1000 человек. Основной целью данного исследования является улучшения, по крайней мере, на одну стадию фиброза и возможное разрешение МАСГ после 52 недель лечения эфруксифермином. Еще одно РКИ под названием SYNCHRONY Real-World (NCT06161571) будет исследовать безопасность и переносимость эфруксифермина у 700 пациентов с МАЖБП до октября 2026 года.
На рис. 3 представлены основные группы препаратов для лечения МАЖБП/МАСГ и коморбидных с ними состояний.
Заключение
В заключение следует отметить, что МАЖБП тесно связана с метаболическими нарушениями, такими как ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия и диабет. Тяжелое ожирение связано с изменениями гемодинамики, приводящими к изменениям со стороны сердечно-сосудистой системы, а также оказывают наибольшее влияние на естественное течение MASLD, включая прогрессирова-ние MASLD/MASH-прогрессирующего фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Мужчины в возрасте > 50 лет, женщины в постменопаузе и лица с множественными кардиометаболическими факторами риска подвержены повышенному риску прогрессирующего фиброза и развития цирроза и его осложнений.
У взрослых с MASLD последовательная оценка с помощью неинвазивных исследований может помочь исключить прогрессирование фиброза, неин-вазивные исследования также могут помочь предсказать риск общих и связанных с печенью событий и смертности от них.
Согласно текущим рекомендациям, программы мониторинга гепатоцеллюлярной карциномы должны применяться к лицам с циррозом, связанным с MASLD.
Лечение пациентов с НАЖБП включает модификацию образа жизни, пищевых привычек и многокомпонентную фармакотерапию.
У взрослых с MASLD и избыточным весом диетическая и поведенческая терапия, вызванная потерей веса, должна быть направлена на устойчивое снижение > 5% для уменьшение стеатоза печени, 7-10% для снижения воспаления в печени и > 10% для снижения фиброза.
Метформин можно использовать у взрослых с компенсированным циррозом и сохраненной функцией почек, но его не следует использовать у взрослых с декомпенсированным циррозом, особенно
при сопутствующем нарушении функции почек, из-за риска лактацидоза. Агонисты рецепторов GLP1 можно использовать у взрослых с циррозом класса A по Чайлд-Пью, в соответствии с его показаниями. Ингибиторы SGLT2 можно использовать у взрослых с циррозом класса A и B по Чайлд-Пью. Статины назначают взрослым с хроническим заболеванием печени, компенсированным циррозом; их следует использовать у взрослых в соответствии с рекомендациями по сердечно-сосудистому риску для снижения сердечно-сосудистых событий.
Литература
1. Rinella M.E., Neuschwander-Tetri BA., Siddiqui M.S., Abdelmalek M.F., Caldwell S, Barb D., et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023;77(5):1797-835
2. 1CD-11 for Mortality and Morbidity Statistics. URL: https:llicd.who.int
3. Singh S, Allen A.M., Wang Z., Prokop L.J., MuradM.H., Loomba R. Fibrosis progression in nonalcoholicfatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: A systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13(4):643-54.e1-9.
4. Powell E.E, WongW-S, Rinella M.Non-alcoholic fatty liverdisease. TheLancet 2021;397:2212-2224.
5. Younossi Z.M, Koenig A.B, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L,Wymer M.Global epi demiology of nonalcoholic fatty liver disease—meta-analytic assessment of prevalence, incidence, andoutcomes. Hepatology 2016;64:73-84.
6. Rinella M.E., Lazarus J.V., Ratziu V., Francque S.M., SanyalA.J.; Kanwal F., et al.; NAFLD Nomencla ture consensus group. A multisociety Delphi consen sus statement on new fatty liver disease nomencla ture. Hepatology!. 2023;78(6):1966-86.
7. Райхельсон КЛ., Маевская М.В., Жаркова М.С., Гречишникова В.Р., Оковитый С.В., Деева Т.А., Марченко Н.В., Прашнова М.К., Ивашкин В.Т. Жировая болезнь печени: новая номенклатура и ее адаптация в Российской Федерации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(2):35-44.
