CC BY
135
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
препарат, обладающий хондропротективной активностью. Преимущественное влияние на ЦОГ 2 обеспечивает хорошую переносимость и высокую безопасность лечения. Число нежелательных явлений при длительном приеме ацеклофенака достоверно меньше, чем при лечении классическими НПВП
ЛИТЕР
и примерно такое же, как при лечении селективными ингибиторами ЦОГ 2. Высокая антивоспалительная и анальгезирую-щая активность Аэртала, а также его хорошая переносимость значительно повышают уровень завершенности лечения по сравнению со стандартными НПВП.
А Т У Р А
1. Mastbergen S.C., Jansen N.W.D., Bijlsma J.W.J. et al. Differential direct effects of cyclo-oxygenase-1/2 inhibition on proteoglycan turnover of human osteoarthritic cartilage: an in vitro study. Arthritis Research & Therapy 2006;8:R2doi:10.1186/ar1846.
2. Brandt K.D. Diagnosis and nonsurgical management of osteoarthritis. Proffessional communications 2000;304 p.
3. Насонов Е.Л. Современные направления в фармакотерапии остеоартроза. Consilium medicus 2001;3:408-15.
4. Ding C. Do NSAIDs affect the progression of osteoarthritis? Inflammation 2002;26:139-42.
5. Dingle J.T. The effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs on human articular cartilage glycosaminoglycan synthesis. Osteoarthritis Cartilage 1999;7:313-4.
6. Bort R., Ponsoda X., Carrasco E. et al. Comparative metabolism of the nonsteroidal antiinflammatory drug, aceclofenac, in the rat, monkey, and human. Drug Metab Dispos 1996;24:969-75.
7. Aceclofenac. Almirall Prodespharma S.A. Barselona, 2003;120 p.
8. Murherjee P., Rachita C., Aisen P.S. et. al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs protect against chondrocyte apoptotic death.
Clin Exp Rheumatol 2001;19(Suppl.
22):7—11.
9. Насонова В.А. Ацеклофенак (аэртал) в практике ревматолога. Тер архив 2005;5:87-90.
10. Grau M., Guash J., Montero J.I. et al. Pharmacology of the potent new non-
steroidal inflammatory agent aceclofenac. Arzneimittelforschung 1991;41:1265-76.
11. Alvarez-Soria M.A., Largo R., Santillana J. et al. Long term NSAID treatment inhibits COX-2 synthesis in the knee synovial membrane of patients with osteoarthritis: differential proinflammatory cytokine profile between celecoxib and aceclofenac. Ann Rheum Dis 2006;65:998-1005.
12. Henrotin Y., De Leval X., Mathy-Hartet M. et al. In vitro effects of aceclofenac and its metabolites on the production by chondrocytes of inflammatory mediators. Inflamm Res 2001;50:391-9.
13. Blanco FJ., Maneiro E., de Toro FJ. et al. Effect of NSAIDs on synthesis of IL-1 receptor by human articular chondrocytes. Lab Invest Rheumatol 2000:TH017.
14. Blot L., Marcelis A., Devogelaer J.-P. et al. Effects of diclofenac, aceclofenac and meloxicam on the metabolism of proteoglycans and hyaluronan in osteoarthritic human cartilage. Br J Pharmac 2000;131:1413-21.
15. Batlle-Gualda E., Roman Ivorra J., Martin-Mola E. et. al. Aceclofenac vs paracetamol in the management of symptomatic osteoarthritis of the knee: a double-blind 6-week randomized controlled trial. Osteoarthritis Cartilage 2007;15:900-8.
16. Ward D.E., Veys E.M., Bowdler J.M. et al. Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthris. Clin Rheumatol 1995;14:656-62.
17. Diaz C., Rodriquez A., Geli C. et al. Efficacy and tolerability of aceclofenac versus
diclofenac in the treatment of knee osteoarthritis. A multicenter study. Eur J Rheumatol Inflamm 1996;16:17-22.
18. Korsanoff D. Frerick H., Bowdler J. et al. Aceclofenac is well-tolerated alternative to naproxen in the treatment osteoarthritis. Clin Rheumatol 1997;16:32-8.
19. Perez Busquer M., Calero E., Rodriguez M. et al. Comparison of aceclofenac with piroxicam in the treatment of osteoarthritis. Clin Rheumatol 1997;16:154-9.
20. Calin A., Murrey F.E. Aceclofenac: side effects and safety. Eur J Rheumatol Inflamm 1996;16:13-6.
21. Zabala Gamarra M. Efficacy and tolerability of aceclofenac in a 3-month open trial in the treatment of gonarthrosis. Dolor Inflamacion 1993;1:3-7.
22. Huskisson E., Irani M., Murray F. A large prospective open-label, multicentre SAMM study, comparing the safety of aceclofenac in patients with rheumatic disease. Eur J Rheumatol Inflamm 2000;7:1-7.
23. Peris F., Bird H.A., Serni U. et al. Treatment compliance and safety of ace-clofenac versus NSAIDs in patients with common arthritis disorders: a meta-analysis. Eur J Rheumatol Inflamm 1996;16:37-45.
24. Lemmel E.-M., Leeb B., De Bast J. et al. Patient and Physician Satisfaction with Aceclofenac: Results of the European Observational Cohort Study (Experience with Aceclofenac for Inflammatory Pain in Daily Practice). Curr Med Research Opin 2002;18:146-53.
Место Вольтарена в клинической практике: акцент на переносимость препарата
Н.В. Чичасова, Г.Р. Имаметдинова
ММА им. И.М. Сеченова
Рассматривается проблема переносимости Вольтарена в сравнении с другими нестероидными противовоспалительными препаратами, в том числе генерическими. Большой клинический опыт использования Вольтарена позволяет сделать вывод о его хорошей переносимости и выраженной противовоспалительной и анальгетической активности.
