CC BY
204
УДК 615.276.4
МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ПРОТЕКЦИЯ ПРИ АРТРОЗАХ
В. Е. Новиков
Кафедра фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС Смоленской государственной медицинской
академии, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28
В статье рассматриваются вопросы фармакодинамики и клинического применения препаратов метаболического типа действия, стимулирующих процессы регенерации и оказывающих протекторное действие в отношении хрящевой ткани при остеоартрозах. Приводится анализ материалов экспериментальных и клинических исследований основных представителей препаратов группы хондропротекторов.
Ключевые слова: остеоартроз, метаболическая протекция, хондропротекторы, хондроитин сульфат
METABOLIC PROTECTION IN ARTHRITIS
V. E. Novikov
Smolensk State Medical Academy, Russia, 214019, Smolensk, Krupskoy str., 28
The review considers pharmacodynamics and clinical applications of drugs with metabolic type of action which stimulate regeneration and provide protective action on articular cartilage in osteoarthritis. The review analyses the data of the experimental and clinical trials of the most common chondroprotective agents.
Keywords: osteoarthritis, metabolic protection, chondroprotective agents, chondroitin sulphate
Среди большого многообразия болезней современного человека к одним из самых распространенных относятся заболевания опорно-двигательного аппарата. Так, по данным литературы, различными формами остеоартроза страдают до 20% населения земного шара [18]. В России этим заболеванием страдает около 15 млн человек [4]. С возрастом частота заболеваний суставов увеличивается, у лиц старше 50 лет она составляет 27%, а у лиц старше 60 лет достигает 90% [9, 35]. Женщины болеют в два раза чаще мужчин (предположительно, это связано с дефицитом эстрогенов). Остеоартроз значительно ухудшает качество жизни больных, часто является непосредственной причиной потери трудоспособности и инвалидности [23, 24, 55].
Фармакотерапия артрозов до сих пор носит в основном симптоматический характер. Применяют анальгетики, нестероидные и стероидные противовоспалительные средства. В последние годы для лечения остеоартрозов стали активно использовать препараты метаболических стимуляторов, проявляющие тропность к хрящевой ткани. За подобное действие и способность предупреждать деструктивные изменения в хряще их назвали «хондропро-текторами» [13, 19]. Так называемые хондропро-текторы поступают на фармацевтический рынок, как в виде лекарственных препаратов, так и в виде биологически активных добавок к пище (БАД). В медицинской литературе, и особенно в средствах массовой информации, по отношению к этой группе препаратов нередко высказываются взаимно исключающие мнения - от приписывания им несвойственных фармакологических эффектов до полного отрицания лечебного действия [6, 19, 37, 52].
Так что же представляют собой метаболические протекторы хрящевой ткани, какова их фармакоди-намика и клиническая эффективность?
Патогенетическое обоснование метаболической протекции
Основной мишенью действия хондропротекторов позиционируется хрящевая ткань. Чтобы понять фармакодинамику метаболических протекторов и их роль в фармакотерапии остеоартрозов, необходимо представлять морфо-функциональные особенности структуры хрящевой ткани, а также те патофизиологические и патохимические процессы, которые развиваются в ней при остеоартрозе.
Хрящевая ткань состоит из клеток хондроци-тов, коллагеновых структур и основного вещества. Важнейшими компонентами основного вещества являются гиалуроновая кислота и сложные проте-огликановые комплексы, состоящие из гликозами-ногликанов (хондроитин сульфат, кератан сульфат и др.), соединенных с белками. Нити гиалуроновой кислоты пронизывают все пространство хрящевой ткани, та же гиалуроновая кислота обеспечивает «смазку» поверхности хряща.