8. Paik J.M, Henry L, DeAvila L, Younossi E, Racila A, Younossi Z.M. Mortality related tononalcoholic fatty liver disease is increasing in theUnited States. Hepatol Commun2019;3:1459-1471.
9. Kasper P, Martin A, Lang S, Kutting F, Goeser T, Demir M, Steffen H-M. NAFLD and cardiovascular diseases: a clinical review. ClinResCardiol 2021110:921-937.
10. Lonardo A, Sookoian S, Pirola C.J, Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of cardiovascular disease. Metabolism 2016;65:1136-1150.
11. StahlE.P, Dhindsa D.S, Lee S.K, Sandesara P.B, Chalasani N.P, Sperling L.S. Nonalcoholic fatty liver disease and the heart: JACC state-of-the-art review. J AmCollCardiol 2019;73:948-963.
12. Labenz C, Huber Y, MichelM, NagelM,Galle P.R, Kostev K, Schattenberg J.M. 1mpact of NAFLD on the incidence of cardiovascular diseases in aprimary care population in Germany.DigDisSci2020;65:2112-2119.
13. Allen A.M, Therneau T.M, Mara K.C, Larson J.J, Watt K.D, Hayes S.N, Kamath P.S. Women with non-alcoholicfatty liver disease lose protection against cardiovascu lar disease:alongitudinalcohortstudy.AmJGastroenter-ol2019;114:1764-1771.
14. Alexander M, Loomis A.K, Yander Lei J, Duarte-SallesT, Prieto-Al-hambra D, Ansell D, Pasqua A, Lapi F, Rijnbeek P, MosseveldM, Avillach P, EggerP, DhalwaniN.N, Kendrick S, Celis-Morales C,Waterworth D.M, Alazawi W, Sattar N. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident acute myocardial infarction and stroke: findings from matched cohort study of 18milltonEuropean adults. BMJ2019;367:15367.
15. Livnat Alon, Bernadette Corica, Valeria Raparelli, Roberto Cangemi, Stefania Basili, Marco Proietti, Giulio Francesco Romiti. Risk of cardiovascular events in patients with non-alcoholicfatty liver disease:asystem-atic reviewandmeta-analysis. European Journal of Preventive Cardiology 2022;29:938-946
16. Stahl E, Dhindsa D, Lee S et al (2019) Nonalcoholic fatty liver disease and the heart: JACC state of the art review. J Am Coll Cardiol 73:948-963.
17. Ipsen D, Lykkesfeldt J, Tveden-Nyborg P (2018) Molecular mechanisms of hepatic lipid accumulation in non-alcoholic fatty liver disease. Cell Mol Life Sci 75:3313-3327.
18. Adiels M, Olofsson S, Taskinen M, Boren J (2008) Overproduc tion of very low-density lipoproteins is the hallmark of the dys lipidemia in the metabolic syndrome. Arter Thromb Vasc Biol 28:1225-1236.
19. Lechner K, McKenzie A, Krankel N et al (2020) High-risk ath erosclerosis and metabolicphenotype: the roles of ectopic adiposity, atherogenic
dyslipidemia, and inflammation. Metab Syndr Relat Disord 18:176-185
20. Adiels M, Olofsson S, Taskinen M, Borén J (2008) Overproduc tion of very low-density lipoproteins is the hallmark of the dys lipidemia in the metabolic syndrome. Arter Thromb Vasc Biol28:1225-1236.
21. Borén J, Chapman M, Krauss R et al (2020) Low-density lipopro teins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysi ological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statementfrom the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Hear J 962:1-28.
22. Francque S, van der Graaff D, Kwanten W (2016) Non-alcoholicfatty liver disease and cardiovascular risk: pathophysiological mechanisms and implications. J Hepatol 65:425-443.