Place of Voltaren in clinical practice: emphasis on its tolerability N.V. Chichasova, G.R. Imametdinova
I.M. Sechenov Moscow Medical Academy The paper considers the tolerability of Voltaren versus other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, including generics. A wealth of clinical experience in using Voltaren leads to the conclusion on its good tolerability and significant anti-inflammatory and analgesic activities.
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) прочно занимают одно из первых мест среди лекарственных средств, используемых врачами различных специальностей. Это связано как с высокой частотой патологии суставов и позвоночника, так и с основными эффектами НПВП — анальгетическим, противовоспалительным, жаропонижающим [1, 2].
Все современные НПВП обладают перечисленными свойствами, их эффективность примерно одинакова, а индивидуальная эффективность скорее связана с особенностями ответа на НПВП конкретного пациента [2]. Тем не менее, Вольтарен прочно занял лидирующее место по частоте назначения при острых и хронических болевых синдромах. Это связано со многими аспектами. Во-первых, Вольтарен является слабой липофильной органической кислотой с низким рН. Он активно (на 95—99,7%) связывается с белками плазмы, в основном с альбумином, что обеспечивает его транспорт к очагу воспаления, в котором в отличие от невоспаленной ткани наблюдаются повышение сосудистой проницаемости и сравнительно низкий pH [3, 4]. Во-вторых, короткий период полужизни в плазме крови (1—2 ч), хорошее проникновение в полость сустава с достижением максимальной концентрации в синовиальной жидкости через 2—4 ч и период полувыведения из синовиальной жидкости 3—6 ч позволяют добиваться выраженного клинического эффекта при 3-кратном назначении непролонгированных форм препарата и обеспечивают хорошую его переносимость, особенно у пожилых пациентов [3, 4]. При парентеральном введении диклофенака максимальная концентрация наблюдается через 20 мин, при ректальном введении — через 30 мин [3]. Прием пищи замедляет скорость абсорбции диклофенака натрия, однако количество всасывающегося препарата не меняется. Фармакокинетика диклофенака остается стабильной на фоне многократного введения. При соблюдении рекомендуемого интервала между приемами отдельных доз (2—3—4 раза в день) препарат не кумулируется [3].
Кроме того, Вольтарен выпускается в различных лекарственных формах (таблетки, таблетки пролонгированного действия, суппозитории, раствор для внутримышечных инъекций, саше) и дозировках (25; 50; 75 и 100 мг), что позволяет индивидуально подбирать максимально эффективную и переносимую дозу [5, 6].
Эффективность Вольтарена доказана в многоцентровых сравнительных двойных слепых испытаниях еще в 70-е годы XX века. Было установлено, что препарат оказывает более выраженное противовоспалительное действие в суточной дозе 150 мг по сравнению с индометацином в дозе 150 мг/сут (рис.1) и ибупрофеном в дозе 1200 мг/сут [7, 8]. При этом переносимость Вольтарена была явно лучше, чем индометацина (отсутствие реакций со стороны ЦНС — головокружение, головная боль), и лучше, чем ибупрофена (меньшая частота гаст-ралгий). Еще до широкого внедрения в клиническую практику эзофагогаст-родуоденоскопии (ЭГДС) в ряде зарубежных исследований [9] было прове-
дено исследование вероятности оккультных кровопотерь из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) под влиянием Вольтарена с помощью эритроцитов, меченных 51Сг. Все авторы пришли к выводу, что при лечении Вольтареном существует минимальная вероятность оккультных кровопотерь.
С первых лет использования в клинической практике Вольтарен зарекомендовал себя как высокоэффективный НПВП: при патологии опорно-двигательного аппарата эффект наблюдался в 78—88% случаев, в то время как частота развития субъективных симптомов непереносимости со стороны ЖКТ варьировала от 5 до 7% [9—11]. В этот период Вольтарен активно использовался, его клиническая эффективность и хорошая переносимость были зарегистрированы в многочисленных клинических исследованиях, проведенных в 166 клиниках 21 страны (всего более 6500 больных) [7].
Противовоспалительный эффект Вольтарена подтвержден результатами повторных морфологических исследований биоптатов синовиальной оболочки у больных ревматоидным артритом (РА) [12]. По данным повторных биопсий синовиальной оболочки, выполненных у 25 больных, до и через 4 мес приема 100—150 мг/сут Вольтарена, были показаны достоверное (р<0,01) подавление воспалительно-экссудативных проявлений ревматоидного синовита (отложения фибрина, отек и нейтрофильная инфильтрация), лимфоцитарной, плазмоклеточной инфильтрации, а также статистически значимая нормализация слоя синовиоцитов (р<0,05; рис. 2, а, б; 3, а, б).
За последние 25 лет появилось огромное количество генерических препаратов оригинального диклофенака натрия. В настоящее время в Российской Федерации их зарегистрировано более 300. Многие из этих препаратов регистрируются без контрольных исследований, только по данным документации, предоставляемой фирмой-производи-телем. В результате стало регистрироваться и большое количество побочных реакций при использовании генерических препаратов: повышение АД, отеки, изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и т.д. Столь выраженные отличия в переносимости генерических препаратов и оригинального могут быть обусловлены меньшей степенью очистки, меньшей биодоступностью, изменением фармакокинетики. Хорошо известно сравнительное исследование фармакодинамики
Рис. 1. Количество больных (в %) с улучшением через 1 и 2 нед лечения Вольтареном и индометацином, по данным РКИ[7]
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Рис. 2. Биоптат синовиальной оболочки коленного сустава до (а) и после (б) 4 мес лечения Вольтареном в дозе 100 мг/сут [12]
Рис. 3. Биоптат синовиальной оболочки коленного сустава до (а) и после (б) 3 мес лечения Вольтареном в дозе 150 мг/сут [12]
Рис. 4. Фармакокинетика Вольтарена (100 мг) и генерических препаратов А, В, С (100 мг)
100 мг Вольтарена и 100 мг 3 генерических препаратов (рис. 4), проведенное на добровольцах [12, 13]. Было показано, что максимальная концентрация в крови генерических препаратов примерно в 3 раза ниже, чем Вольтарена, ниже оказалась и биодоступность генериков по сравнению с таковой Вольтарена, оцененной по клиренсу диклофенака. Аналогичные результаты продемонстрированы
S. Zmelli и соавт. [14]: концентрация Вольтарена в плазме была достоверно выше (p<0,05), чем генерического препарата (соответственно 1161+102 и 799+83 мкг • ч/мл).
