CC BY
121
ш
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Место новых классов
сахароснижающих препаратов в современных алгоритмах управления сахарным диабетом типа 2
А.С. Аметов, М.А. Прудникова
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва
Современные алгоритмы медицинской помощи больным сахарным диабетом типа 2 (СД2) содержат указания по применению новых групп сахароснижающих препаратов: ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа, ингибиторов дипептидилпептидазы-4, агонистов глюкагоноподобного пептида 1. Каждый из этих классов обладает уникальным механизмом действия, принципиально отличным от ранее существующих средств для лечения СД2. В данной статье рассмотрены аспекты применения новых терапевтических средств сквозь призму современных представлений об управлении СД2.
Ключевые слова:
сахарный диабет типа 2, алгоритмы, ингибиторы НГЛТ2, глифлозины, ингибиторы ДПП-4, агонисты ГПП-1, дапаглифлозин, саксаглиптин, эксенатид
Ф
New classes of antidiabetic drugs for modern management of type 2 diabetes mellitus
/4.5. Ametov, M.A. Prudnikova Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
Modern algorithms ofmedical care indiabetescontaininstructions for useof new groups ofantidiabetic drugs: SGLT2 inhibitors, DPP-4 inhibitors, GLP-1 receptor agonists. Each of these classeshas a unique mechanismof action thatdiffers from the oldoral hypoglycemic agentspreviously used for the treatmentof type 2 diabetes. Wediscussaspects of the usenewtherapeutic agentsin modernalgorithms ofmanagementtype 2 diabetesin this article.
Keywords:
type 2 diabetes, algorithms, SGLT2 inhibitors, gliflozins, DPP-4 inhibitors, GLP-1 receptor agonistsdapag-liflozin, saxagliptin, exenatide
Распространенность сахарного диабета типа 2 (СД2) на рубеже веков приобрела характер пандемии, охватившей все страны и континенты. Данный факт не мог не привлечь внимание мирового медицинского сообщества и международных организаций.
В результате интернационального сотрудничества Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейского общества по изучению диабета (EASD) был создан согласованный алгоритм по инициации и интенсификации терапии при СД2 (ADA/EASD). Первая редакция данного руководства, увидевшая свет в 2006 г., значительно отличалась от
рекомендаций, актуальных на сегодняшний день. Так, для коррекции гликемии в дебюте заболевания предлагалось использовать только модификацию образа жизни и диетотерапию, а из препаратов инкретинового ряда в версии 2006 г. был упомянут только эксенатид, место которого в управлении СД2 еще не было определено [1].
К 2015 г. согласованный алгоритм ADA/EASD, претерпев многочисленные обновления, исправления и дополнения, изменился до неузнаваемости, чему немало способствовали разработка и внедрение в клиническую практику двух абсолютно новых групп лекарственных препаратов: ингибиторов
35
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2015
■■1
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
$
Молодой
Средний
Пожилой и/или ОПЖ <5 лет
1_
J
<6,5
<7,0
1_
J
I
<7,5
<8,0
Рис. 1. Выбор целевого значения ИЬД1с согласно российским Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [3]
ОПЖ - ожидаемая продолжительность жизни.
дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) и ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера-2 (иНГЛТ-2, иSGLT-2, глифло-зины), а также новые данные об эффективности и безопасности аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) [2].
Актуальные российские Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой также были выпущены в начале 2015 г., они содержат рекомендации по назначению всех групп сахароснижающих препаратов, разрешенных к применению в нашей стране [3].
В настоящее время мировое медицинское сообщество признает только медицину, основанную на доказательствах. Результаты изучения эффективности различных подходов к управлению СД2 были суммированы, систематизированы и легли в основу современных алгоритмов лечения пациентов с данной патологией. Открывая новое издание алгоритмов, клиницист видит не частное мнение экспертной группы, а результат анализа всех имеющихся на сегодняшний день сведений. Сутью алгоритма является набор рекомендаций, описывающих порядок действий эндокринолога для достижения гликемического контроля у пациентов с СД2 за конечное (минимально возможное) число действий.
Следует особо отметить, что на сегодняшний день в основе управления СД2 лежит персонифицированный подход к каждому пациенту. Наиболее индивидуализирован процесс выбора терапевтических целей и сахароснижающей терапии в отечественных Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 2015 г., что выгодно отличает это руководство от аналогичных зарубежных рекомендаций (рис. 1).
Выбор стартовой терапии в дебюте заболевания в отечественных рекомендациях зависит в первую очередь от исходного уровня НЬА1с (монотерапия при НЬА1с<7,5%, комбинация 2 препаратов при НЬА1с от 7,6 до 9,0%, инсулин ± другие препараты при НЬА1с >9,0%) [3]. В согласованном алгоритме ADA/EASD целевым для большинства пациентов является уровень НЬА1с<7%, с небольшими отступлениями, а в дебюте заболевания предпочтение отдается монотерапии метформином [2].