23. Shulman G (2014) Ectopic fat in insulin resistance, dyslipidemia, and cardiometabolic disease. N Engl J Med 371:1131-1141.
24. Zewinger S, Reiser J, Jankowski V et al (2020) Apolipopro tein C3 induces inflammation and organ damage by alternative inflammasome activation. Nat Immunol 21:30-41
25. Després J (2012) Body fat distribution and risk of cardiovascu lar disease: an update. Circulation 126:1301-1313.
26. Gaborit B, Sengenes C, Ancel P et al (2017) Role of ^ epicar dial adipose tissue in health ana disease: a matter of fat? Compr Physiol 7:1051-1082.
27. Mariani S, Fiore D, Barbaro G et al (2013) Association of epi cardial fat thickness with the severity of obstructive sleep apnea in obese patients. Int J Cardiol 167:2244-2249.
28. Monfort A, Inamo J, Fagour C et al (2019) Epicardial fat accumu lation is an independent marker of impaired heart rate recovery in obese patients with obstructive sleep apnea. Clin Res Cardiol 108:1226-1233.
29. Packer M (2018) Epicardial adipose tissue may mediate delete rious effects of obesity and inflammation on the myocardium. Cardiol J Am Coll 71:23602372.
30. Tsaban G, Wolak A, Avni-Hassid H et al (2017) Dynamics of intra-pericardial and extrapericardialfat tissues during long-term, dietary-induced, moderate weight loss. Am J Clin Nutr 106:984 995.
31. Gruzdeva O, Uchasova E, Dyleva Y et al (2019) Adipocytes directly affect coronary artery disease pathogenesis via induction of adipokine and cytokine imbalances. Front Immunol 10:2163.
32. Packer M (2020) Atrialfibrillation and heartfailure with pre served ejection fraction in patients with nonalcoholicfatty liver disease. Am J Med 133:170-177
33. Smuglov E.P., Maksimova E.V., Pashkovsky D.G. Features of the management of coronary heart disease in patients with metabolically associated fatty liver disease // New Armenian Medical Journal, 2023, 17(2), pp.
34. Maksimova E.V., Kliaritskaia I.L, Stilidi E.I. et al. Influence of^ changes in the intestinal microbiome on the course and progression of metabolically associated fatty liver disease // New Armenian Medical Journal, 2022, 16 (2), pp. 38-44
35. Tang W, Backhed F, Landmesser U, Hazen S (2019) Intestinal microbi-ota in cardiovascular health and disease: JACC state-of the-art review. J Am Coll Cardiol 73:2089-2105
36. Ma J, Li H (2018) The role of gut microbiota in atheroscle rosis and hypertension. Front Pharmacol9:1082.
37. Lang S, Martin A, Farowski F et al (2020) High protein intake is associated with histological disease activity in patients with NAFLD. Hepatol Commun 4:681-695
38. Labenz: C, Huber Y, Michel M, Nagel M, Galle PR, Kostev K, et ail Impact of NAFLD on the incidence of cardiovascular diseases in a primary care population in Germany. Dig Dis Sci. (2020) 65(7):2112-9.
39. Choi J, Lee SR, Choi EK,, Ahn HJ, Kwon S, Park SH, et al Nonalcoholic fatty liver disease and the risk of incident atrialfibrillation in young adults: a nationwide population-based cohort study. Front Cardiovasc Med. (2022) 9:832023
40. Chung GE, Cho EJ, Yoo JJ, Chang Y, Cho Y, Park SH, et al. Young adults with nonalcoholic fatty liver disease, defined using the fatty liver index, can be at increased risk of myocardial infarction or stroke. Diabetes Obes Metab. (2022) 24(3):465-72.
41. Simon TG, Roelstraete B, Alkhouri N, Hagstrom H, Sundstrom J, Ludvigsson JF. Cardiovascular disease risk in paediatric and young adult non-alcoholic fatty liver disease. Gut. (2023) 72(3):573-80.
42. Singer K, Lumeng CN. The initiation of metabolic inflammation in childhood obesity. J Clin Invest. (2017) 127(1):65-73.