Открытие 2 изоформ циклооксиге-назы (ЦОГ) привело к созданию селективных ингибиторов ЦОГ второго типа (ЦОГ 2). Селективные ингибиторы ЦОГ 2 должны были оказывать меньшее число побочных эффектов при сохранении противовоспалительного и анальгетического действия. Такие препараты испытывали в крупных многоцентровых международных рандомизированных контролируемых исследованиях — РКИ (MELISSA, SELECT, CLASS, SUCCESS-1, IMPRO- VE), которые должны были подтвердить гипотезу об уменьшении частоты побочных эффектов ингибиторов ЦОГ 2 (в первую очередь со стороны ЖКТ) по сравнению с классическими неселективными НПВП (н-НПВП)[15—20].
Действительно, опубликованные данные свидетельствовали о достоверном уменьшении частоты НПВП-гастропатий при приеме ингибиторов ЦОГ 2. К сожалению, в опубликованных работах сообщалось не фирменное название того или иного классического НПВП, а только генерическое (диклофенак, пироксикам). В ряде исследований при оценке переносимости НПВП ингибиторы ЦОГ 2 сравнивали не с конкретными н-НПВП, а сразу с группой н-НПВП. Например, в исследовании SUCCESS-1 частота осложненных и неосложненных язв ЖКТ у принимавших 200 мг/сут це-лекоксиба сравнивалась с таковой у получавших 100 мг/сут диклофенака или 1000 мг/сут напроксена. Установлена достоверно меньшая (p=0,049) частота НПВП-гастропатии на фоне лечения целекоксибом по сравнению с н-НПВП. Но осталось неизвестным, какой конкретно препарат увеличивал частоту повреждений
8G
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
4
3.5 3
2.5 2
1.5 1
0,5
0
0,б -j 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
р=0,02
р=0,09 "
| Целекоксиб ~ н-НПВП
Осложненные язвы
Асимптоматичные язвы + осложненные язвы
NS
NS
NS
NS
пп
I Целекоксиб I Диклофенак I Ибупрофен
I
II
Рис. 5. Частота (в %) повреждения слизистой оболочки ЖКТ, по данным 6-месячного наблюдения (а); частота (в %) осложненных язв (I — традиционная дефиниция; II — определение FDA) верхних отделов ЖКТ, по данным 12—15-месячного наблюдения (б)
а
б
ЖКТ. А такая информация является весьма важной для клинициста.
Любопытны дополнительные сведения об известном исследовании CLASS [18], результаты которого были опубликованы в журнале JAMA в 2000 г.
B этом исследовании оценивали результаты сравнения частоты повреждения слизистой оболочки ЖКТ при приеме целекоксиба (800 мг/сут), ибу-профена (1200 мг/сут) и диклофенака (150 мг/сут) у больных остеоартрозом (ОА) и РА. За конечные точки были приняты частота развития язв верхних отделов ЖКТ и частота осложненных язв (кровотечение, перфорация, обструкция) за 6 мес лечения (рис.5,а).
По данным исследования, прием целе-коксиба ассоциировался со «снижением инцидентов симптоматических язв и их осложнений». Однако в ряде публикаций [21—23] было обращено внимание на то, что исследование CLASS является комбинированным анализом результатов первых 6 мес 2 отдельных длительных исследований, протокол которых заметно отличается по дизайну, длительности наблюдения и результатам от опубликованного сообщения об исследовании CLASS. Длительные исследования [24, 25] были инициированы FDA США (Food and Drug Administration, USA) с целью выявить преимущества ингибиторов ЦОГ 2 в отношении влияния на верхние отделы ЖКТ. Первичным исходом было выявление осложненных и асимптоматичных язв в обоих исследованиях, длительность которых составляла 15 и 12 мес [24,25]. B первой части исследования планировалось сравнение целекоксиба с н-HПBП (6 мес), во второй — целекокси-ба раздельно с ибупрофеном и с диклофенаком. Первая часть этого исследования и была представлена в опубликованном исследовании CLASS [18]. Анализ же результатов 2 полных исследований показал равнозначную частоту развития язв и их осложнений во всех 3 группах (рис.5,б) [24,25]. При этом FDA США предлагало довольно строгий подход к объективному подтверждению и определению осложнений язв верхних отделов ЖКТ [24], а не традиционную дефиницию этих осложнений, используемую в исследовании CLASS. Следует отметить, что осложнения язв слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ во 2-й части исследования были зарегистрированы только у пациентов, длительно получавших целекоксиб (напоминаем, что целекоксиб использовался в очень высокой дозе — 800 мг/сут). А за весь период исследования частота язвенных осложнений, по определению FDA, была самой низкой, хотя и недостоверно, при приеме диклофенака [24, 25].
Короткое 2-недельное сравнение эффективности и переносимости 7,5—15 мг/сут мелоксикама и 150 мг/сут диклофенака при лечении острой боли у 489 пациентов [26] показало равнозначную переносимость терапии во всех З группах. Однако считается, что при хронических артритах переносимость HПBП хуже, чем при острой боли и в попу-
ляции [27]. Сравнительных исследований переносимости диклофенака и мелоксикама при РА и ОА как краткосрочных, так и пролонгированных довольно много.