При остеоартрозе происходит деградация хрящевой ткани, что проявляется прежде всего разрушением протеогликановых комплексов и последующим обезвоживанием хряща. Изменяется обмен веществ в хрящевой ткани, нарушается равновесие между анаболическими и катаболическими процессами в сторону преобладания последних. Снижается биосинтетическая активность хондро-цитов, следствием чего является снижение синтеза основных макромолекул - протеогликанов и коллагена II типа и повышение синтеза несвойственного нормальной хрящевой ткани коллагена I, III, X типов (короткий коллаген). Матрикс хряща теряет хондроитина сульфат и гиалуроновую кислоту, которые синтезируются клетками хряща - хондроци-тами. По современным представлениям в основе развития остеоартроза может лежать множество
эндогенных и экзогенных факторов. При этом деструкцию хряща и развитие остеоартроза связывают, в первую очередь, с профессиональной деятельностью человека, травмами суставов, нарушением обмена веществ и избыточной массой тела, а не с возрастным изнашиванием суставов [1, 12, 15].
Наряду с дегенеративными изменениями в развитии и прогрессировании остеоартроза весьма важную роль играет воспаление [7, 9]. В пораженном суставе усиливается продукция «провос-палительных» цитокинов, циклооксигеназы, что инициирует реакции воспаления и усугубляет повреждение хрящевой ткани и окружающих структур сустава. Ключевое значение в каскаде провос-палительных медиаторов отводится интерлейкину 1в (ИЛ-1Р), который экспрессируется в пораженном остеоартрозом хряще и стимулирует выработку ме-таллопротеиназ [47, 51]. Кроме того, ИЛ-1Р тормозит экспрессию коллагена и протеогликанов, стимулирует синтез и высвобождение эйкозаноидов -простагландинов и лейкотриенов. Повышенная продукция оксида азота запускает апоптоз хондро-цитов. Поврежденные хондроциты вырабатывают отличные от нормальной хрящевой ткани коллаген и протеогликаны (короткий коллаген, низкомолекулярные мелкие протеогликаны). Развивается про-теогликановая недостаточность матрикса, хрящевая ткань теряет гликозаминогликаны.
Продукты деградации хряща обладают антигенными свойствами. Попадая в синовиальную жидкость, они провоцируют синовиальное воспаление, что приводит к нарушению обменных процессов в синовиоцитах и снижению образования эндогенных гиалуроновой кислоты и синовиальной жидкости [43]. Основными клиническими проявлениями остеоартроза являются боли в суставах, последующая деформация суставов и ограничение их подвижности [4, 26].
Фармакодинамика хондропротекторов
Исходя из патогенетических предпосылок, для эффективной фармакотерапии остеоартроза необходимо подавить инициированные реакции воспаления и нормализовать метаболические процессы в хрящевой ткани. С этой точки зрения лекарственные препараты, используемые в терапии остеоартроза, принято подразделять на 2 основные группы: симптом-модифицирующие и структурно-модифицирующие. В качестве симптом-модифицирующих препаратов применяют преимущественно анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикоиды. В качестве структурно-модифицирующих (медленно действующих) препаратов предлагаются хондропротекто-ры [8, 15, 37].
В настоящее время эффективность хондропро-текторов изучена и подтверждена во многих экспериментальных [31, 36] и клинических исследованиях [7, 11, 13, 23]. Они являются обязательным компонентом комплексной терапии остеоар-
троза, рекомендованы с этой целью Европейской антиревматической лигой [27, 33, 42]. Некоторые авторы их относят к базисным средствам лечения остеоартроза [13]. Такой принципиально новый подход к фармакотерапии остеоартроза обусловлен положительным воздействием хондропротек-торных препаратов на метаболические процессы хрящевой ткани, стимуляцией регенерации и ре-паративных возможностей хондроцитов [14, 34]. Их назначение обосновано при любой стадии остеоартроза на срок не менее 6 месяцев [45]. Применение хондропротекторов замедляет про-грессирование дегенеративных изменений суставов и позвоночника, оказывает отсроченное противовоспалительное и обезболивающее действие, позволяет достичь длительного эффекта. Показана фармако-экономическая целесообразность включения хондропротекторов в комплексное лечение больных остеоартрозом [22].