Несмотря на ряд различий между отечественными и зарубежными алгоритмами управления СД2 много общего:
во-первых, при выборе терапии сегодня во главу угла ставится не сахароснижающая эффективность, а минимизация сердечно-сосудистых рисков; во-вторых, на оценку адекватности текущей терапии и решение вопроса об интенсификации отводится короткий промежуток времени (от 3 до 6 мес); в-третьих, детально рассматриваются вопросы безопасности применения каждой группы препаратов, в том числе риск гипогликемии и увеличения массы тела.
Как уже было сказано, и отечественные, и зарубежные рекомендации по управлению СД2 за последние несколько лет существенно расширились за счет разработки и внедрения в клиническую практику новых классов сахаросни-жающих препаратов: иДПП-4, аГПП-1, иНГЛТ-2 (или глиф-лозинов).
Для каждого практикующего специалиста переход к активному назначению новых препаратов, а тем более препаратов с механизмом действия, принципиально отличным от ранее используемых лекарственных средств (ЛС), поначалу представляет некоторое затруднение. Отчасти это связано с необходимостью определения категорий пациентов, которые получат наибольшее преимущество от терапии тем или иным ЛС.
В данной статье на клинических примерах рассмотрено, как, кому и когда лучше всего назначать новые группы саха-роснижающих препаратов исходя из современных представлений об управлении СД2.
Ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера-2 (иНГЛТ-2, иБСИГ-2, глифлозины)
Первым представителем данной группы препаратов в нашей стране стал дапаглифлозин, зарегистрированный в 2014 г. под торговым наименованием Форсига®, а уже в январе 2015 г. рекомендации по использованию иНГЛТ2 дополнили обновленные российские алгоритмы управления СД2.
Дапаглифлозин снижает реабсорбцию глюкозы в почках путем ингибирования транспортера глюкозы - белка^1Г2 в Sl-сегменте проксимальных канальцев почек, что приводит к повышению экскреции глюкозы с мочой и, соответственно, снижению уровня глюкозы в плазме крови. На фоне терапии дапаглифлозином в сутки с мочой выделяется около 70 г глюкозы [5]. Важно отметить, что сахароснижающий эффект данной группы препаратов не зависит от секреции или активности инсулина [4].
В исследованиях была показана высокая эффективность терапии дапаглифлозином в дебюте заболевания: у пациентов, ранее не получавших медикаментозного лечения, НЬА1с снижался в среднем на 1,45% через 24 нед лечения, что было сравнимо с назначением метформина модифицированного высвобождения (МВ) в дозе 2000 мг/сут (НЬА1с -1,44%) [6]. При добавлении дапаглифлозина в дозе 2,5; 5 и 10 мг или плацебо к метформину (в случае неэффективности монотерапии последним) динамика НЬА1с за 102 нед наблюдения составляла -0,48, -0,58, -0,78 и +0,02% соответственно [7].
Сахароснижающая эффективность комбинированной терапии иНГЛТ-2 (дапаглифлозин 10 мг) с метформином
36
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
ш
А.С. Аметов, М.А. Прудникова
МЕСТО НОВЫХ КЛАССОВ САХАРОСНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ В СОВРЕМЕННЫХ АЛГОРИТМАХ УПРАВЛЕНИЯ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2
Неделя исследования
Рис. 2. Снижение массы тела на терапии дапаглифлозином по сравнению с терапией глипизидом в течение 208 нед наблюдения [16]
была сравнима с таковой у терапии комбинацией производного сульфонилмочевины (СМ) (глипизид) и метфор-мина [8]. Особого внимания заслуживает тот факт, что на фоне лечения иНГЛТ2 в сочетании с метформином повышение НЬА1с происходило медленнее (+0,2% в год), чем у пациентов, получавших терапию метформином и глипизидом (+0,6% в год) [9].
Во всех проведенных исследованиях терапия дапаглифлозином приводила к снижению массы тела [10-12], особенно показателен этот эффект в сравнении с терапией производными СМ (рис. 2).
По всей видимости, способность глифлозинов влиять на массу тела является следствием потери калорий вместе с экскретируемой глюкозой (70 г глюкозы, 280 ккал) [13]. Снижение массы тела на фоне приема дапаглифлозина происходит преимущественно за счет потери жировой ткани [14]. В числе дополнительных преимуществ препарата - ликвидация глюкозотоксичности, чем, вероятно, и обусловлены улучшение функции р-клеток и чувствительность к действию инсулина, наблюдаемые на фоне его приема [15].
Риск гипогликемии на фоне приема дапаглифлозина крайне низок и незначительно превышает таковой в группе плацебо [17]. Из побочных эффектов группы глифлозинов стоит отметить некоторое увеличение риска развития ге-нитальных инфекций, более выраженное у женщин, чем у мужчин [13]. Также в ряде случаев возможно развитие гиповолемии вследствие повышения диуреза и недостаточного восполнения объема потерянной жидкости [3].