43. Ormazabal V, Nair S, Elfeky O, Aguayo C, Salomon C, Zuniga FA. Association between insulin resistance and the development of cardiovascular disease. Cardiovasc Diabetol. (2018) 17(1):122.
44. Chen Z, Liu J, Zhou F, Li H, Zhang XJ, She ZG, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: an emerging driver of cardiac arrhythmia. Circ Res. (2021)
128 (11):1747-65. J J J
45. Targher G, Tilg H, Byrne CD. Non-alcoholic fatty liver disease: a multisystem disease requiring a multidisciplinary and holistic approach. Lancet Gastroenterol Hepatol. (2021) 6(7):578-88.
46. Stahl EP, Dhindsa DS, Lee SK, Sandesara PB, Chalasani NP, Sperling
LS. Nonalcoholic fatty liver disease and the heart: JACC state-of-the-art review. JAm Coll Cardiol. (2019) 73(8):948-63
47. Yang YJ, June MH, Jeong SH, Hong YP, Kim YI, An SJ. The association between nonalcoholic fatty liver disease and stroke: results from the Korean genome and epidemiology study (KoGES). Int J Environ Res Public Health. (2020) 17(24):9568.
48. AlonL, Corica B, Raparelli V, Cangemi R, Basili S, ProiettiM, et al. Riskof cardiovascular events in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol. (2022) 29(6):938-46.
49. World Health Organization. Obesity and Overweight. Available online: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ obesity-and-overweight (accessed on 23 February 2023)
50. Eslam, M.; Sanyal, A.J.; George, J. MAFLD: A Consensus-Driven Proposed Nomenclature for Metabolic Associated Fatty Liver Disease. Gastroenterology 2020, 158, 1999-2014.e1.
51. Mendez-Sanchez, N.; Bugianesi, E.; Gish, R.G.; Lammert, F.; Tilg, H.; Nguyen, M.H.; Sarin, S.K.; Fabrellas, N.; Zelber-Sagi, S.; Fan, J.G.; et al. Global multi-stakeholder endorsement of the MAFLD definition. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2022, 7, 388-390.
52. Shao, Y.; Chen, S.; Han, L.; Liu, J. Pharmacotherapies of NAFLD: Updated opportunities based on metabolic intervention. Nutr. Metab. 2023,
53. Spengler, E.K.; Loomba, R. Recommendations for Diagnosis, Referral for Liver Biopsy, and Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis. Mayo Clin. Proc. 2015, 90, 1233-1246.
54. Palmentieri, B.; de Sio, I.; La Mura, V.; Masarone, M.; Vecchione, R.; Bruno, S.; Torella, R.; Persico, M. The role of bright liver echo pattern on ultrasound B-mode examination in the diagnosis of liver steatosis. Dig. Liver Dis. 2006, 38, 485-489.
55. Santoro, S.; Khalil, M.; Abdallah, H.; Farella, I.; Noto, A.; Dipalo, G.M.; Villani, P.; Bonfrate, L.; Di Ciaula, A.; Portincasa, P. Early and accurate diagnosis of steatotic liver by artificial intelligence (AI)-supported ultrasonography. Eur. J. Intern. Med. 2024
56. Kleiner, D.E.; Brunt, E.M.; Van Natta, M.; Behling, C.; Contos, M.J.; Cummings, O.W.; Ferrell, L.D.; Liu, Y.C.; Torbenson, M.S.; Unalp-Arida, A.; et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005, 41, 1313-1321
57. Vuppalanchi, R.; Noureddin, M.; Alkhouri, N.; Sanyal, A.J. Therapeutic pipeline in nonalcoholic steatohepatitis. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 18, 373-392.
