CC BY
53
4120161 опухоли женской репродуктивной системы Том 12 / Vol. 12 tumors of female reproductive system
Место топотекана в лечении онкогинекологических больных
А.Г. Кедрова1, 2, В.В. Косый2, Д.А. Астахов2
Кафедра акушерства и гинекологии ФГБОУДПО «Институт повышения квалификации ФМБА России»; Россия, 125371 Москва, Волоколамское шоссе, 91; 2отделение онкологии ФГБУФНКЦФМБА России; Россия, 115682 Москва, Ореховый бульвар, 28
Контакты: Анна Генриховна Кедрова [email protected]
Высокие показатели заболеваемости, латентное течение болезни, зачастую бессимптомное ее начало, неэффективное лечение 1-й линии приводят к частому развитию рецидивов опухолей, что обусловливает необходимость применения препаратов 2-й и 3-й линий. Использование топотекана в рамках стандартного режима ограничено вследствие возможного развития миелосупрессии, поэтому требуется изучение новых режимов лечения. Для снижения гематологической токсичности рекомендуется еженедельное введение препарата в дозировке 4мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла терапии; эффективность этой схемы сравнима с таковой стандартного 5-дневного режима. Нами была проведена оценка токсичности препарата, а также определение эффективности комбинированной терапии топотеканом и бевацизумабом (еженедельно) у пациенток со вторичным платинорезистентным раком яичников, брюшины, маточных труб, эндометрия и шейки матки. Больные получали топотекан в дозировке 3,5—4мг/м2 и бевацизу-маб в дозировке 7 мг/кг в 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла терапии до появления признаков прогрессирования заболевания или серьезных токсических эффектов. Первичной задачей исследования была оценка токсичности и эффективности препарата. Комбинированный режим, включающий в себя топотекан еженедельно и бевацизумаб, продемонстрировал приемлемый уровень токсичности, а также обнадеживающие показатели эффективности при лечении пациенток с платинорезистентными опухолями.
Ключевые слова: рецидив рака яичников, рак эндометрия, рак шейки матки, топотекан, бевацизумаб, еженедельный режим
DOI: 10.17 650/1994-4098-2016-12-4-52-56
The role of topotecan in cancer ginecology treatment
A.G. Kedrova12, V.V. Kosyy2, D.A. Astakhov2
1Department of Obstetrics and Gynecology, Institute for Advanced Training, Federal Biomedical Agency of Russia;
91 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125371, Russia;
2Department of Oncology, Federal Research and Clinical Center, Federal Biomedical Agency of Russia; 28 Orekhovyy Boulevard, Moscow 115682, Russia
The high morbidity, often latent, asymptomatic disease development is not optimal therapy in the first line, causes the development of the frequent recurrence of tumors, requiring second and thirds lines of chemotherapy. The use of topotecan in standard mode is limited by myelosuppression, therefore the new regimes are studied. To reduce the hematologic toxicity is recommended weekly injection of 4 mg/m2 in 1, 8, 15 days of a 28-day cycle of therapy, as its effectiveness is comparable to the effectiveness of the standard 5-day regime. We determined the toxicity and efficacy of combined weekly topotecan and bevacizumab in patients with secondary platinum-resistant ovarian, peritoneal, fallopian tube, endometrium and cervix cancer. Patients were treated topotecan 3,5—4 mg/m2 and bevacizumab 7 mg/kg on days 1, 8, and 15 of a 28-day cycle until progressive disease or excessive toxicity. The primary end point was efficacy and toxicity.
Combination on weekly topotecan and bevacizumab showed acceptable toxicity and encouraging efficacy in patients with platinum-resistant tumors.
Key words: relapse of ovarian cancer, endometrium cancer, cervix cancer, topotecan, bevacizumab, weekly regimen
Заболеваемость злокачественными новообразованиями органов женской репродуктивной системы (ОЖРС) в России имеет выраженную тенденцию к увеличению (см. рисунок 1) [1, 2], что подтверждает актуальность оптимизации лечения и индивидуального подбора терапии.