Таким образом, для глифлозинов характерны умеренная сахароснижающая активность, крайне низкий риск гипогликемии, снижение массы тела за счет жировой ткани и побочные явления в виде генитальных инфекций (преимущественно у женщин).
В обновлении согласованного алгоритма ADA/EASD 2015 г. глифлозины предлагается использовать в качестве препаратов второго/третьего ряда для интенсификации терапии, в том случае, если монотерапия метформином или терапия комбинацией метформина с другими ПССП не позволила до-
стичь целевых значении гликемического контроля в течение 3 мес [2].
В актуальных отечественных алгоритмах допускается использование глифлозинов уже на старте лечения в виде монотерапии, а также для интенсификации терапии в качестве препарата второго ряда [3].
Клинический случай 1
Пациент К., 49 лет, юрист. Жалоб активно не предъявляет. Длительное время страдает ожирением, СД2 выявлен 3 года назад. В настоящее время получает метформин - 2500 мг/сут. Гликемия натощак при самоконтроле до 8,5 ммоль/л, после еды - до 10 ммоль/л. ИМТ=37 кг/м2, объем талии - 114 см, объем бедер - 104 см. При обследовании: гликированный гемоглобин - 7,8% (целевой уровень - 7%), дислипидемия IIb, уровень С-пептида - 6,58 нг/мл (норма - 1,1-4,4), СКФ (по формуле MDRD)=75 мл/мин. Сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия.
Поскольку уровень HbA1c превышает целевоИ показатель, встает вопрос об интенсификации терапии. Важнейшим фактором, влияющим на выбор перорального сахароснижа-ющего препарата (ПССП) у данного пациента, является выраженное ожирение абдоминального типа. В данном случае следует выбрать препарат, не влияющий на массу тела (иДПП4) или, что более предпочтительно, способствующий ее снижению (аГПП-1, глифлозин). Учитывая, что самочувствие пациента находится в удовлетворительном состоянии, жалобы отсутствуют, а показатели гликемии после приема пищи незначительно превышают целевые у данной категории пациентов, с инъекционным введением аГПП-1 можно повременить.
Таким образом, оптимальным препаратом для интенсификации терапии у данного пациента является иНГЛТ-2 (дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут). Дополнительными плюсами станут умеренное снижение АД и низкий риск гипогликемии. Риск развития урогенитальных инфекций в данном случае несуществен, так как пациент - мужчина.
Ф
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2015
37
■■1
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
$
Таким образом, наибольшие преимущества от терапии глифлозином обретут пациенты с СД2 в возрасте от 40 до 65 лет с избыточной массой тела или ожирением (ИМТ>25), нормальной или слегка сниженной функцией почек (СКФ >60 мл/мл), которым препараты данной группы будут назначены при недостижении целевых значений гли-кемического контроля на фоне монотерапии метформином.
Ингибитор дипептидилпептидазы-4 в комбинации с метформином модифицированного высвобождения
Ингибиторы ДПП-4 (иДПП-4) хорошо зарекомендовали себя как сахароснижающие препараты, которые находятся на вооружении российских врачей-эндокринологов с 2007 г.
Основным механизмом действия иДПП-4 является селективное конкурентное ингибирование фермента дипептидилпептидазы-4, после чего отмечают 2-3-кратное увеличение концентраций ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотроп-ного полипептида, уменьшение концентраций глюкагона и улучшение глюкозозависимой секреторной реакции ß-клеток поджелудочной железы
Метформин применяется в клинической практике уже в течение нескольких десятков лет, являясь «золотым стандартом» лечения СД2. Гипогликемическое действие метфор-мина направлено на подавление процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в печени [18]. Сравнительно недавно была разработана новая лекарственная форма метформина модифицированного высвобождения (МВ), которая, не уступая по эффективности метформину немедленного высвобождения [21, 22], обладает лучшей переносимостью и принимается 1 раз в день [19-21].
Использование комбинации иДПП4 с метформином -практически беспроигрышная стратегия. Особенно привлекательно выглядит использование фиксированной комбинации метформина МВ и саксаглиптина (торговое название - КомбоглизПролонг").
Во-первых, данное сочетание препаратов обладает выраженным сахароснижающим эффектом. Так, саксаглиптин в стартовой комбинации с метформином снижает HbA1c до 3,3% у пациентов с исходным уровнем HbA1c>10% [23]. Во-вторых, фармакокинетика саксаглиптина и метформина МВ, делает возможным прием их комбинации 1 раз в сутки, что значительно повышает приверженность пациентов к лечению. При этом действие фиксированной комбинации полностью эквивалентно действию отдельных лекарственных форм [24].