^продолжительное (28 дней) исследование MELISSA [15] показало, что при приеме мелоксикама в дозе 7,5 мг/сут частота всех реакций со стороны ЖКТ была достоверно ниже, чем при приеме 100 мг/сут диклофенака. Также отмечено отсутствие развития желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) при приеме мелоксикама, тогда как при приеме диклофенака в 0,13% случаев без сочетания с аспирином и в 0,45% случаев при сочетании с аспирином были зарегистрированы ЖКК, и у 4 (0,08%) из 4688 больных имела место перфорация язвы желудка. Однако, по данным всех исследований длительностью не менее 1 года, частота ЖКК при приеме 15 мг/сут мелоксикама составила 1,0%, а приеме 150 мг/сут диклофенака — 1,1% (табл. 1) [28]. Результаты обобщенного анализа РКИ (24 196 больных, из которых только малая часть прослежены в течение 60 дней и более) показали отсутствие различий в частоте осложнений со стороны ЖКТ между мелоксикамом (15 мг/сут) и диклофенаком (100—150 мг/сут; p=0,9) [29].
Интересные результаты получены в ходе многоцентрового плацебоконтролируемого 12-недельного исследования эффективности и переносимости различных доз мелоксикама и дик-лофенака (табл. 2) [30]. H выявлено различий в частоте различных осложнений со стороны ЖКТ между группами больных, получавших различные дозы мелоксикама или 150 мг/сут диклофенака, по сравнению с плацебо (23,2—32,0%). Частота отмены препаратов из-за нежелательных явлений со стороны ЖКТ во всех группах также не различалась (4,3—5,7%).
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Таблица 1. Частота ЖКК в длительных 1 года) клинических исследованиях (КИ) с различными НПВП
Препарат Доза Длительность Автор, Средни Число Частота
мг/сут с е м И, К год возраст, годы больных ЖКК, %
Исследования мелоксикама
Мелоксикам 15 12 Dougados, 1998 44 120 0,83
Мелоксикам 15 18 Huskisson, 1996 56 357 0,84
Мелоксикам 15 24 Gromnica, 1998 60 134 0,75
Мелоксикам 15 24 Hosie, 1998 64 490 1,0
Исследования других НПВП Рофекоксиб 12,5 12 Cannon, 2000 63 259 0,77
Рофекоксиб 25 12 Cannon, 2000 63 257 0,78
Диклофенак 150 12 Cannon, 2000 63 268 1,1
Пироксикам 20 12 Dougados, 1998 44 108 3,7
Недавно опубликованы данные метаанализа 3 международных многоцентровых двойных слепых рандомизированных исследований, посвященных сравнительной оценке осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ, характера и частоты кардиоваскулярных осложнений у 34 701 больного ОА и РА при применении эторикоксиба (60 и 90 мг/сут) и диклофенака (150 мг/сут) [31]. Пациенты обеих групп не различались по исходной клинической и демографической характеристике, частоте факторов риска осложнений со
Таблица 2.
стороны ЖКТ и приему низких доз аспирина или противоязвенных препаратов в анамнезе. Длительность исследований составила более 3 лет (42 мес). Аспирин в течение не менее 75% времени исследования принимали 89% больных каждой группы, ингибиторы протонной помпы (ИПП) в течение 20% и более времени исследования — 48% больных в группе эторикоксиба и 49% в группе диклофенака.
Частота развития осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ, в том числе серьезных, оценка развития осложнений в пересчете на 100 пациен-тов-лет (R) и соотношение шансов (HR) с 95% доверительным интервалом (CI), по данным исследования MEDAL [34], представлены в табл. 3. Общее число клинических симптомов непереносимости со стороны верхних отделов ЖКТ было достоверно ниже при приеме эторикоксиба (HR 0,69; 95% CI 0,57—0,83; p=0,0001), а частота серьезных осложнений оказалась одинаковой в обеих группах (HR 0,91; 95% CI 0,67—1,24; p=0,561). Наибольшие отличия между группами отмечены в отношении неосложненных язв с соотношением на 100 пациентов-лет: 0,35 для эторикоксиба и 0,63 для дик-лофенака. Общая частота прекращения лечения из-за симптомов со стороны ЖКТ была достоверно меньше у принимавших эторикоксиб, чем у получавших диклофенак соответственно на 100 пациентов-лет 3,92 и 5,69 (HR 0,69; 95% CI
Побочные эффекты, зарегистрированные при приеме различных суточных доз мелоксикама в сравнении с плацебо и 150 мг/сут диклофенака (% больных) [28]
ПП Плацебо Мелоксикам Мелоксикам Мелоксикам Диклофенак
(n=177) 7,5 мг/сут (n=175) 15 мг/сут (n=184) 22,5 мг/сут (n=177) 150 мг/сут (n=181)
Любые 54,8
Со стороны ЖКТ 23,2
Перфорация, ульцерация или кровотечение
из верхних отделов ЖКТ 0
Гастралгии 1,7
Запор 1,7
Диарея 9,6
Диспепсия 5,6
Метеоризм 2,8
Геморрагии* 0,6
Тошнота 4,0
Стоматит 0
Рвота 4,0
56,0
25,7
1,1
6.3
2.3
9.1
7.4
2.9
1.1
6.9 0,6 0,6
58.2
27.2
0,5
4,9
2,2
6,0
6.5 3,3
1.6 7,6 1,1 2,2
62,1
27,1
0,6
3,4
2,8
6,2
7.3 6,2 0
3.4 2,8 0,6
61.9 32,0
0
4.4
3.9 6,1
7.2
5.5
2.2 7,7 0,6 1,1
Примечание. ПП — побочное проявление (здесь и в табл. 3, 4); звездочка — геморрагии верхних и нижних отделов ЖКТ (ректальные кровотечения, кровь в стуле).