58. Thomas, JA.; Kendal, B.J.; El-Serag, H.B.; Thrift, A.P.; Macdonald, GA. Hepatocellular and extrahepatic cancer risk in people with non-alcoholic fatty liver disease. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2024, 9, 159-169
59. DiCiaula, A.; Passarella, S.; Shanmugam, H.; Noviello, M.; Bonfrate, L.; Wang, D.Q.-H.; Portincasa, P. Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NA-FLD). Mitochondria as Players and Targets of Therapies? Int. J. Mol. Sci.
60. Grattagliano, I.; Di Ciaula, A.; Baj,J.; Molina-Molina, E.; Shanmugam, H.; Garruti, G.; Wang, D.Q.; Portincasa, P. Protocols for Mitochondria as the Target of Pharmacological Therapy in the Context of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). Methods Mol. Biol. 2021, 2310, 201-246.
61. Targher, G.; Byrne, C.D.; Tilg, H. MASLD: A systemic metabolic disorder with cardiovascular and malignant complications. Gut 2024, 73, 69162. Dietz, W.; Santos-Burgoa, C. Obesity and its Implications for COVID-19 Mortality. Obesity 2020, 28, 1005.
63. Molina-Molina, E.; Shanmugam, H.; Di Palo, D.; Grattagliano, I.;
2021, 2310, 179-199.
64. DiCiaula, A.; Calamita, G.; Shanmugam, H.; Khalil, M.; Bonfrate, L.; Wang, D.Q.; Baffy, G.; Portincasa, P. Mitochondria Matter: Systemic Aspects of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) and Diagnostic Assessment of Liver Function by Stable Isotope Dynamic Breath Tests. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 7702.
65. Dongiovanni, P.; Donati, B.; Fares, R.; Lombardi, R.; Mancina, R.M.; Romeo, S.; Valenti, L. PNPLA3 I148Mpolymorphism and progressive liver disease. World J. Gastroenterol. 2013, 19, 6969-6978. [CrossRef].
66. Dongiovanni, P.; Valenti, L.; Rametta, R.; Daly, A.K.; Nobili, V.; Mozzi, E.; Leathart, J.B.; Pietrobattista, A.; Burt, A.D.; Maggioni, M.; et al. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gut 2010,59, 267-273.
67. Kozlitina, J.; Smagris, E.; Stender, S.; Nordestgaard, B.G.; Zhou, H.H.; Tybjaerg-Hansen, A.; Vogt, T.F.; Hobbs, H.H.; Cohen, J.C. Exome-wide association study identifies a TM6SF2 variant that confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat. Genet. 2014, 46, 352-356.
68. Mancina, R.M.; Dongiovanni, P.; Petta, S.; Pingitore, P.; Meroni, M.; Rametta, R.; Boren, J.; Montalcini, T.; Pujia, A.; Wiklund, O.; et al. The MBOAT7-TMC4 Variant rs641738 Increases Risk of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Individuals of European Descent. Gastroenterology 2016,
150, 1219-1230.e6.
69. Beer, N.L.; Tribble, N.D.; McCuloch, L.J.; Roos, C.; Johnson, P.R.; Or-ho-Melander, M.; Gloyn, A.L. The P446L variant in GCKR associated with fasting plasma glucose and triglyceride levels exerts its effect through increased glucokinase activity in liver. Hum. Mol. Genet. 2009, 18, 4081-4088.
70. Vazquez-Chantada, M.; Gonzalez-Lahera, A.; Martinez-Arranz, I.; Garcia-Monzon, C.; Regueiro, M.M.; Garcia-Rodriguez, J.L.; Schlangen, KA.; Mendibil, I.; Rodriguez-Ezpeleta, N.; Lozano, J.J.; et al. Solute carrier family 2 member 1 is involved in the development of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2013, 57, 505-514.
71. Abul-Husn, N.S.; Cheng, X.; Li, A.H.; Xin, Y.; Schurmann, C.; Ste-vis, P.; Liu, Y.; Kozlitina, J.; Stender, S.; Wood, G.C.; et al. AProtein-Trun-cating HSD17B13 Variant and Protection from Chronic Liver Disease. N. Engl. J. Med. 2018, 378, 1096-1106.