Крупнейшим исследованием, в котором была показана сердечно-сосудистая безопасность саксаглиптина стало плацебо-контролируемое исследование SAVOR, включившее 16 492 пациентов с СД2, согласно результатам которого частота сердечно-сосудистых событий не отличалась у пациентов, получавших саксаглиптин, и пациентов, получавших плацебо, в том числе не обнаружено отличий в эффективности и безопасности при применении саксаглиптина у лиц пожилого и старческого возраста [25, 27]. А в метаанализе 20 клинических исследований II и III фазы, включивших 9156 пациентов с СД2, частота сердечно-сосудистых со-
бытий, инфарктов, инсультов и сердечно-сосудистой смерти у пациентов, получавших саксаглиптин, была ниже, чем в группе плацебо [26]. Также на фоне терапии саксаглип-тином в сочетании с метформином не наблюдается увеличения массы тела, гипогликемии развиваются в 10 раз реже, чем у пациентов, получающих комбинацию СМ (глипизид) с метформином (3% уб 36,3% соответственно; р<0,0001), несмотря на то что сахароснижающая эффективность данных комбинаций сравнима [27].
В отечественных Алгоритмах медицинской помощи пациентам с сахарным диабетом комбинацию иДПП4 и мет-формина рекомендуется использовать в качестве стартовой терапии при уровне НЬА1с 7,6-9,0%, а также в составе трех-компонентной терапии при необходимости дальнейшей интенсификации [3]. В согласованном алгоритме ADA/EASD предлагается использовать данную комбинацию при неэффективности монотерапии метформином, а также в составе трехкомпонентной терапии на следующем этапе лечения [2].
Клинический случай 2
Пациент С., 63 года, пенсионер. Жалобы на сухость во рту. На приеме повторно, первоначально был направлен терапевтом в связи с повышением уровня глюкозы натощак до 9,2 ммоль/л. Результаты лабораторного обследования: НЬАС - 8,6% (целевой уровень НЬА1с<7,5%), гликемия натощак 8,9 ммоль/л, СКФ (MDRD) 65 мл/мин, ИМТ-31,5 кг/м2. Сопутствующие заболевания: ИБС, стенокардия напряжения, функциональный класс IV. Постинфарктный (05.03.2012) кардиосклероз.
У данного пациента обращают на себя внимание 3 важных фактора, которые необходимо учитывать при выборе сахароснижающих препаратов: пожилой возраст, ожирение, отягощенный кардиологический анамнез. Согласно отечественным рекомендациям, уровень НЬА1с 8,6% не позволяет ограничиться монотерапией и требует назначения рациональной комбинации лекарственных средств.
Метформин, являясь «золотым стандартом» лечения, назначается сегодня всем без исключения пациентам с СД2 при отсутствии противопоказаний [2]. У данного пациента противопоказаний к приему бигуанидов нет (состояние удовлетворительное, функция почек снижена в пределах допустимых значений, нет данных за хроническую гипоксию, после острого инфаркта миокарда прошло уже 3 года, тяжелой физической работой себя не утруждает), поэтому одним из компонентов его терапии станет метформин.
Второй сахароснижающий препарат для применения у данного пациента должен соответствовать следующим параметрам: обладать хорошей переносимостью, высокой сердечно-сосудистой безопасностью, низким риском гипогликемии, не приводить к увеличению массы тела, назначаться 1 раз в сутки и хорошо сочетаться с метформином. Всем этим требованиям отвечает иДПП-4 саксаглиптин, который с недавних пор стал доступен в составе фиксированной комбинации с метформином МВ, который необходимо принимать 1 раз в сутки, что, несомненно, повысит приверженность к лечению у данного пациента.
Таким образом, использование комбинации иДПП4 с метформином у пожилых пациентов с впервые выявленным
38
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
т
9 с
А.С. Аметов, М.А. Прудникова
МЕСТО НОВЫХ КЛАССОВ САХАРОСНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ В СОВРЕМЕННЫХ АЛГОРИТМАХ УПРАВЛЕНИЯ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2
14-
12-
10-
6 -
г» Исходно
30 нед
0
Титрованный инсулин гларгин + Титрованный инсулин гларгин +
--О-- Баета (исходно) (п=137) --О-- Плацебо 2 р/д (исходно) (п=122)
—О— Баета (30 нед) —о— Плацебо 2 р/д (30 нед)
* р<0,001 между группами сравнения. 1 р<0,010 между группами сравнения.
До завтрака
I
Через 2 ч после еды
I
Перед обедом
I
Через 2 ч после еды
I
Перед ужином
I
Через 2 ч после еды
3:0
Рис. 3. Улучшение показателей постпрандиальной гликемии на фоне приема эксенатида [28]
8
СД2 и показателями НЬА1с в пределах 7,6-9%. Дополнительные преимущества от такой терапии обретут лица с сердечнососудистыми заболеваниями в анамнезе, значимыми факторами риска гипогликемии, сопутствующими заболеваниями печени и почек.
Аналог глюкагоноподобного пептида-1
Первый аналог ГПП-1 эксенатид (торговое название Баета®) был зарегистрирован для применения в нашей стране в ноябре 2006 г. В основе сахароснижающего действия препаратов данного класса лежит улучшение глюкозозависимой секреции инсулина, в том числе восстановление или усиление как первой, так и второй фазы инсулинового ответа. Из этого следует, что аналоги ГПП-1 являются в первую очередь мощными прандиальными регуляторами, средствами для улучшения показателей гликемии после приема пищи. Кроме того, аналоги ГПП-1 подавляют избыточную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка [28].