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Таблица 3. Осложнения со стороны верхних отделов ЖКТ в группах больных, получавших эторикоксиб и диклофенак [29]
ПП Эторикоксиб (и=17 412) Диклофенак (п=17 289) п R п R HR (95% CI)
Любые
176 (1,01)
0,67
246 (1,42)
0,97
0,69 (0,57—0,83)
Серьезные: 78 (0,45) 0,30 82 (0,47) 0,32 0,91 (0,67—1,24)
перфорация* 5 (0,03) 0,02 11 (0,06) 0,04
обструкция 2(0,01) 0,01 2(0,01) 0,01
кровотечение 72 (0,41) 0,27 72 (0,42) 0,28
язвы желудка 40 (0,23) 0,15 26 (0,15) 0,10
язвы двенадцатиперстной кишки 17 (0,10) 0,06 23 (0,13) 0,09
язвы желудка и двенадцатиперстной кишки 4 (0,02) 0,02 5 (0,03) 0,02
прочие 10 (0,06) 0,04 17 (0,10) 0,07
Несерьезные: 98 (0,56) 0,47 164 (0,95) 0,65 0,57 (0,45—0,74)
кровотечение по типу Маллори—Вейса 6(0,03) 0,02 4 (0,02) 0,02
язвы поверхностные 92 (0,53) 0,35 161 (0,93) 0,63
язвы желудка 57 (0,33) 0,22 110 (0,64) 0,43
язвы желудка и двенадцатиперстной кишки 8 (0, 05) 0,03 16 (0,09) 0,06
Примечание. Я — частота проявлений на 100 пациентов-лет. Звездочка — 4 больных имели и перфорацию, и ЖКК. В скобках — процент больных (здесь и в табл. 4).
Таблица 4.
0,64—0,75; p<0,0001). Диклофенак отменяли достоверно чаще из-за симптомов диспепсии (р=0,0001), частота прекращения лечения из-за рефлюкс-симптомов была одинаковой в обеих группах. Хорошо известно, что диспепсия — наиболее частый побочный эффект при приеме НПВП и наиболее частая причина их отмены [32, 33], хотя это и не имеет существенного клинического значения. Интересно, что в программе MEDAL использовался гибкий подход к сопутствующему приему ИПП [34] — примерно половина больных получали эти средства. Возможно, этим объясняется гораздо более низкая частота развития симптомов непереносимости со стороны ЖКТ в обеих группах, в том числе у больных, принимавших диклофе-нак, — менее 1% осложненных или неосложненных язв желудка и двенадцатиперстной кишки, по сравнению с многочисленными данными о частоте развития язв верхних отделов ЖКТ (10—15%) при приеме н-НПВП. Можно предположить, что мониторинг состояния больного при приеме НПВП (опрос, осмотр, ЭГДС) и своевременное назначение ИПП при появлении первых симптомов непереносимости или в качестве профилактики при наличии язвенного анамнеза дадут существенное снижение частоты повреждения слизистой оболочки ЖКТ при приеме н-НПВП и селективных НПВП. В то же время нельзя утверждать, что ИПП однозначно играют ведущую роль в профилактике осложненных и неосложненных повреждений слизистой оболочки ЖКТ. В исследовании MEDAL различия в частоте осложненных и неосложненных побочных реакций со стороны ЖКТ отмечены независимо от приема ИПП. Не исключено, что известную роль в низкой частоте гастроинтестинальных нежелательных симптомов при приеме диклофенака сыграл недостаточный его антитромбоцитарный эффект. Имеются сообщения, что повреждение слизистой оболочки ЖКТ развивается в результате умеренного подавления активности ЦОГ 1, тогда как развитие ЖКК — результат выраженной
Случаи развития побочных явлений при назначении диклофенака (Вольтарен) 85 361 больному в открытых исследованиях [41]
ПП Число больных с ПП Число больных с отменой
диклофенака из-за ПП
Желудочно-кишечные 6503 (7,6)
Со стороны ЦHC 632 (0,7)
Аллергические и локальные 354 (0,4)
Другие 2586 (3,0)
Bсего... 10 075 (11,8)
996 (1,2) 53 (<0,1) 79 (<0,1) 474 (0,6) 1604 (1,9)
ингибиции тромбоцитарной ЦОГ 1 [34]. Более чем 95% ин-гибиция тромбоксана, опосредованная ЦОГ 1, приводит к значительному повреждению функции тромбоцитов [35, 36]. Диклофенак же максимально приводит к 87% подавлению тромбоксана [37], т.е. степень подавления ЦОГ 1 является достаточной, чтобы вызвать изъязвление слизистой ЖКТ [38, 39], но недостаточной, чтобы значимо подавить функцию тромбоцитов у большинства больных [40]. Как уже упоминалось, в период внедрения Вольтарена в клиническую практику в эксперименте была доказана минимальная возможность возникновения оккультных кровопотерь [9], а в клинических испытаниях оригинального препарата отмечалась его хорошая переносимость, в том числе и со стороны ЖКТ
Большой клинический опыт использования Вольтарена свидетельствует о его хорошей переносимости и выраженной противовоспалительной и анальгетической активности. Данные о переносимости Вольтарена у 85 361 больного, получавшего препарат в открытых исследованиях, представлены в табл. 4 [41]. Детальный анализ РКИ показал, что диклофенак не уступает ингибиторам ЦОГ 2 по переносимости и эффективности. Использование оригинального препарата (Вольтарен) позволяет избежать побочных эффектов, свойственных многим, по-видимому, недобросовестно произведенным генерическим препаратам.
Вольтарен Мощное обезболивающее
диклофенак и противовоспалительное действие
Показания к применению1
• Воспалительные и дегенеративные формы ревматических заболеваний: ревматоидный артрит
(все лекарственные формы); анкилозирующий спондилит (все лекарственные формы); остеоартрит
(все лекарственные формы); спондилоартриты (все лекарственные формы); ЮВеНИЛЬНЫЙ реВМЭТОИДНЫЙ артрит
(таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 25 мг, и ректальные суппозитории 25 мг);
• Болевые синдромы со стороны позвоночника (все лекарственные формы);
• Ревматические заболевания внесуставных мягких тканей (все лекарственные формы);
• Острый приступ подагры (таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, раствор для в/м введения).