Опухоли женской репродуктивной системы являются самыми распространенными у женщин, составляя почти 38 %, образуя крайне гетерогенную патологическую группу и часто требуя в лечении проведения
химиотерапии. Несмотря на различные пути канцерогенеза в этих опухолях и обнаруживаемые изменения в различных генах, такие больные часто получают в первой линии стандартную химиотерапию препаратами платины и таксанами, без персонализированного подхода к лечению. Например, мутации в ТР53, Rb1, В&СА1 или BRCA2, характерны для серозного рака высокой степени злокачественности или трижды негативного рака молочной железы; мутации генов
опухоли женской репродуктивном системы tumors of female reproductive system
4 ' 20 16
Том 12 / Vol. 12
Рак тела матки - 18 %
80 %—
Рак шейки ма тки - 8 %
18 % 8 %
Рак тела матки - 42,7 %
б
а
60 %
Рак молочной железы - 12 %
12 % 4 %
6 %
гомологичной рекомбинации HR, PTEN, АЯШ1А, Р1К3СА характерны для эндометриоидного рака; мутации генов BRAF или KRAS встречаются при серозном раке низкой степени злокачественности или муциноз-ных опухолях [3, 4]. Такие отличия будут приводить к различному ответу на химиотерапию и определять большое число больных с рефрактерными или пла-тинорезистентными опухолями. Выбор 2-й линии лечения должен основываться на знании патогенеза болезни, оценке эффекта от предыдущего лечения и функционального статуса больной. С учетом того, что с конца 1990-х годов комбинация паклитаксел и цисплатин/карбоплатин, позволяющая получить объективный ответ у 60 % больных, вошла в стандарты 1-й линии лечения онкогинекологического рака, для 2-й и 3-й линий терапии возникло такое понятие, как платиночувствительная или платинорефрактерная опухоль (табл. 1) [5].
При детальном анализе современных исследований была выявлена недостаточная состоятельность такого критерия, только учет всех прогностических факторов, включая гистоиммунохимическую и генетическую оценку опухоли, позволяет более точно выбрать агент для последующих линий лечения. Дискуссии по тактике лечения больных с персисти-рующим раком яичников или рецидивами рака тела матки в зависимости от времени и локализации рецидива болезни привели к поиску новых схем терапии, например включающих топотекан. Работа S. Е^еШо1п и соавт. показала 100 % эффективность комбинации: паклитаксел 175 мг / м2 на 5-й день, карбоплатин
Таблица 1. Критерии платиночувствительности и платинорези-стентности [6]
Сроки возникновения рецидива с момента окончания лечения препаратами платины Рецидив
> 12 мес Платиночувствительные
6—12 мес Потенциально (частично) платиночувствительные
< 6 мес Платинорезистентные
Прогрессирование на фоне лечения 1-й линии Платинорефрактерные
AUC 5 на 5-й день и перорально топотекан 1,5 мг/м2 —
в 1—6-й дни у 31 больной раком яичников, получав- ®
ших лечение в качестве 1-й линии терапии. М.М. Her- аз
ben и соавт. и J. Spreyer и соавт. получили хорошую =
эффективность при применении длительной ин- и фузии топотекана: паклитаксел 24 ч 110 мг /м2 в 1-й день, цисплатин 75 мг / м2 во 2-й день, топотекан
0,3 мг/м2/день 120 ч (2-6-й дни) + гранулоцитарный «
колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) [7—9]. Се- ^
годня топотекан может применяться в схемах лечения о
больных раком яичников, шейки матки, молочной же- 4
а
лезы и при мелкоклеточном раке [10—12]. Механизм ж
цитотоксического действия топотекана (торговые « названия: гикамтин, веротекан, топотекан-актавис) направлен на ингибирование ферментного комплекса
4 ' 2 0 16
Том 12 / Vol. 12
опухоли женской репродуктивной системы
tumors of female reproductive system Оригинал ьные статьи