Эксенатид обладает выраженным сахароснижающим эффектом. При монотерапии данным препаратом [29], а также при использовании его в сочетании с другими противодиа-бетическими препаратами [30-32] снижение уровня НЬА1с в среднем составляет 1%. Применение эксенатида всегда сопровождается улучшением показателей постпрандиальной гликемии (рис. 3).
В 30-недельном открытом многоцентровом рандомизированном исследовании было показано, что сахароснижа-ющий эффект эксенатида при использовании в сочетании с базальным инсулином сравним с таковым у инсулина лизпро (-1,13 и -1,10% соответственно) [33].
При этом аналоги ГПП-1 являются единственным классом прандиальных регуляторов, прием которых не только не приводит к увеличению массы тела, но и, напротив, в ряде случаев способствует ее нормализации. Так, например, эксенатид при использовании в комбинации с базальным инсулином нивелирует свойство последнего увеличивать массу тела [28].
Риск гипогликемии на фоне терапии эксенатидом крайне низок и составляет около 11% по сравнению с 7% в группе плацебо [34]. Из побочных эффектов аналогов ГПП-1 чаще всего встречаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, которые отмечаются у 20-40% пациентов и являются преходящими [35]. При этом стоит отметить, что значительная часть жалоб такого рода носит субъективный характер [36].
В российских алгоритмах медицинской помощи допускается использование аналогов ГПП-1 на всех этапах лечения СД2 в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии в зависимости от уровня исходного НЬА1с. Нерациональными считаются комбинации аналогов ГПП-1 с иДПП-4 и инсулином короткого действия. От использования аналогов ГПП-1 в сочетании с глифлозинами также лучше пока воздержаться по причине недостаточной изученности совместного применения этих групп препаратов [3]. В алгоритмах ADA/EASD использование аналогов ГПП-1 рекомендовано для интенсификации лечения в составе 2-и 3-компонентной терапии [2].
Клинический случай 3
Пациент Ф., 63 года, бухгалтер. Предъявляет жалобы на сухость во рту, учащенное мочеиспускание. Страдает СД2 в течение 15 лет. В течение последних 2 лет получает терапию инсулином гларгин 46 ед/сут, глимепирид 6 мг/сут, метформин 2000 мг в день. Испытывает затруднение при соблюдении основных принципов рационального питания в связи с повышенным аппетитом. ИМТ - 41 кг/м2, обхват талии - 134 см, объем бедер - 110 см. При обследовании: НЬЛ1с - 8,5% (целевое значение НЬЛ1с<7,5%), микроальбуминурия, дислипидемия, бессимптомная гиперурикемия.
На этапе, когда исчерпаны ресурсы сахароснижающего действия комбинации ПССП и базальным инсулином, встает вопрос об инъекционном введении прандиальных регуляторов. При выборе препарата для интенсификации терапии
Ф
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2015
39
■■1
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
у данного пациента следует обратить внимание на 2 важнейших фактора: тяжелая форма ожирения и неконтролируемый аппетит.
Известно, что применение любых препаратов инсулина короткого действия (ИКД) сопровождается увеличением массы тела [37], поэтому использовать их в данной клинической ситуации нежелательно. Учитывая, что аналоги ГПП-1 являются мощными прандиальными регуляторами (сравнимыми по эффективности при использовании у пациентов с СД2 с ультракороткими аналогами инсулина), но при этом они снижают аппетит и тем самым положительно влияют на массу тела, эксенатид представляет достойную альтернативу ИКД для интенсификации терапии у данного больного. Кроме влияния на массу тела у аналогов ГПП-1 есть дополнительные преимущества: крайне низкий риск гипогликемии, а также отсутствие необходимости в многократном ежедневном самоконтроле гликемии и титрации дозы, что значительно увеличивает приверженность к лечению.
Таким образом применение аналогов ГПП-1 наиболее эффективно у пациентов с СД2 с ИМТ >35 кг/м2 и повышенным аппетитом (серьезным фактором, влияющим на
компенсацию диабета) при недостижении целевых показателей на пероральной сахароснижающей терапии или как альтернатива ИКД в комбинации с пролонгированным инсулином.
Заключение
Распространенность СД2 прогрессирующе растет, опережая все существующие прогнозы. В условиях развития неинфекционной эпидемии все силы мирового медицинского сообщества брошены на борьбу с этим заболеванием. Совершенствуются клинические алгоритмы управления СД2, внедряются в практику новые группы сахароснижа-ющих препаратов.