• Посттравматические и послеоперационные боль, воспаление и отек (все лекарственные формы);
• Гинекологические заболевания, сопровождающиеся болевым синдромом и воспалением, например, первичная
альгодисменорея и аднексит (таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, суппозитории ректальные);
• В качестве дополнительного средства при тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваниях уха, горла и носа, протекающих с выраженным болевым синдромом, например, при фарингите, тонзиллите, отите
(таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, суппозитории ректальные); ^
• Тяжелые приступы мигрени (суппозитории ректальные и раствор для в/м
• Почечная и желчная колики (раствор для в/м введения).
1 Инструкция по медицинскому применению препарата Вольтарен
ВОЛЬТАРЕН® (VOLTAREN®)
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
Лекарственная форма. Диклофенак натрия.
Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 25 мг и 50 мг.
Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 100 мг.
Суппозитории ректальные 25 мг, 50 мг и 100 мг.
Раствор для внутримышечного (в/м) введения 75 мг/3 мл в ампулах.
Показания
• Воспалительные и дегенеративные формы ревматических заболеваний:
- ревматоидный артрит (все лекарственные формы);
- анкилозирующий спондилит (все лекарственные формы);
- остеоартрит (все лекарственные формы);
- спондилоартриты (все лекарственные формы);
- ювенильный ревматоидный артрит (таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 25 мг, и ректальные суппозитории 25 мг);
• Болевые синдромы со стороны позвоночника (все лекарственные формы);
• Ревматические заболевания внесуставных мягких тканей (все лекарственные формы);
•Острый приступ подагры (таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, раствор для в/м введения).
• Посттравматические и послеоперационные боль, воспаление и отек (все лекарственные формы);
• Гинекологические заболевания, сопровождающиеся болевым синдромом и воспалением, например, первичная альгодисменорея и аднексит (таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, суппозитории ректальные);
• В качестве дополнительного средства при тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваниях уха, горла и носа, протекающих с выраженным болевым синдромом, например, при фарингите, тонзиллите, отите (таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, суппозитории ректальные);
• Тяжелые приступы мигрени (суппозитории ректальные и раствор для в/м введения).
• Почечная и желчная колики (раствор для в/м введения).
Дозы и способ применения
Следует назначать минимальную эффективную дозу препарата Вольтарен индивидуально в течение как можно более короткого периода времени. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, суппозитории ректальные взрослым назначают в дозе 50-150 мг в сутки, в несколько приемов (при дисменорее и тяжелых приступах мигрени до 200 мг/сут в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой и суппозиториев ректальных). Детям в возрасте от 1 года и подросткам препарат назначают в дозе из расчета 0.5-2 мг/кг в сутки (при ювенильном ревматоидном артрите до 3 мг/кг в (ужи) в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, или суппозиториев ректальных. Максимальная суточная доза 150 мг.
Раствор для в/м введения: по 75 мг (1 ампула) или, в тяжелых случаях, до максимальной дозы 150 мг (2 ампулы) в сутки, не более 2 дней подряд.Вольтарен раствор для инъекций не следует применять у детей и подростков младше 18 лет.
Противопоказания
Обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенные кровотечения, перфорация. Повышенная чувствительность к диклофвнаку, ацетилсалициловой кислоте, другим нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или любым другим компонентам Вольтарена, включая бисульфит натрия (только для раствора для в/м введения), беременность, III триместр, тяжелая печеночная, почечная и сердечная недостаточность, проктит (только для суппозиториев ректальных).
Предосторожности
Не следует использовать одновременна с другими нестераидными проти воспалительным и средствами, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. При развитии у больных, получающих Вольтарен, желудочно-кишечных кровоизлияний, перфораций или серьезных аллергических реакций, препарат должен быть отменен. Противовоспалительное действие Вольтарена и других НПВП, может затруднять диагностику инфекционных процессов. Следует соблюдать осторожность при назначении больным (особенно пожилым), имеющим заболевания желудочно-кишечного тракта в настоящее время или в анамнезе; астму, сезонный аллергический ринит, хронические заболевания легких, язвенный колит, болезнь Крона, нарушения функции печени (включая порфирию) в анамнезе или предъявляющими жалобы. Соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и/или работе с механизмами. Назначать Вольтарен в I и II триместрах беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам, желающим забеременеть, не рекомендуется принимать Вольтарен. У пациентов с язвенным анамнезом или получающих терапию низкими дозами ацетилсалициловой кислоты, или пожилого возраста препарат следует принимать вместе с гастропротекторами. При длительной терапии Вольтареном следует проводить исследования функции печени и клинические анализы крови. При длительном лечении Вольтареном пациентов с нарушениями функции сердца или почек, гипертонической болезнью, пожилых больных, получающих диуретики или другие препараты, влияющие на функцию почек, а также больных со значительным уменьшением объема внеклеточной
введения).
жидкости любой этиологии, например, в период до и после массивных хирургических вмешательств, рекомендуется проводить контроль функции почек. У пациентов с нарушениями гемостаза необходимо проводить тщательный контроль соответствующих лабораторных показателей.
Не рекомендуется пациентам с непереносимостью галактозы и сахарозы (в состав таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой и таблеток пролонгированного действия, покрытых оболочкой, входят лактоза и сахароза соответственно). Реакции гиперчувствитвльности на бисульфит натрия, входящий в состав раствора для в/м введения. Возможно развитие тяжелой задержки жидкости или отеков.