топоизомеразы I, что блокирует повторное сшивание нитей ДНК после синтеза ее новых спиралей. Возникающие повреждения ДНК в виде нарушений ее структуры приводят к невозможности деления клетки. При этом топотекан, сдерживая пролиферацию эндотелиальных клеток, тормозит неоангиогенез и имеет хороший синергизм с антиангиогенными препаратами [13]. Разрешение Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA) основывалось на результатах 1 сравнительного и 3 несравнительных клинических исследований по лечению рецидивов рака яичников. Большинство больных, по приведенным данным более 70 %, были платинорефрактерными и менее 1/3 больных — плати-ночувствительными. Сравнение топотекана (n = 112) с паклитакселом (n = 114) во 2-й линии терапии показало несколько лучшую эффективность топотекана — 20,5 % (23/112) [14]. Одновременно в эксперименте был показан терапевтический синергизм паклитаксела с несколькими препаратами, в том числе и с топотека-ном. Его исследования в 1-й линии терапии совместно с цисплатином показали высокую эффективность комбинации (в 93 % — объективный эффект, из них в 46 % — полная ремиссия), однако выраженная ми-елосупрессорная токсичность, развившаяся у 72 % больных, заставила отказаться от этой схемы в стандартном лечении [15]. При этом во 2-й линии терапии топотекан продемонстрировал возможность удлинить бесплатиновый интервал в лечении и вернуть чувствительность к производным платины и таксанам [16]. Исследование N. Gordon и соавт. показало эффективность 5-дневной схемы топотекана (1,25 мг/м2 в 1-5-й дни с интервалом 21 день) для больных раком яичников с прогрессированием в сроки от 6 до 12 мес после первичного лечения. Частота объективного ответа составила 19,7 % (3,8 % — полный и 15,9 % — частичный ответ) при медиане времени без прогрессирования 17 » мес [17]. Указанная в работе высокая гематологическая ™ токсичность заставила искать другие схемы, не усту-— пающие в эффективности. Опыт еженедельного ре° жима введения топотекана (4 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни) as каждые 28 дней показал меньший процент гематоло-= гической токсичности, не уступая стандартному реи жиму [18]. Полихимиотерапия топотеканом 1 мг/ м2 в комбинации с приемом внутрь этопозида 50 мг/сут и полихимиотерапия топотеканом 0,5 мг / м2 / сут и в комбинации с гемцитабином в дозе 800 мг/м2 в 1-й ™ день и 600 мг/м2 на 8-й день каждые 3 нед показали е эффективность, но также и гематологическую токсич-4 ность [19]. Комбинация топотекана по 0,75—1 мг/м2 ж в 1-3-й дни, паклитаксела 175 мг/ м2/3-часовая ин-» фузия на 3-й день и карбоплатина AUC 4 на 3-й день продемонстрировала эффективность у 88,2 % (пол-I- ная регрессия — 23,5 %) больных с рецидивами рака
яичников (оценено 17 пациенток), при этом гематологическая токсичность наблюдалась в 68 %, что лимитировало применение данной схемы лечения. Комбинация доцетаксел 80 мг/м2 в 1-й день + топотекан 1 мг/ м2 в 1-5-й дни + Г-КСФ с 6-го дня оказалась эффективной у больных, резистентных к паклитакселу и цисплатину. По оценке данных 12 больных получен в 1 случае полный эффект (+22 мес), в 4 случаях частичный эффект (+2, 4, 6 и 6 мес) и в 4 — стабилизация [20]. Все указанные выше схемы лечения продемонстрировали хороший эффект. Однако к их недостаткам следует отнести непредсказуемую гематологическую токсичность и необходимость сопроводительной терапии. Можно также дополнительно отметить, что опыт нашего отделения в использовании 5-дневных схем показал удобство и экономичность фасовки топотека-на по 1 мг во флаконе, что позволяло минимизировать потери препарата при составлении индивидуальной дозы. Наличие сегодня доступных эффективных стимуляторов образования нейтрофилов позволяет предупреждать основной побочный эффект 5-дневной схемы.