72. Fernandez T, Vinuela M, Vidal C, et al. Lifestyle changes in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 202217(2)
73. Koutoukidis DA, Koshiaris C, Henry JA, et al. The effect of the magnitude of weight loss on non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Metabolism 2021; 115:154455.
74. Haigh L, Kirk C, El Gendy K, et al. The effectiveness and acceptability of Mediterranean diet and calorie restriction in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis. Clin Nutr 2022;41(9): 1913-1931.
75. Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L, et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2015;149(2):367.
76. Kawaguchi T, Charlton M, Kawaguchi A, et al. Effects of mediterranean diet in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review, meta analysis, and meta-regression analysis of randomized controlled trials. Semin Liver Dis 2021;41(3):225-234.
77. Zelber-Sagi S, Grinshpan LS, Ivancovsky-Wajcman D, et al. One size does not fit all; practical, personal tailoring of the diet to NAFLD patients. Liver Int 2022;42(8):1731-1750
78. Crosby L, Davis B, Joshi S, et al. Ketogenic diets and chronic disease: weighing the benefits against the risks. Front Nutr 2021;8:702802.
79. Rynders CA, Thomas EA, Zaman A, et al. Effectiveness of intermittent fasting and time-restricted feeding compared to continuous energy re striction for weight loss. Nutrients 2019;11(10):2442.
80. ] Ezpeleta M, Gabel K, Cienfuegos S, et al. Effect of alternate day fasting combined with aerobic exercise on non-alcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. Cell Metab. 2023;35(1):56-70.e3
81. Wei X, Lin B, Huang Y, et al. Effects of time-restricted eating on nonalco holic fatty liver disease: the TREATY-FLD randomized clinical trial. JAMA Netw Open 2023;6(3):e233513.
82. Holmer M, Lindqvist C, Petersson S, et al. Treatment of NAFLD with intermittent calorie restriction or low-carb high-fat diet- a randomised controlled trial. JHEP Rep 2021;3(3):100256.
83. Kim D, Vazquez-Montesino LM, Li AA, et al. Inadequate physical activity and sedentary behavior are independentpredictors of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology (Baltimore, Md) 2020;72(5):1556-1568.
84. Stine JG, Long MT, Corey KE, et al. American College of Sports Medicine (ACSM) International Multidisciplinary Roundtable report on physical ac tivity and nonalcoholic fatty liver disease. Hepatol Commun 2023;7(4).
85. Baker CJ, Martinez-Huenchullan SF, D'Souza M, et al. Effect of exercise on hepatic steatosis: are benefits seen without dietary intervention? A sys tematic review and meta-analysis. J Diabetes 2021;13(1):63-77.
ex EP
Rep 2021;3(3):100253.
87. O'Gorman P, Naimimohasses S, Monaghan A, et al. Improvement in his tological endpoints of MAFLD following a 12-week aerobic exercise inter vention. Aliment Pharmacol Ther 2020;52(8):1387-1398.
88. Duarte-Rojo A, Ruiz-Margain A, Montano-Loza AJ, et al. Exercise and physical activity for patients with end-stage liver disease: improvingfunc tional status and sarcopenia while on the transplant waiting list. Liver Transpl 2018;24(1):122-139.
89. Abdelbasset WK, Tantawy SA, Kamel DM, et al. A randomized controlled trial on the effectiveness of 8-week high-intensity interval exercise on intrahepatic triglycerides, visceral lipids, and health-related quality of life in diabetic obese patients with nonalcoholic fatty liver disease. Medicine (Baltimore) 2019;98(12):e14918.
90. Kim D, Murag S, Cholankeril G, et al. Physical activity, measured objec tively, is associated with lower mortality in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19(6):1240. 7.e5.
91. Chun HS, Lee M, Lee HA, et al. Association of physical activity with risk of liver fibrosis, sarcopenia, and cardiovascular disease in nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2023;21(2):358. 69.e12.