Практикующему врачу становится все сложнее выбрать, какая из стремительно увеличивающегося числа терапевтических опций окажется оптимальной для лечения конкретного пациента. В данной статье мы постарались облегчить эту задачу, проанализировав на клинических примерах, как, кому и когда лучше назначать новые препараты исходя из актуальных рекомендаций по управлению СД2.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабето-логии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва E-mail: endocrine @mtu-net.ru
Ф Прудникова Марина Александровна - врач-эндокринолог, аспирант кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО
«Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B., Heine R.J. et aL. Management of hypergLycaemia in type 2 diabetes: a consensus aLgorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2üü6. VoL. 29, N 8. P. 1963-1972.
2. Inzucchi S.E., BergenstaL R.M., Buse J.B., Diamant M. et aL. Management of hypergLycemia in type 2 diabetes, 2ü15: A patient-centered approach: Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2ü15. VoL. 38, N 1. P. 14ü-149.
3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (7-й выпуск) // Сахарный диабет. 2ü15. Т. 18, № 1S.
4. PLosker G.L. DapagLifLozin: A Review of Its Use in Patients with Type 2 Diabetes // Drugs. 2ü14. VoL. 74. P. 2191-22ü9.
5. European Medicines Agency. Forxiga 5 and 1ü mg fiLm-coated tabLets: summary of product characteristics. 2ü12. http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_Library/EPAR_-_Product_Information/ human/002322/WC50013б02б.pdf. Accessed 22 Oct. 2ü14.
6. Henry R.R., Murray A.V., MarmoLejo M.H. et aL. DapagLifLozin, metformin-XR, or both: initiaL pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomized controLLed triaL // Int. J. CLin. Pract. 2ü12. VoL. бб. P. 44б-45б.
40
7. Bailey C.J., Gross J.L., Hennicken D. et al. Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: a randomized, double blind, placebo-controlled 102-week trial // BMC Med. 2013. Vol. 11, N 1. P. 43
8. Nauck M.A., Del Prato S., Meier J.J. et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial // Diabetes Care. 2011. Vol. 34. P. 2015-2022.
9. Del Prato S., Nauck M., Rohwedder K. et al. Durability of glycaemic response with dapagliflozin as add-on therapy in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: 4-year data versus glipizide [abstract] // Diabetologia. 2014. Vol. 57, N 1. Suppl. P. 345.
10. Bailey C.J., Gross J.L., Pieters A. et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 2223-2233.
11. Rosenstock J., Vico M., Wei L. et al. Effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on HbA(1c), body weight, and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone mono-therapy // Diabetes Care. 2012. Vol. 35. P. 1473-1478.
12. Strojek K., Yoon K.H., Hruba V. et al. Effect of dapagliflozinin patients with type 2 diabetes who haveinadequateglycaemic control with
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
M
А.С. Аметов, М.А. Прудникова
МЕСТО НОВЫХ КЛАССОВ САХАРОСНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ В СОВРЕМЕННЫХ АЛГОРИТМАХ УПРАВЛЕНИЯ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2
glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebo-controlled trial // Diabetes Obes. Metab. 2011. Vol. 13. P. 928-938.
13. Parikh S., Wilding J., Jabbour S., Hardy E. Dapagliflozin in type 2 diabetes: effectiveness across the spectrum of disease and over time // Int. J. Clin. Pract. 2015. Vol. 69, N 2. P. 186-198.
14. Bolinder J., Ljunggren O., Kullberg J. et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 3. P. 1020-1031.
15. Mudaliar S., Henry R.R., Boden G. et al. Changes in insulin sensitivity and insulin secretion with the sodium glucose cotransporter 2 inhibitor dapagliflozin // Diabetes Technol. Ther. 2014. Vol. 16, N 3. P. 137-144.
16. Langkilde A.M. et al. Presented at the 49th Annual Meeting of the EASD, Barcelona, Spain, 23-27 September, 2013: Abstract 936.
17. Ptaszynska A., Johnsson K.M., Parikh S.J., de Bruin T.W.A. et al. Safety profile of dapagliflozin for type 2 diabetes: Pooled Analysis of Clinical Studies for Overall Safety and Rare Events. Drug Saf. 2014; Vol. 37: 815-29.
18. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа, проблемы и решения. 3-е изд., перераб. и доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. Т. 1. С. 202-257.
19. Gusler G., Gorsline J., Levy G., Zhang S.Z. et al. Pharmacokinetics of metformin gastric-retentive tablets in healthy volunteers // J. Clin. Pharmacol. 2001. Vol. 41. P. 655-661.
20. Аметов А.С., Прудникова М.А. Метформин пролонгированного высвобождения - новый стандарт лечения сахарного диабета типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015; N 1: 19-26.
21. Schwartz S., Fonseca V., Berner B. et al. Efficacy, tolerability, and safety of a novel once-daily extended-release metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006; Vol. 29 (4): 759-64.
22. Fujioka K., Pans M., Joyal S. Glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus switched from twice-daily immediate-release metformin to a once-daily extended-release formulation. Clin. Ther. 2003; Vol. 25 (2): 515-529.