Взаимодействие
Соблюдать осторожность при совместном применении с диуретиками и гипотензивными препаратами (бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ), метотрексатом, другими НПВП и глюкокортикостероидами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. Рекомендуется проводить регулярные клинические анализы крови у пациентов, получающих антикоагулянты, антиагреганты или антидиабетические препараты, а также контроль уровня глюкозы при одновременном применении противодиабетических препаратов. Определение концентрации лития и ди такси на при совместном применении. Следует уменьшать дозу Вольтарена у пациентов, получающих циклоспорин. Возможно лекарственное взаимодействие с антибактериальными средствами -производными хинолона.
Побочное действие
Часто: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе, метеоризм, анорексия; головная боль, головокружение, верти го, кожная сыпь, повышение уровня трансами наз в сыворотке крови, местные реакции : боль, раздражение, уплотнение) после внутримышечной инъекции (раствор для в/м введения), раздражение в месте аппликации (для свечей). Редко: язва желудка или кишечника (с или без кровотечений или перфораций); желудочно-кишечное кровотечение; рвота кровью, мелвна, диарея с примесью крови, гастрит, гепатит, желтуха, нарушение функции печени, крапивница, реакции гиперчувствительности, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая артериальную гипотензию и шок), сонливость, бронхиальная астма (включая одышку), отеки, некроз в месте в/м инъекции (раствор для в/м введения), проктит (суппозитории ректальные). Очень редко, тромбоцита пен ия, лейкопения, анемия (включая гемолитическую и апластическую), агранулоцитоз, ангионевротический отек (включая отек лица), дезориентация, депрессия, бессонница, ночные кошмары, раздражительность, психические нарушения, парестезия, нарушения памяти, судороги, тревога, тремор, асептический менингит, вкусовые нарушения, цереброваскулярные нарушения, нарушения зрения (затуманивание зрения, диплопия), нарушения слуха, шум в ушах, ощущение сердцебиения, боли в груди, повышение артериального давления (АД), васкулиты, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, пневмонит, стоматит, глоссит, повреждения пищевода, возникновение диафрагмоподобных стриктур в кишечнике, колит (неспецифический геморрагический колит, обострение язвенного колита или болезни Крона), запоры, панкреатит, молниеносный гепатит, некроз печени/ печеночная недостаточность, буллезные высыпания, экзема, эритема, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (острый токсический эпидермолиз), эксфолиативный дерматит, зуд, выпадение волос, реакции фоточувствительности, пурпура, в т.ч. аллергическая, острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, интерстициальный нефрит; нефротический синдром, папиллярный некроз, обострение геморроя (для суппозиториев ректальных), абсцесс в месте в/м инъекции (раствор для в/м введения).
Формы выпуска
Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой 25 мг или 50 мг: 10 шт. в блистере. 2 или 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 100 мп 10 игг.в блистере. 1 или 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Суппозитории ректальные 25 мг или 50 мг: 5 шт. в блистере. 2 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. Суппозитории ректальные 100 мг: 5 шт. в блистере. 1 блистер вместе с инструкцией по применению в картонной пачка.Раствор для инъекций 75 мг/3 мл в ампулах. 5 ампул месте с инструкцией по применению упакованы в картонную пачку.
Примечание для врача
Прежде, чем назначить препарат, пожалуйста, прочтите также инструкцию по применению.
Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, производятся НОВАРТИС ФАРМА СлА, ИТАЛИЯ
Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, производятся НОВАРТИС ФАРМА АГ, ШВЕЙЦАРИЯ
Суппозитории производятся НОВАРТИС ФАРМА САС, ФРАНЦИЯ
Раствор для внутримышечного введения производится НОВАРТИС ФАРМА АГ, ШВЕЙЦАРИЯ
Регистрационное удостоверение: П N011889/03, П N815280/01, П N011089/04, П N013088/01, ЛСР-002565/07
115035, Москва, Садовническая ул., дом 82, стр.2, твл. +7 (495) 96712 70, факс 96712 68www.novartis.com
lb NOVARTIS
ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Clark J.D. Chronic pain prevalence and analgesic prescription in a general medical population. J Pain Sump Manag 2002; 23: 131—7.
2. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Беленков Ю.Н. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: Алмаз, 2006; 88 с.
3. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Под ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. М., 2003.
4. Рисс В., Крупп П.Й. Фармакокинетика диклофенака у животных и человека.
В кн.: Новые возможности клинического применения нестероидных противовоспалительных средств в ревматологии. М., 1976; с. 19—38.
5. Шостак Н.А., Хоменко В.В., Рябкова АА. и др. Диклофенак и его различные формы в лечении ревматических заболеваний. РМЖ 2003; 11 (23): 1324—6.
6. Балабанова Р.М. Диклофенак — оптимальный выбор нестероидного противовоспалительного препарата для семейного врача. РМЖ 2002; 10(15): 654—6.
7. Durigl T., Vitaus M., Pucar I. et al. Diclofenac sodium (Voltaren): Results o a multicenter comparative trial an adult-onset rheumatoid arthritis. J Int Med Res 1975; 3: 139—44.
8. Rossi F.A., Baroni L. A double-blind comparison between diclofenac so-dium and ibuprofen in osteoarthritis. J Int Med Res 1975; 3: 267—9.
9. Shiokawa Y., Takatori M., Sakuma A. Multi-center trial of Voltaren (GP 45,840) on rheumatoid arthritis bu double-blind technique. J Jap Rheum Ass, 1972; 12: 271—5.
10. Rucker K., Coccolunghi S.N. Multizentrische Prufung von Diclofenac Na bei degenerativen und weichteilrheumatis-chen Erkrankungen in Vergleich zu einem Standardartantirheumaticum. Nerapiewoche 1976; 26:3008—12.
11. Чикколуни С.Н., Шубигер Б.И. Результаты клинических испытаний Вольтарена в различных странах. В кн.: Новые возможности клинического применения нестероидных противовоспалительных средств в ревматологии. М., 1976; с. 39—53.