Применение хондропротекторов при осте-оартрозе уменьшает отечность и количество выпота в суставах [38]. Их потенциальное хон-дропротективное действие проявляется увеличением анаболической активности хондроцитов и одновременным угнетением дегенеративных эффектов цитокинов на хрящ [39, 47, 55]. Путем коррекции нарушенного метаболизма в гиалиновом хряще, нормализации или стабилизации в нем структурных изменений, они замедляют темпы прогрессирования остеоартроза и предупреждают его развитие в непораженном суставе. Хондропротекторы увеличивают резистентность хондроцитов к воздействию провоспалитель-ных цитокинов, а матрикса хряща - к негативному влиянию НПВП и глюкокортикоидов при их одновременном применении в составе комплексной фармакотерапии. Они поддерживают эластичность хрящевой ткани [9].
Основные преимущества применения хондро-протекторов в клинической практике можно выразить следующими положениями:
- они уменьшают выраженность симптоматики артрозов (ослабление болей, улучшение функции суставов);
- сочетаются с анальгетиками и НПВП;
- позволяют снизить дозу НПВП;
- их эффект сохраняется после окончания лечения;
- у них отсутствуют серьезные побочные эффекты;
- они замедляют прогрессирование болезни.
Эффект от хондропротекторов обычно наступает
спустя несколько недель после начала применения. Поэтому их назначают длительное время, обычно в виде повторных курсов на протяжении многих месяцев и даже лет. При этом следует отметить высокую безопасность применения препаратов хондро-протекторов [4].
Из хондропротекторов наиболее изучены и показали клиническую эффективность в многоцентровых исследованиях хондроитина сульфат и глю-козамина сульфат (гидрохлорид), которые являют-
ся структурными аналогами гликозаминогликанов хрящевой ткани. В качестве эффективных препаратов в европейских странах рекомендуются также диацереин, гиалуронан, пиаскледин [27, 42].
Препараты хондропротекторов
Остановимся на характеристике основных препаратов хондропротекторов, применяемых сегодня в официальной ревматологической практике [19].
Хондроитин сульфат (С6Н1^0) Б04 х 2ШС1. Хондроитин сульфат наряду с гиалуроновой кислотой и глюкозамин сульфатом относится к естественным компонентам межклеточного вещества гиалинового хряща. Молекула хондроитин сульфата сильно заряжена и обладает полианионными свойствами, благодаря чему участвует в транспорте воды, аминокислот и липидов. Фармакокинетические исследования показали, что биодоступность препарата при введении внутрь составляет около 13-15%, при наружном применении достигает 20-40% [26, 54]. Максимальная концентрация хондроитина сульфата в крови обнаруживается через 3-4 часа после приема, а в синовиальной жидкости - спустя 4-5 часов. Выводится в основном почками в течение суток. Проявляет высокую тропность к хрящевой ткани, лечебный эффект обычно развивается в течение 3-5 недель от начала приема. После отмены препарата лечебное действие продолжается еще в течение 2-3 месяцев. На фоне применения хондроитина сульфата возможно усиление действия непрямых антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков.
Хондроитин сульфат является основным действующим компонентом многих препаратов хондропротекторов: хонсурид, хондролон, румалон, хондрок-сид, структум и др. Выпускаются они в различных лекарственных формах для введения внутрь, внутримышечно, наружно. Однако чаще препараты хондро-итин сульфата применяют внутрь (системное действие) и наружно (местное действие).
При наружном применении препаратов решающим моментом является проникновение действующего вещества непосредственно в ткани сустава (хрящевой матрикс, синовиальную оболочку или суставную жидкость). Хондроитин сульфат является крупномолекулярным соединением, которые, как известно, трудно проникают через физиологические барьеры. Пенетрацию хондроитина сульфата в ткани сустава можно увеличить с помощью вспомогательных веществ, например, диметилсульфокси-да. Показано, что последний выполняет роль проводника для хондроитина сульфата через клеточные мембраны [53]. Для лучшего проникновения мази или геля хондроксида в ткани сустава используют магнитофорез и ультрафонофорез [29].
Клиническую эффективность препаратов, содержащих хондроитин сульфат, связывают с возможностью этого вещества замещать гликозаминогликаны и тем самым восстанавливать протеогликановые комплексы основного вещества хрящевой ткани.