23. Jadzinsky M., Pfutzner A., Paz-Pacheco E. et al. Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with Type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2009; Vol. 11: 611-22.
24. Boulton D.W., Smith C.H., Li L., Huang J. et al. Bioequivalence of saxagliptin/metformin extended-release (XR) fixed-dose combination tablets and single-component saxagliptin and metformin XR tablets in healthy adult subjects. Clin Drug Investig. 2011: Vol. 31 (9): 619-30.
25. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E., Steg P.G. et al.; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and
cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013. Vol. 369:1 317-1326.
26. Iqbal N., Parker A., Frederich R., Donovan M., Hirshberg B. Assessment of the cardiovascular safety of saxagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: pooled analysis of 20 clinical trials // Cardiovasc. Diabetol. 2014. Vol. 13. P. 33.
27. Lawrence A. Efficacy and Safety of Saxagliptin in Older Participants in the SAVOR-TIMI 53 Trial. Presentation Abstract, 1057-P, ADA, 2014.
28. Goke B. et al. Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone: a 52-week randomised controlled trial // Int. J. Clin. Pract. 2010. Vol. 64, N 12. P. 1619-1631.
29. Buse J.B., Bergenstal R.M., Glass L.C., Heilmann C.R. et al. Use of twice-daily exenatide in Basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. 2011. Vol. 154, N 2. P. 103-112.
30. Moretto T.J., Milton D.R., Ridge T.D. et al. Efficacy and tolerability of exenatide monotherapy over 24 weeks in antidiabetic drug-naive patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study // Clin. Ther. 2008. Vol. 30. P. 1448-1460.
31. Buse J.B., Henry R.R., Han J. et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea treated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2004. Vol. 27. P. 2628-2635.
32. DeFronzo R.A., Ratner R.E., Han J. et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. P. 1092-1100.
33. Kendall D.M., Riddle M.C., Rosenstock J. et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and sulfonylurea // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. P. 1083-1091.
34. Diamant M., Nauck M.A., Shaginian R., Malone J.K. et al.; 4B Study Group. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist or bolus insulin with optimized basal insulin in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2014 Oct. Vol. 37, N 10. P. 2763-2773.
35. Zinman B., Hoogwerf B.J., Duran Garcia S. et al. The effect of adding exenatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial // Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 146. P. 477-485.
36. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Фармакологические эффекты и результаты клинических исследований первого представителя класса инкретиномиметиков Эксенатида // Сахарный диабет. 2011. № 3. С. 63-68.
37. Джавашвили Т.Ш., Романцова Т.И., Роик О.В. Динамика массы тела у больных сахарным диабетом 2 типа в течение первого года инсу-линотерапия // Ожирение и метаболизм. 2010. № 4. С. 13-19.
Ф
REFERENCES
1. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B., Heine R.J. et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2006; Vol. 29 (8): 1963-72.
2. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B., Diamant M. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: A patient-centered approach: Update to a position statement of the American Diabetes
Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015; Vol. 38 (1): 140-9.
3. Dedov 1.1., Shestakova M.V., Galstyan G.R. et al. Algorithms specialized medical care to patients with diabetes (7th issue). Sakharnyy diabet [Diabetes Mellitus]. 2015; Vol. 18 (1S). (in Russian)
4. Plosker G.L. Dapagliflozin: A Review of Its Use in Patients with Type 2 Diabetes. Drugs. 2014; Vol. 74: 2191-209.
5. European Medicines Agency. Forxiga 5 and 10 mg film-coated tablets: summary of product characteristics. 2012. http://www.ema.
41
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2015
■■1
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
$
europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/ human/002322/WC500136026.pdf. Accessed 22 Oct. 2014.
6. Henry R.R., Murray A.V., Marmolejo M.H. et al. Dapagliflozin, metformin-XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomized controlled trial. Int J Clin Pract. 2012; Vol. 66: 446-56.
7. Bailey C.J., Gross J.L., Hennicken D. et al. Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: a randomized, double blind, placebo-controlled 102-week trial. BMC Med. 2013; Vol. 11 (1): 43.
8. Nauck M.A., Del Prato S., Meier J.J. et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care. 2011; Vol. 34: 2015-22.
9. Del Prato S., Nauck M., Rohwedder K. et al. Durability of glycaemic response with dapagliflozin as add-on therapy in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: 4-year data versus glipizide [abstract]. Diabetologia. 2014; Vol. 57 (1, Suppl.): 345 p.
10. Bailey C.J., Gross J.L., Pieters A. et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2010; Vol. 375: 2223-33.
11. Rosenstock J., Vico M., Wei L. et al. Effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on HbA(1c), body weight, and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monotherapy. Diabetes Care. 2012; Vol. 35: 1473-78.
12. Strojek K., Yoon K.H., Hruba V. et al. Effect of dapagliflozinin patients with type 2 diabetes who haveinadequateglycaemic control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2011; Vol. 13: 928-38.