При этом также накапливался опыт по применению топотекана в еженедельном режиме. Данные Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) у женщин с рецидивом рака эндометрия показали эффективность и безопасность такой схемы, гематологическая токсичность встречалась в 10 раз реже, чем при 5-дневном введении препарата [11]. Такие же обнадеживающие результаты были получены у 63 больных раком яичников [20]. Предпосылками к изучению топотекана в еженедельном режиме послужили данные о том, что уровни внутриклеточной топоизомеразы I после воздействия топотекана возвращались к исходным показателям через 7 дней [21]. Еще одним интересным свойством препарата являлся его синергизм с таргетными агентами: ингибиторами ангиогенеза, тирозинкиназ и СНЕК1 [22, 23]. K.F. McGonigle и H.G. Muntz изучали эффективность и безопасность еженедельного применения топоте-кана 4 мг/м2 в комбинации с еженедельным приемом бевацизумаба 7 мг/кг. Представленные данные по 40 больным с рецидивирующим раком яичников показали 60 % эффект при медиане безрецидивной выживаемости 7,8 мес, общей выживаемости 16,6 мес [13]. С учетом хорошей переносимости данной схемы, отсутствия выраженной гематологической токсичности мы начали применять ее у больных со злокачественными образованиями ОЖРС во 2-й и 3-й линиях терапии. Для лечения данных пациенток мы использовали генерический препарат топотекана отечественного производства веротекан. Характеристика пациенток представлена в табл. 2.
Четверо больных имели исходно ограниченный функциональный статус, что заставило нас
опухоли женской репродуктивной системы tumors of female reproductive system
4 ' 20 16
Том 12 / Vol. 12
Таблица 2. Характеристика больньа
Показатель Рецидив рака яичников Аденокарцинома шейки матки Метастатический рак эндометрия
Число больных 14 4 8
Линии химиотерапии 2-я (n = 3), 3-4-я (n = 11) 1-я (n = 3), 2-я после паклитаксела и цисплатина (n = 1) 1-я (n = 2), 2-я (n = 6)
Средний возраст, лет 58 ± 3,5 42 ± 4,3 67 ± 2,7
Статус по шкале ECOG, п: 0 1 12 2 3 1 7 1
Число курсов лечения 74 15 37
Оценка эффекта, % 57,0 75,0 62,5
Значимые побочные эффекты, % на число курсов Нейтропения, тромбоцитопения, 16,2 % Анемия, нейтропения, тромбоцитопения, 20 % Анемия, тромбоцитопения, нейтропения, 13,5 %
редуцировать дозы топотекана до 3,5 мг/м2, еще у 2 пациенток уменьшили дозу топотекана в процессе лечения из-за гематологической токсичности, возникшей в ходе 2-го курса. Отсрочить лечение, пропустив введение препарата на 15-й день, пришлось у 3 пациенток. В остальном схема хорошо переносилась и могла быть применена амбулаторно. Эффект от лечения был выше у больных, чувствительных к первоначальной химиотерапии, с прогрессированием в интервале более 6 мес после предыдущего лечения. У этих пациенток общий эффект, включая стабилизацию процесса, достиг 65 %. При анализе чувствительности схемы в зависимости от морфологического подтипа опухоли мы отметили 100 % эффект у 6 больных со светлоклеточной или эн-дометриоидной аденокарциномой. Опухоль имела мутации Р1К3СА. Этот факт кажется нам наиболее интересным, так как чувствительность таких опухолей к стандартной терапии паклитакселом и цисплатину не превышает 30 % [5].