12. Крель А.А., Шехтер А.Б., Болотин Е.В. и др. Влияние Вольтарена на некоторые лабораторные показатели активности ревматоидного артрита и морфологические проявления синовита. В кн.: Новые возможности клинического применения нестероидных противовоспалительных средств в ревматологии. М., 1976; с. 87—95.
13. Hooper I.T., Allen E., McLaughlin K. et al. Bioavailability of generic sus-tained-release formulation of Diclofenac compared with the standard sus-tained-release formulation. Clin Drug Invest, 1996; 12: 259—70.
14. Zmelli S., Nasan M., Najib N. et.al
Bioavailability and pharmacokinetic properties of 2 sustained-release formulations of Diclofenac sodium, Voltaren vs Inflaban: effect of food on Inflaban bioavailability.
International J Pharm Ther, 2006; 34: 564—70.
15. Hawkey C., Kahan A., Alerge C. et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment. Br J Rheum 1998; 37: 1142—7.
16. Dequeker J., Hawkey C., Kahan A. et al. Improvement in gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor, meloxicam, compared with piroxi-cam: results of the Safety and Efficacy Large-scale Evaluation of COX-inhibiting Therapies (SELECT) trial in osteoarthritis. Br J Rheum 1998; 37: 946—51.
17. Hawkey C., Kahan A., Steibruck K. et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared diclofenac in osteoarthritis patients. Br J Rheum 1998; 37: 937—45.
18. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Cele-coxib long-term arthritis safety study. JAMA 2000; 284: 1247—55.
19. Singh G., Fort J., Goldstein J. et al. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in the osteoarthritis patients: SUCCESS-1 study. Am J Rheum 2006; 119: 255—66.
20. Gagnier et al. Ann Rheum Dis 2002; 61: 290.
21. Okie S. Missing data on Celebrex. Full study altered picture of drug. Washington Post 2001; 5 Aug, A11.
22. Berg Hrachovec J., Mora M. Reporting of 6-month vs 12-month data in a clinical trial of celecoxib. JAMA 2001; 286: 2398.
23. Wright J.M., Perry T.L, Bassett K.L. et al. Reporting of 6-month vs 12-month data in a clinical trial of celecoxib. JAMA 2001; 286: 2389—98.
24. Lu H.L. Statistical reviewer briefing document for the advisory committee. www.fda.gov/ohrms/dockets/fc/01/brief-ing/3677b1_04_stats.doc [Accessed 10 Dec 2001].
25. Witter J. Medical officer review www.fda.gov/ohrms/dockets/c/01/brief-ing/3677b1_03_med.pdf. [Access 10 Dec 2001].
26. Dreiser R.-L., Le Parc J.M., Velicitat P. et al. Oral meloxicam is effec-tive in acuta sciatica : two randomised, double-blind trials versus placebo or diclofenac. Inflamm Res 2001; 50 (Suppl.1): 17—23.
27. Lapane K.l., Spooner J.J. and Pettiti D. The effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the use of gastroprotective medication in people with arthritis. Am J Manag Care 2001; 7: 402—8.
28. Haskisson E.C., Ghozlan R., Kurthen R. et al. A long-term study to evalu-ate the safety and efficacy of meloxicam therapy in patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheum 1996; 35 (Suppl. 1): 29—34.
29. Am J Med 2004; 117:100—6.
30. Furst D.E., Kolba K.S., Fleischmann R. et al. Dose response and safety study of meloxicam up to 22,5 mg daily in rheumatoid arthritis; a 12 week multicenter, double-blind, dose response study versus placebo and diclofe-nac. J Rheum 2002; 29: 436—46.
31. Laine L., Curtis S.P., Cryer B. et al. Assessment of upper gastrointestinal safety of eterocoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheu-matoid arthritis in the Multinational Eterocoxib and Diclofenac Arthritis Long Term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2007; 369: 465—73.
32. Larkai E.N., Smith J.l., Lidsky M.D. et al. Dyspepsia in NSAID users: the size of the problem. J Clin Gastroent 1989; 1: 158—62.
33. Scheiman J.M. Unmet needs in nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced upper gastrointestinal disease. Drugs 2006; 66 (Suppl.1): 15—21.
34. Patrono C., Patrignani P., Garcia Rodriguez L.A. Cyclooxygenase-selective inhibition of prostanoid formation transducing biochemical selectivity into clinical readouts. J Clin Invest 2001; 108: 7—13.
35. Reilly I.A.G., Fitzgerald G.A. Inhibition of thromboxane formation in vivo and ex vivo: implications for therapy with platelet inhibitory drugs. Blood 1987; 69: 180—6.
36. Grosser T., Fries S., Fitzgerald G.A. Biological basis for the cardiovascular consequences of COX-2 inhibition: therapeutic challenges and opportu-nites. J Clin Invest 2006; 116: 4—15.
37. Gatella-Lawson F., Reilly M.P.,
Kapoor S.C. et al. Cyclooxygenase inhibi-tors and the antiplatelet effects of aspirin.
N Engl J Med 2001; 345: 1809—17.
38. Emery P., Zeidler H., Kiven K.T. et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet 1999; 354: 2106—11.
39. Sikes D.H., Agrawal N.M., Zhao W.W. et al. Incidence of gastroduodenal ulcers associated with valdecoxib compared with that of ibuprofen and di-clofenac in patients with osteoarthritis. Eur J Gastroent Hepat 2002; 14:1101—11.
40. Pavelka K., Recker D.P., Verburg K.M. Valdecoxib is as effective as di-clofenac in the management of rheumatoid arthritis with a lower incidence of gastrointestinal ulcers: results of a 26-week trial. Rheum (Oxford) 2003; 42: 1207—15.
41. Wilkens R.F. Worldwide clinical safety experience with diclofenac. Sem Arthr Rheum 1985; 15 (Suppl.1): 105—10.