92. Henry A, Paik JM, Austin P, et al. Vigorous physical activity provides pro tection against all-cause deaths among adults patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Aliment Pharmacol Ther 2023;57(6):709-722.
93. DiJoseph K, Thorp A, Harrington A, et al. Physical activity and risk of hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Dig Dis Sci 2023;68(3):1051-1059.
94. Kim D, Kim W, Joo SK, et al. Subclinical hypothyroidism and low-normal thyroidfunction are associated with nonalcoholic steatohepatitis andfibrosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2018;16(1):123-131 e1.
95. Hatziagelaki E, Paschou SA, Schon M, et al. NAFLD and thyroid function:pathophysiological and therapeutic considerations. Trends Endocrinol
Metab 2022;33(11):755-768.
96. Ritter MJ, Amano I, Hollenberg AN. Thyroid hormone signaling and the liver. Hepatology (Baltimore, Md) 2020;72(2):742-752.
97. Alonso-Merino E, Martin Orozco R, Ruiz-Llorente L, et al. Thyroid hormones inhibit TGF-b signaling and attenuate fibrotic responses. Proceedings of the National Academy of Sciences 2016;113(24):E3451-E3460.
98. Kelly MJ, Pietranico-Cole S, Larigan JD, et al. Discovery of 2-[3,5-di-chloro4-(5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yloxy)phenyl]-3,5-dio xo-2,3, 4,5-tetrahydro[1,2,4]triazine-6-carbonitrile (MGL-3196), a Highly Selective Thyroid Hormone Receptor beta agonist in clinical trials for the treatment of dyslipidemia. J Med Chem 2014;57(10):3912-3923
99. Harrison SA, Bedossa P, Guy CD, et al. A phase 3, randomized, controlled trial of resmetirom in NASH with liver fibrosis. N Engl J Med 2024;390(6): 497-509.
100. Harrison SA, Ratziu V, Anstee QM, et al. Design of the phase 3 MAESTRO clinicalprogram to evaluate resmetirom for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2024;59(1):51-63
101. Harrison SA, Taub R, Neff GW, et al. Resmetirom for nonalcoholicfatty liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlledphase 3 trial Nat Med2023;29(11):2919-2928
102. Ratziu V, Tacke F. At the dawn of potent therapeutics forfatty liver disease — introducing the miniseries on promising pharmacological targets for NASH. J Hepatol2023;79(2):261-262
103. Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, et al. Ursodeoxycholic acidfor treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. Hepatology (Baltimore, Md) 2004;39(3):770-778.
104. Leuschner UF, Lindenthal B, Herrmann G, et al. Highdose ursodeoxycholic acid therapy for nonalcoholic steatohepatitis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Hepatology (Baltimore, Md) 2010;52(2):472-479.
105. Ratziu V, de Ledinghen V, Oberti F, et al. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acidfor nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2011;54(5):1011-1019.
106. Zhu C, Boucheron N, Müller AC, et al. 24-Norursodeoxycholic acid reshapes immunometabolism in CD8(+) T cells and alleviates hepatic inflammation. J Hepatol2021;75(5):1164-1176
107. Traussnigg S, Schattenberg JM, Demir M, et al. Norursodeoxy-cholic acid versus placebo in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 dose-finding trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2019;4(10):781-793
108. Newsome PN, Ambery P. Incretins (GLP-1 receptor agonists and dual/triple agonists) and the liver. J Hepatol 2023;79(6):1557-1565.402
109. Loomba R, Noureddin M, Kowdley KV, et al. Combination therapies including cilofexor andfirsocostatfor bridging fibrosis and cirrhosis attributable to NASH Hepatology (Baltimore, Md) 2021;73(2):625-643.
110. Brown E, Heerspink HJL, Cuthbertson DJ, et al. SGLT2 inhibitors and GLP1 receptor agonists: established and emerging indications. Lancet 2021;398(10296):262-276.