Такое действие экзогенного хондроитин сульфата представляется весьма сомнительным. Более правдоподобным механизмом действия хондроитин сульфата является активация функции хондроци-тов и как следствие стимуляция синтеза ими про-теогликанов с нормальной полимерной структурой (матрикса). Кроме того, препарат угнетает активность ферментов металлопротеиназ - стромелизи-на, коллагеназы, фосфалипазы А2, участвующих в деструкции хряща, и уменьшает синтез медиаторов воспаления. Так показано, что хондроитин сульфат на 28% ингибирует синтез металлопротеиназ (стро-мелизина) хондроцитами [46], а также снижает индуцированную липополисахаридами и ИЛ-1Р экспрессию металлопротеиназы [41]. Под его влиянием снижается уровень ИЛ и других медиаторов воспаления в сыворотке [39, 47]. Противовоспалительное действие препарата связывают с торможением активности лизосомальных ферментов, супероксидных радикалов и экспрессии провоспалительных цитокинов. В пользу последнего свидетельствует возможность снижения дозы НПВС на фоне лечения хондроитин сульфатом. Препарат активирует синтез высокомолекулярной гиалуроновой кислоты синовиоцитами [4], подавляет преждевременную гибель (апоптоз) хондроцитов [36]. Он оказывает существенное влияние на процессы метаболизма различных структур сустава, воздействуя практически на все основные патогенетические механизмы развития остеоартроза [4, 16]. Иными словами, механизм действия хондроитина сульфата сводится к подавлению катаболических и стимуляции анаболических процессов, что свидетельствует о хондромодифицирующем (хондропротективном) эффекте препарата.
Терапевтическая активность хондроитина сульфата доказана в многочисленных клинических плацебо-контролируемых исследованиях [38, 44, 49, 50]. Он рекомендован Европейской антиревматической лигой (EULAR) как симптом-модифици-рующий препарат замедленного действия для лечения остеоартроза [42, 56]. Показана эффективность применения препаратов хондроитина сульфата в лечении остеоартроза и остеохондроза. Его применение, в частности, уменьшает боль, как в покое, так и при движении, уменьшает интенсивность и продолжительность утренней скованности, улучшает функцию сустава [25, 49]. При этом препарат хорошо переносится больными, нежелательные явления отмечались лишь у 2% пациентов и проявлялись гастралгией, обострением хронического холецистита, аллергической реакцией и отечностью голеней. По оценке EULAR хондроитин сульфат является самым безопасным лекарственным средством для лечения остеоартрита, значение его токсичности равно 6 по 100-балльной шкале [42]. Клинические исследования не выявили каких-либо значимых побочных эффектов и нежелательных взаимодействий с другими лекарственными средствами при его длительном применении [40]
Глюкозамин сульфат (гидрохлорид). Глюкозамин представляет собой моносахарид, является предшественником многих гликозаминогликанов, таких как хондроитин сульфат, керотан сульфат, гиалуро-нан. Применяется в виде глюкозамина сульфата и глюкозамина гидрохлорида. Фармакодинамика препаратов глюкозамина близка к препаратам хондро-итина сульфата. Так в эксперименте установлено, что глюкозамина сульфат стимулирует хондроци-ты и повышает ими синтез протеогликанов (хон-дропротективное действие), подавляет продукцию ИЛ-lß, фактора некроза опухолей (ФНО-а), других маркеров воспаления, а также снижает продукцию супероксидных анионов макрофагами и подавляет развитие коллагенового артрита (противовоспалительный эффект) [3, 5, 31, 48]. Применение глюкозамина гидрохлорида предпочтительнее, чем глюкозамина сульфата из-за большей биодоступности (81,3% и 47,8% соответственно) и большей химической чистоты (99,1% и 80% соответственно). К тому же глюкозамина сульфат является неустойчивым соединением во влажной среде.
В экспериментах выявлен синергизм в действии хондроитина и глюкозамина, что проявлялось значительным увеличением продукции протеоглика-нов хондроцитами при совместном применении этих веществ по сравнению с монотерапией. Так при монотерапии хондроитин сульфатом и глюко-замин гидрохлоридом продукция хондроцитами гликозаминогликанов увеличивалась на 32%, а при комбинированной терапии - на 96,6% [45]. Это явилось экспериментальным обоснованием для комбинированного использования хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата или гидрохлорида. Появились комбинированные препараты, содержащие оба этих вещества, например, препараты артра, терафлекс [2, 20, 35].