Наш опыт еженедельного применения топотекана (веротекана) с бевацизумабом в режиме неоадъювант-ной химиотерапии у больных с местно-распростра-ненным раком шейки матки (аденокарцинома) был весьма успешен. Во всех случаях получен хороший эффект, что в дальнейшем позволило провести операцию и адъювантную химиолучевую терапию. Применение схемы во 2-й линии лечения, после паклитаксела и цисплатина, было менее успешным, так как после 2-го курса терапии у больной зафиксировано прогрес-сирование болезни.
Таким образом, интерес к топотекану в комбинации с бевацизумабом должен сохраняться, так как это эффективный и хорошо переносимый режим
лечения. Последние данные об иммуномодулирую-щей роли топотекана, показавшие топотеканинду-цированную активность дендритных клеток, CD8+-и Т-клеток на примере линии рака молочной железы, могут объяснить хороший синергизм действия с антиангиогенным препаратом бевацизумаб [22]. Такая схема может стать альтернативой при лечении опухолей, малочувствительных к стандартной схеме терапии, например серозного рака яичников низкой степени злокачественности, а также у больных с резистентными, платинорефрактерными и потенциально платиночувствительными рецидивами рака яичников, рака тела и шейки матки, рака молочной железы. Наш опыт показал, что даже для пациенток с прогностически неблагоприятной ситуацией, с крайне низкими показателями эффективности первичного лечения и коротким безрецидивным промежутком еженедельный режим введения топо-текана с бевацизумабом давал шанс на длительную » стабилизацию болезни, что потом возвращало чувст- ™ вительность к препаратам платины. Несмотря на то, — что 5-дневный режим топотекана вызывал выражен- ® ную гематологическую токсичность, еженедельное аз введение хорошо переносилось и не требовало до- = полнительной терапии в большинстве случаев. Не- и большой процент гематологической токсичности III степени удавалось корригировать без существенного влияния на сроки введения и изменения дозы я препарата. Все вышесказанное позволяет считать, ^ что комбинированный режим еженедельного введе- о ния топотекана и бевацизумаба помогает улучшить 4 результаты выживаемости больных c рецидивами ж опухолей ОЖРС. «
4 ' 2 0 16
Том 12 / Vol. 12
опухоли женской репродуктивной системы
tumors of female reproductive system Оригинал ьные статьи
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Global Oncology Trend report. Developments in cancer. ASCO 2015.
2. Злокачественные новообразования
в России в 2015 году. Под ред. А.Д. Кап-рина, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2017. [Malignant neoplasms in Russia in 2015. Eds. by A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow, 2017. (In Russ.)].
3. Inima M., Banno K., Okawa R. et al. Genome wide analysis of gynecologic cancer: The Cancer Genome Atlas in ovarian and endometrial cancer (Review). 2016.
DOI: 10.3892/ol.2017.5582.
4. Köbel M., Bak J., Bertelsen B.I. et al. Ovarian carcinoma histotype determination is highly reproducible, and is improved through
the use of immunohistochemistry. Histopatho-logy 2014;64(7):1004-13.
5. Eisenhauer E.A., Vermorken J.B., van Glab-beke M. Predictors of response to subsequent chemotherapy in platinum pretreated ovarian cancer: a multivariate analysis of 704 patients. Ann Oncol 1997;8(10):963-96.
6. Ledermann J.A., Kristeleit R.S. Optimal treatment for relapsing ovarian cancer. Ann Oncol 2010;21 (suppl. 7):218-22.
7. Engelholm S., Gronlund B., Horvath G. et al. Secuential topotecan and oral etoposide in recurrent ovarian carcinoma pretreated with platinum-taxane. Cancer 2005;103(7): 1388-93.
8. Herben V.M.M., ten Bokkel Huinink W.W., Beijnen J.H. Clinical pharmacokinetics
of topotecan. Clin Pharmacokinet 1996;31: 85-102.