13. Parikh S., Wilding J., Jabbour S., Hardy E. Dapagliflozin in type 2 diabetes: effectiveness across the spectrum of disease and over time. Int J Clin Pract. 2015; Vol. 69 (2): 186-98.
14. Bolinder J., Ljunggren O., Kullberg J. et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrinol Metab. 2012; Vol. 97 (3): 1020-31.
15. Mudaliar S., Henry R.R., Boden G. et al. Changes in insulin sensitivity and insulin secretion with the sodium glucose cotransporter 2 inhibitor dapagliflozin. Diabetes Technol Ther. 2014; Vol. 16 (3): 137-144.
16. Langkilde A.M. et al. Presented at the 49th Annual Meeting of the EASD, Barcelona, Spain, 23-27 September, 2013: Abstract 936.
17. Ptaszynska A., Johnsson K.M., Parikh S.J., de Bruin T.W.A. et al. Safety profile of dapagliflozin for type 2 diabetes: Pooled Analysis of Clinical Studies for Overall Safety and Rare Events. Drug Saf. 2014; Vol. 37: 815-29.
18. Ametov A.S iabetes mellitus type 2: problems and solutions. 3rd edition, revised and updated. Moscow: GEOTAR-Media, 2012; Vol. 1: 202-57. (in Russian)
19. Gusler G., Gorsline J., Levy G., Zhang S.Z. et al. Pharmacokinetics of metformin gastric-retentive tablets in healthy volunteers. J. Clin. Pharmacol. 2001. Vol. 41. P. 655-661.
20. Ametov A.S., Prudnikova M.A. Prolonged-release metformin - new standard of medical care in type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: news, opinions, training]. 2015; N 1: 19-26. (in Russian)
21. Schwartz S., Fonseca V., Berner B. et al. Efficacy, tolerability, and safety of a novel once-daily extended-release metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006. Vol. 29, N 4. P. 759-764.
22. Fujioka K., Pans M., Joyal S. Glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus switched from twice-daily immediate-release
metformin to a once-daily extended-release formulation. Clin. Ther. 2003. Vol. 25, N 2. P. 515-529.
23. Jadzinsky M., Pfutzner A., Paz-Pacheco E. et al. Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with Type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial. Diabetes Obes. Metab. 2009. Vol. 11. P. 611-622.
24. Boulton D.W., Smith C.H., Li L., Huang J. et al. Bioequivalence of saxagliptin/metformin extended-release (XR) fixed-dose combination tablets and single-component saxagliptin and metformin XR tablets in healthy adult subjects. Clin. Drug Investig. 2011. Vol. 31, N 9. P. 619-630.
25. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E., Steg P.G. et al.; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. Vol. 369:1 317-1326.
26. Iqbal N., Parker A., Frederich R., Donovan M., Hirshberg B. Assessment of the cardiovascular safety of saxagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: pooled analysis of 20 clinical trials. Cardiovasc. Diabetol. 2014. Vol. 13. P. 33.
27. Lawrence A. Efficacy and Safety of Saxagliptin in Older Participants in the SAVOR-TIMI 53 Trial. Presentation Abstract, 1057-P, ADA, 2014.
28. Goke B. et al. Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone: a 52-week randomised controlled trial. Int. J. Clin. Pract. 2010. Vol. 64, N 12. P. 1619-1631.
29. Buse J.B., Bergenstal R.M., Glass L.C., Heilmann C.R. et al. Use of twice-daily exenatide in Basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med. 2011; Vol. 154, N 2. P. 103-112.
30. Moretto T.J., Milton D.R., Ridge T.D. et al. Efficacy and tolerability of exenatide monotherapy over 24 weeks in antidiabetic drug-naive patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin. Ther. 2008. Vol. 30. P. 1448-1460.
31. Buse J.B., Henry R.R., Han J. et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004. Vol. 27. P. 2628-2635.
32. DeFronzo R.A., Ratner R.E., Han J. et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005. Vol. 28. P. 1092-1100.
33. Kendall D.M., Riddle M.C., Rosenstock J. et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and sulfonylurea. Diabetes Care. 2005. Vol. 28. P. 1083-1091.
34. Diamant M., Nauck M.A., Shaginian R., Malone J.K. et al.; 4B Study Group. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist or bolus insulin with optimized basal insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014; Vol. 37, N 10. P. 2763-2773.
35. Zinman B., Hoogwerf B.J., Duran Garcia S. et al. The effect of adding exenatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 146. P. 477-485.
36. Ametov A.S., Kamynina L.L. Pharmalogical effects and results of clinical trials of the first incretinomimetic exenatide. Diabetes mellitus. 2011; 3: 63-68. (in Russian)
37. Dzhavashvili T.Sh., Romantsova T.I., Roik O.V. Dynamics of body weight in patients with type 2 diabetes mellitus during the first year of insulin therapy. Ozhirenie i metabolizm [Obesity and metabolism]. 2010; 4: 13-9. (in Russian)
42
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