Гиалуронан. Среди хондропротекторов особое место занимают препараты гиалуроновой кислоты, так как их вводят непосредственно в пораженные суставы (внутрисуставное введение) [10, 27]. К препаратам гиалуроновой кислоты относятся ги-алуронан, синокром, синвиск, остенил, ферматрон. Гиалуроновая кислота в комбинации с коллагеном является основным компонентом протеогликана, который образует твердую среду гиалинового хряща. Присутствуя на поверхности суставного хряща и синовиальной оболочки, гиалуроновая кислота придает им уникальные вязко-эластичные свойства. Она также используется хондроцитами в процессе синтеза протеогликанов гиалинового хряща. При остеоартрозе концентрация гиалуроновой кислоты снижается, ее молекулы укорачиваются, что уменьшает вязкость синовиальной жидкости.
Внутрисуставное введение препаратов гиалу-роновой кислоты в комплексной терапии с системными хондропротекторами показало клиническую эффективность при лечении больных гонартрозом [27]. Однако такой подход не имеет однозначного мнения и требует дополнительных исследований.
Алфлутоп. Препарат представляет собой стандартизированный стерильный экстракт из 4-х видов морских рыб, содержит сульфатированные гликоза-миногликаны (хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, дерматансульфат, кератансульфат), низкомолекулярные полипептиды, свободные аминокислоты и микроэлементы.
Механизм хондропротективного действия алф-лутопа связывают с регуляцией метаболизма функционирующих хондроцитов. Он стимулирует синтез макромолекул матрикса хрящевой ткани (протеогликанов, коллагена II типа), стимулирует синтез гиалуроновой кислоты и препятствует ее разрушению, так как ингибирует гиалуронидазу. Препарат угнетает биосинтез медиаторов воспаления и оказывает противовоспалительное действие. Двухлетнее наблюдение за больными остеоартрозом, получавшими ежегодно по два курса лечения алфлутопом, показало значительную эффективность препарата в плане сохранения функциональных возможностей пациентов в сравнении с контрольной группой. У 60% пациентов, получавших алфлутоп, отмечено значительное улучшение, у 35% - удовлетворительное и только у 5% - незначительное улучшение. Отсутствие эффекта или ухудшение не наблюдалось ни у одного пациента [18]. Фармакопунктура алфлутопом оказывала положительное влияние при дорсалгии [30].
Клинические и инструментальные методы исследования свидетельствуют, что алфлутоп проявляет хондропротективное и противовоспалительное действие, стимулирует регенерацию. Препарат показал высокую эффективность и хорошую переносимость у больных остеоартрозом (коксартроз, гонартроз, артроз мелких суставов), остеохондрозом, с периартритами [17, 21, 28, 32].
Заключение
Таким образом, метаболические протекторы хрящевой ткани (хондропротекторы) относятся к медленнодействующим структурно-модифицирующим препаратам, включение которых в комплексную фармакотерапию остеоартроза следует считать обоснованным. Исходя из фармакодинамики (стимуляция функции хондроцитов, процессов регенерации хрящевой ткани, торможение синтеза медиаторов воспаления), их следует назначать на сравнительно ранних стадиях болезни. В начальной стадии артроза они наиболее эффективны. Однако не нужно преувеличивать терапевтическую эффективность хондропротекторов. С их помощью невозможно полностью восстановить и тем более вырастить новую хрящевую ткань. При глубоких дегенеративных изменениях хряща они малоэффективны.
Метаболические протекторы действуют очень медленно. Для достижения лечебного эффекта требуется не менее 4-6 месяцев лечения, а лучше 2-3 курса в течение года. При выборе препарата и пути введения следует учитывать индивидуальные особенности больного, локализацию и осо-
бенности течения заболевания (острота процесса, выраженность симптомов, наличие воспаления и др.), а также свойства лекарственного вещества и доказательную базу его клинической эффективности. Многочисленные клинические данные об
эффективности хондропротекторов относятся преимущественно к препаратам хондроитин сульфата и глюкозамина. При их совместном применении наблюдается синергичное действие и повышается эффективность лечения.