9. Speyer J., Hochster H., Wadler S. et al. Effective first line therapy of ovarian cancer with cisplatin and prologned topotecan infusion: a NYGOG/ECOG study. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 2023, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstr. 1503.
10. Frumovitz M., Munsell M.F, Burzawa J.K. et al. Combination therapy with topotecan, pa-clitaxel, and bevacizumab improves progression-free survival in recurrent small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix. Gynecol Oncol 2017;144(1):46-50.
11. Traina T.A., Sabbatini P., Aghajanian C. et al. Weekly topotecan for recurrent endometrial cancer: a case series and review of the literature. Gynecol Oncol 2004;95(1):235-41.
12. Ahmad T., Gore M. Review of the use of topotecan in ovarian carcinoma. Expert Opin Pharmacotherapy 2004;5:2333-40.
13. McGonigle K.F., Muntz H.G., Vuky J.
et al. Combined weekly topotecan and biweekly bevacizumab in women with platinum-resistant ovarian, peritoneal, or fallopian tube cancer: results of a phase 2 study. Cancer 2011;117(16):3731-40.
14. Ten Bokkel Huinink W., Gore M., Carmichael J. et al. Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1997;15:2183-93.
15. Московская Е.Ю. Топотекан в лечении рецидивов рака яичников. Дис. ... канд. мед. наук. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2014. [Moskovskaya E.Yu. Topotecan in treatment of relapse ovarian cancer. Thesis of candidate of medical sciences. Moscow: P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, 2014. (In Russ.)].
16. Sehouli J., Stengel D., Oskay-Oezcelik G. et al. Nonplatinum topotecan combinations versus topotecan alone for recurrent ovarian cancer: results of a phase III study
of the North-Eastern German Society of Gynecological Oncology Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2008;26(19): 3176-82.
17. Gordon A.N., Fleagle J.T., Guthrie D. et al. Recurrent epithelial ovarian carcinoma:
a randomized phase III study of pegilated lipo-
somal doxorubicin versus topotecan. J Clin Oncol 2001;19(14):3312-22.
18. Safra T., Berman T., Yachnin A. et al. Weekly topotecan for recurrent ovarian, fallopian tube and primary peritoneal carcinoma: tolerability and efficacy study — the Israeli experience. Int J Gynecol Cancer 2013;23(3):475—80.
19. Edwards S.J., Barton S., Thurgar E. et al. Topotecan, pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride, paclitaxel, trabectedin and gemcitabine for advanced recurrent or refractory ovarian cancer: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2015;19(7):1—480.
20. Aijaz A., Patel D., Puccio C. et al. A pilot trial of docetaxel, topotecan and filgrastim (G-CSF) in patients with recurrent epithelial cancer of the ovary and peritoneum. Proc. ASCO, 2000, v. 19, 407a, abstr.1612.
21. Peng L.H., Chen X.Y., Wu T.X. et al. Topo-tecan for ovarian cancer. Available in The Co-chrane Database of Systematic Reviews; Issue 2. Chichester: John Wiley; 2008 (accessed 08/05/08).
22. Kim M., James J., Annunziata C.M. Topotecan synergizes with CHEK1 (CHK1) inhibitor to induce apoptosis in ovarian cancer cells. BMC Cancer 2015;15:196-201.
23. Sehouli J., Hilpert F., Mahner S. et al. Topotecan (T) ± sorafenib (S) in platinum-resistant ovarian cancer (PROC): A double-blind placebo-controlled randomized NOGGO— AGO intergroup Trial—TRIAS. J Clin Oncol 2016;34 (suppl; abstr. 5522).
24. Kitai Y., Kawasaki T., Sueyoshi T. et al. DNA-Containing Exosomes Derived from Cancer Cells Treated with Topotecan Activate a STING-Dependent Pathway and Reinforce Antitumor Immunity.
J Immunol 2017 Jan 9. pii: 1601694. DOI: 10.4049/jimmunol.1601694.