111. Ridderstrâle M, Andersen KR, Zeller C, et al. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol2014;2(9):691-700.
112. Kuchay MS, Krishan S, Mishra SK, et al. Effect of empagliflozin on liverfat in patients with type 2 diabetes and nonalcoholicfatty liver disease: a randomized controlled trial(E-LIFT trial). Diabetes Care 2018;41(8): 1801-1808.
113. Kahl S, Gancheva S, Straßburger K, et al. Empagliflozin effectively lowers liver fat content in well-controlled type 2 diabetes: a randomized, doubleblind,phase 4, placebo-controlled trial. Diabetes Care 2020;43(2): 298-305.
114. Latva-Rasku A, Honka MJ, Kullberg J, et al. The SGLT2 inhibitor dapagliflozin reduces liver fat but does not affect tissue insulin sensitivity: a randomized, double-blind, placebo-controlled study with 8-week treatment in type 2 diabetes patients. Diabetes Care 2019;42(5):931-937.
115. Harrison SA, Manghi FP, Smith WB, et al. Licogliflozinfor nonalcoholic steatohepatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2a study. Nat Med2022;28(7):1432-1438.
116. Sanyal A. J, Chalasani N, Kowdley K V, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010; 362: 1675-1685.
117. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al. Safety and efficacy of long term statin treatmentfor cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal fiver tests in the Greek Atorvastatin and Cor
onary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. Lancet 2010; 376(9756):1916-1922.
118. Ayada I, van Kleef LA, Zhang H, et al. Dissecting the multi-faceted impact of statin use on fatty liver disease: a multidimensional study. EBioMedicine 2023;87:104392.
119. Nair S, Diehl AM, Wiseman M, et al. Metformin in the treatment of non alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial. Aliment Pharmacol Ther 2004;20(1):2328.
120. Loomba R, Lutchman G, Kleiner DE, et al. Clinical trial: pilot study of metformin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2009;29(2):172-182.
121. Vilar-Gomez E, Vuppalanchi R, Desai AP, et al. Long-term metformin use may improve clinical outcomes in diabetic patients with non-alcoholic steatohepatitis and bridging fibrosis or compensated cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2019;50(3):317-328.
122. Fujiwara N, Friedman SL, Goossens N, et al. Risk factors and prevention of hepatocellular carcinoma in the era of precision medicine. J Hepatol 2018;68(3):526-549.
123. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010;362: 1675-1685.
124. Aithal GP, Thomas JA, Kaye PV, et al. Randomized, placebo-controlled trial of pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2008;135(4):1176-1184.
125. Cusi K, Orsak B, Bril F, et al. Long-term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepatitis andprediabetes or type 2 diabetes mel litus: a randomized trial. Ann Intern Med 2016;165(5):305-315.
126. Belfort R, Harrison SA, Brown K, et al. A placebo-controlled trial of piogli tazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2006;355(22):2297-2307.
127. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366(9493):1279-1289.
128. Staels B, Butruille L, Francque S. Treating NASH by targeting peroxisome proliferator-activated receptors. J Hepatol2023;79(5):f302-13T6
129. Brown E, Heerspink HJL, Cuthbertson DJ, et al. SGLT2 inhibitors and GLP 1 receptor agonists: established and emerging indications. Lancet 2021;398(10296):262-276.
130. Ridderstrâle M, Andersen KR, Zeller C, et al. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lan cet Diabetes Endocrinol2014;2(9):691-700.
131. Kuchay MS, Krishan S, Mishra SK, et al. Effect of empagliflozin on liverfat in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial (E-LIFT trial). Diabetes Care 2018;41(8): 1801-1808.
132. Kahl S, Gancheva S, Straßburger K, et al. Empagliflozin effectively lowers liverfat content in well-controlled type 2 diabetes: a randomized, double blind, phase 4, placebo-controlled trial. Diabetes Care 2020;43(2): 298-305.
133. Loomba R, Friedman SL, Shulman GI. Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease. Cell2021;184:2537-2564