Список литературы
1. Алексеева Л. И., Цветкова Е. С. Остеоартроз: из прошлого в будущее // Научно-практическая ревматология. -2009. - № 2, приложение. - С. 31-37.
2. Алексеева Л. И., Чичасова Н. В., Белеволенская Л. И. и др. Перспективы комбинированной хондропротективной терапии остеоартроза. Результаты открытого рандомизированного исследования препарата Артра у больных го-нартрозом // Научно-практическая ревматология. - 2004. - № 4. - С. 77-79.
3. Алексеева Л. И., Чичасова Н. В., Мендель О. И. Результаты применения препарата Артра при гонартрозе // Научно-практическая ревматология. - 2004. - № 2. - С. 45-47.
4. Алексеева Л. И., Шарапова Е. П. Хондроитин сульфат в лечении остеоартроза // РМЖ. - 2009. - Т. 17, № 21. -С. 1448-1453.
5. Анненфельд М. Новые данные о глюкозамине сульфате // Научно-практическая ревматология. - 2005. - № 4. -С. 76-80.
6. Артамонов Р. Г. Медицина доказательств - две стороны медали // Медицинская кафедра. - 2005. - Т.16, № 5. -С. 136-139.
7. Артеменко Н. А., Чвамания М. А. Особенности прогрессирования и лечения остеоартроза // РМЖ. - 2005. - Т.13, № 7. - С. 403-407.
8. Бадокин В. В. Препараты хондроитина сульфата в терапии остеоартроза // РМЖ. - 2009. - Т.17, № 21. - С. 14611466.
9. Бадокин В. В. Значение воспаления в развитии и течении остеоартроза // Consilium medicum. - 2009. - Т. 11, № 9. -С. 91-95.
10. Бадокин В. В., Годзенко А. А., Корсакова Ю. Л. Локальная терапия остеоартроза // Лечащий врач. - 2007. - № 10. -С. 2-4.
11. Барсукова Н. А. Эффективность лечения больных остеоартрозом с реактивным периартритом низкоинтенсивным лазерным излучением в сочетании с хондропротекторами. Автореф.дисс. ... к. м.н. - Воронеж, 2008. - 22 с.
12. Берглезов М. А., Андреева Т. М. Остеоартроз (этиология, патогенез) // Вестник травматологии и ортопедии им. Н. Н. Приорова. - 2006. - № 4. - С.79-86.
13. Борткевич О. П. Остеоартроз: контроль над заболеванием достижим // Здоров'я Украши. - 2008. - № 22. -С.46-48.
14. Везикова Н. Н. Оценка эффективности болезнь-модифицирующих препаратов и локальных методов терапии при остеоартрозе коленных суставов. Автореф. дисс... докт.мед.наук. - Ярославль, 2005. - 30 с.
15. Верткин А. Л., Алексеева Л. И., Наумов А. В. и др. Остеоартроз в практике врача-терапевта // РМЖ. - 2008. -Т.16, № 7. - С. 476-480.
16. Горячев Д. В. Место препаратов хондроитин сульфата в арсенале средств для лечения остеоартроза // РМЖ. -2008. - Т.16, № 10. - С. 478-480.
17. Дроздов В. Н., Коломиец Е. В. Применение алфлутопа у больных остеоартрозом с НПВС-гастропатией // Фарматека. - 2005. - № 20. - С. 125-128.
18. Зборовский А. Б., Мозговая Е. Э. Афлутоп: опыт многолетнего клинического применения // Фарматека. - 2006. -№ 19. - С. 1-5.
19. Коршунов Н. И. Хондропротективная терапия больных остеоартрозом // Фарматека. - 2008. - № 12. - С. 1-5.
20. Лила А. М., Мазуров В. И., Шидловская О. В. и др. Терафлекс в комплексной терапии остеоартроза коленных суставов и остеохондроза позвоночника // РМЖ. - 2005. - Т.13, № 24. - С. 1618-1622.
21. Лукина Г. В., Сигидин Я. А., Денисов Л. Н. Многолетний опыт применения алфлутопа в клинической практике // Научно-практическая ревматология. - 2005. - № 5. - С. 64-66.
22. Майко О. Ю., Багирова Г. Г. Использование метода «затраты - утилитарность» при фармакоэкономическом анализе эффективности лекарственной терапии остеоартроза в условиях поликлиники // Уральский медицинский журнал. - 2008. - № 5. - С. 45-54.
23. Майко О. Ю., Багирова Г. Г. Влияние курсового лечения с применением хондропротекторов и НПВП на качество жизни больных остеоартрозом // Клиническая медицина. - 2009. - № 4. - С. 47-48.
24. Мендель О. И., Наумов А. В., Алексеева Л. И. и др. Остеоартроз как фактор кардиоваскулярных катастроф // РМЖ. - 2010. - Т.18, № 16. - С. 400-406.
25. Насонова В. А., Алексеева Л. И., Архангельская Г. С. и др. Итоги многоцентрового клинического исследования препарата структум в России // Новые возможности в лечении остеоартроза и остеохондроза. - М., 2006. - С. 5-7.
26. Насонова В. А., Насонов Е. Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. - М.: Литера, 2003. - 324 с.
27. Пешехонова Л. К., Пешехонов Д. В., Кузовкина Т. Н. Клиническая эффективность хондропротекторов в комплексной терапии остеоартроза коленных суставов // РМЖ. - 2009. - Т.17, № 21. - С. 1486-1490.
28. Салихов И. Г., Волкова Э. Р., Якулова С. П. Периартикулярное применение хондропротекторов у больных го-нартрозом с признаками поражения сухожильно-связочного аппарата // Consilium medicum. - 2006. - № 2. -С. 59-61.
29. Терешина Л. Г. Новые методы лекарственного фонофореза в лечении больных остеоартрозом, работающих в условиях физических нагрузок // Медицина труда и промышленная экология. - 2007. - № 3. - С. 39-42.
30. Тихая О. А. Оптимизация традиционных технологий восстановительной медицины. Автореф.дисс. ... к. м.н. - М.,
2007. - 20 с.
31. Федотова М. В. Регуляторные эффекты полиферментного, хондропротективного и антигипоксического препаратов при адьювантном артрите в эксперименте // Вестник Саратовского госагроуниверситета им. Н. И. Вавилова. -
2008. - № 8. - С. 32-35.
32. Ходырев В. Н., Голикова Л. Г. Клиническая эффективность алфлутопа при остеоартрозе позвоночника // Научно-практическая ревматология. - 2005. - № 2. - С. 33-36.
33. Чичасова Н. В. Место медленнодействующих препаратов в рациональной терапии деформирующего остеоартроза // Consilium medicum. - 2005. - Т.7, № 8. - С. 634-638.
34. Чичасова Н. В. Хондроитин сульфат (Структум) в лечении остеоартроза: патогенетическое действие и клиническая эффективность // РМЖ. - 2009. - Т. 17, № 3. - С. 3-7.
35. Чичасова Н. В., Алексеева Л. И., Беневоленская Л. И. и др. Новое направление в лечении остеоартроза - комбинированная терапия хондроитин сульфатом и глюкозамина гидрохлоридом // РМЖ. - 2004. - Т.12, № 23. -С.1337-1341.
36. Caraglia M., Beninati S., Alessandro A. et al. Alternative therapy of earth elements increases the chondroprotective effects chondroitin sulfate in mice // Exp. Mol. Med. - 2005. - V.37. - P. 476-481.
37. Bana G., Jamard B., Verrouil E., Mazieres B. Chondroitin sulfate in the management of hip and knee OA: an overview // Adv. Pharmacol. - 2006. - V.53. - P. 507-522.
38. Clegg D. O., Domenia J. Reda, Cristal L. Harris et al. Glucosamine, Chondroitin sulfate, and two in combination for painful knee osteoarthritis // The New England Journal of Medicine. - 2006. - V.354. - P. 795-808.
39. Chan P.S, Caron J. P., Orth M. W. Shot-term gene expression changes in cartilage explants stimulated with interleukin beta glusglucosamine and chondroitin sulfate // J. Rheumatol. - 2006. - V.33. - P. 1329-1340.
40. Hathcock J. N., Shao A. Risk assessment for Glucosamine and Chondroitin sulfate // Regulatory Toxicology and Pharmacology. - 2007. - V.47. - P. 78-83.
41. Holzmann J., Brandl N., Zemann A. et al. Assorted effects of TGFbeta and chondroitin sulfate on p38 and ERK V activation levels in human articular chondrocytes stimulated with LPS // Osteoarthritis Cartilage. - 2006. - V. 14. -P. 519-525.
42. Jordan K. M., Arden N. K., Doberty M. et al. EULAR Recommendations: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for international Clinical Studies including Therapeutic Trials // Ann Rheumatic Diseases. - 2003. - V.62. - P. 1145-1155.
43. Laurence D., Massicotte F., Pelletier J., Martel-Pelletier J. Subchondral bone sclerosis in osteoarthritis: not just an innocept bystander // Modem Rheumatology. - 2003. - V. 13. - P. 7-14.
44. Leeb B. F., Schweizer M., Montag K., Smolen J. A meta-analisis of chondroitin sulphate in treatment of osteoarthritis // J. Rheumatol. - 2006. - V.27. - P. 205-211.
45. Lippielo L., Grande D. In vitro chondroprotection of clucosamine and chondroitin sulfate in a rabbit model of a OA and demonstration of metabolic synergy on chondrocyte in vitro // Ann. Rheum. Dis. - 2000. - V.59 (suppl. 1). - P. 266.
46. Monfort J., Nacher M., Montell E. et al. Chondroitin sulfate and Hyaluronic acid inhibit stromelysin-1 synthesis in human osteoarthritic chondrocytes // Drugs Exp. Clin. Res. - 2005. - V.31. - P. 71-76.
47. Monfort J., Pellietier J-P., Garcia-Giralt N., Martel-Pellietier J. Biochemical basis of the effect of chondroitin sulfate on osteoarthritis articular tissues // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - V.67. - P. 735-740.
48. Register J., Rovati L., Deroisy R. et al. Glucosamine sulfate slows - down ostearthritis progressin in postmenopausal women: pooled analysis of two large, independent, randomized double - blind placebo - controlled, prospective 3 - year trials // Ann. Rheum. Dis. - 2002. - V.61 (suppl. 1). - THU 0196.
49. Richy F., Bruyere O., Ethgen O. et al. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis: a comprehensive meta-analysis // Arch. Intern. Med. - 2003. - V. 163. - P. 1514-1522.
50. Rovetta G., Monteforte P., Molfetta G., Balestra G. A two-years study of chondroitin sulfate in erosive osteoarthritis of the hand: behavior of erosions, osteophytes, pain and hand dysfunction // Drug Exp. Clin. Res., 2004. - V.30, № 1. - P. 11-16.
51. Teitelbaum S. L. Bone resorption by osteoclasts // Science. - 2000. - V.289. - P. 147-148.
52. Uebelhart D., Knols R., de Bruin E. D., Verbruggen G. Chondroitin sulfate as a structure-modifying agent // Adv. Pharmacol. - 2006. - V.53. - P. 475-488.
53. Valenta C., Barbara G., Auner B. G. The use of polymers for dermal and transdermal delivery // Eur. J. Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2004. - V.58, Issue 2. - P. 279-289.
54. Volpi N. Oral bioavailability of chondroitin sulfate (Chondrosulf) and its constituents in healthy male volunteers // Osteoarthritis Cartilage. - 2002. - V.10, № 10. - P. 768-777.
55. Volpi N. Chondroitin sulphate for the treatment of osteoarthritis // Curr. Med. Chem. - 2005. - V.4, № 3. - P. 221-234.
56. Zhang W., Moskowitz R., Nuki G. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines // Osteoarthritis Cartilage. - 2008. - V.16, № 2. - P. 137-162.
