CC BY
41
Место нитратов в современной кардиологии
Затейщиков Д.А., Данковцева Е.Н.
Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ. Москва, Россия
Nitrate place in modern cardiology
D.A. Zateyshchikov, E.N. Dankovtseva
Training and Research Medical Center, Russian Federation President's Administration. Moscow, Russia
Рассматриваются механизмы терапевтического действия нитратов и их применение в кардиологической практике. Обсуждаются эффекты нитратов, приводятся клинические данные и современные рекомендации по их назначению при стенокардии, остром инфаркте миокарда, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии. Большое внимание уделено механизмам развития толерантности к нитратам и методам борьбы с этим негативным явлением. Современные ретардные формы, в т.ч. изосорбида динит-рата, имеют ряд преимуществ: в первую очередь существенно меньшую вероятность развития толерантности и отсутствие синдрома «рикошета» после отмены.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, нитраты, изосорбида динитрат.
The authors review therapeutic action mechanisms of nitrates and their use in cardiology practice. Nitrate effects are discussed, clinical data and modern recommendations on nitrate treatment in angina, acute myocardial infarction, heart failure, and arterial hypertension are presented. Nitrate tolerance mechanisms and their prevention are emphasized. Modern retard forms, isosorbide dinitrate, in particular, have some benefits, e.g., lower chances of tolerance development and withdrawal syndrome.
Key words: Coronary heart disease, heart failure, arterial hypertension, nitrates, isosorbide dinitrate.
Несмотря на широкое применение в кардиологической практике различных групп современных препаратов: ингибиторы ангиотензин-превращаю-щего фермента (ИАПФ), Р-адреноблокаторы ф-АБ) и др., нитраты, опыт применения которых насчитывает уже более 100 лет, не утратили своего значения.
Механизм действия нитратов
Клеточный механизм действия нитратов основан на имитации эффекта эндотелиального фактора релаксации. Оксид азота (N0) стимулирует растворимую гуанилатциклазу при содействии свободных ионов Са2+ и кальмодулина. Последняя образует из гуанозинтрифосфата циклический гуанозинмоно-фосфат, который стимулирует транспортирующую кальций-аденозинтрифосфотазу саркоплазматичес-кого ретикулума, что ведет к увеличению поступления Са2+ в эту структуру и снижению его концентрации в цитозоле. В результате снижения внутриклеточной концентрации Са2+ происхожит релаксация мышечной клетки и как следствие — снижение тону-
са гладкой мускулатуры сосудистой стенки и внутренних органов [1].
Наиболее значимым из всех эффектов нитратов является их влияние на тонус коронарных сосудов. Нитраты расширяют просвет субэпикардиальных артерий в основном в месте эксцентрических стенозов, где частично сохранена гладкая мускулатура, что было продемонстрировано при внутрикоронар-ном ультразвуковом исследовании, но не оказывают существенного влияния на стенозы, обусловленные концентрически расположенными атеросклероти-ческими бляшками. Нитраты расширяют коронарные коллатеральные сосуды и увеличивают коронарный кровоток, при этом отсутствует синдром коронарного обкрадывания. Известна также возможность восстановления функции эндотелия после введения небольших доз нитратов, не способных оказать самостоятельное гемодинамическое действие [1]; отмечено, что влияние нитратов на внутриклеточную гуанилатциклазу приводит к ан-титромбоцитарному эффекту [2].
©Коллектив авторов, 2007 тел: (495) 146-41-51 e-mail: mailto: [email protected]
Вазодилататорное действие органических нитратов существенно снижает пред- и постнагрузки желудочков, а следовательно, значительно уменьшает работу сердца и потребление миокардом кислорода. Нитраты по-разному влияют на венозное и артериальное русла. Вены более чувствительны к нитратам, чем артерии. Наиболее выражено влияние нитратов на венозные объемные сосуды, особенно в висцеральных областях и конечностях. Благодаря расслаблению вен уменьшается преднагрузка на сердце, что обеспечивает более низкое давление наполнения и меньшее напряжение стенки левого желудочка (ЛЖ), улучшается кровообращение в субэн-докардиальных и интрамуральных областях во время диастолы, усиливается кровоснабжение ишемизи-рованных областей [1].
К настоящему моменту создан целый ряд препаратов, относящихся к классу нитратов; однако по-настоящему широкое применение нашли только собственно нитроглицерин (НГ), изосорбида динит-рат и его основной действующий метаболит — изосорбида 5-мононитрат. Все 3 фармпрепарата отличаются друг от друга по фармакокинетическим параметрам, которые позволяют подобрать именно то лекарство, которое наиболее подходит конкретному пациенту. Каждый из перечисленных препаратов выпускается во многих лекарственных формах: таблетки, капсулы, аэрозоли, пластыри, мази, буккаль-ные пластинки.
Применение нитратов в кардиологии
Многообразие лекарственных форм позволяет использовать нитраты при различных формах ише-мической болезни сердца (ИБС): стабильной стенокардии, остром коронарном синдроме (ОКС).
Стабильная стенокардия. Эффективно предупреждают приступы стенокардии все три группы нитратов.
При сопоставлении антиангинальной активности изосорбида 5-мононитрата и изосорбида ди-нитрата в открытом исследовании с участием 19 пациентов со стенокардией напряжения И-Ш функциональных классов (ФК) по классификации Канадской ассоциации кардиологов неретардный изо-сорбида динитрат в средней дозе 80 мг/сут. и изосорбида 5-мононитрат в средней дозе 51,5 мг/сут., принимавшиеся в течение 1 месяца, продемонстрировали выраженный антиишемический эффект, безопасность и хорошую переносимость. Изосорбида динитрат и изосорбида 5-мононитрат не отличались существенно по уменьшению количества приступов стенокардии и увеличению толерантности к физической нагрузке, но эффективная доза изосорбида 5-мононитрата была в 1,5-2 раза ниже, чем изосорби-да динитрата [3].
По результатам сравнительных исследований, нитраты, в частности изосорбида динитрат, не уступают антагонистам кальция (АК) по эффективности
при вазостастической стенокардии, но несколько хуже переносятся больными. Тем не менее, нитраты можно использовать при недостаточной эффективности АК [4].
Нестабильная стенокардия. В настоящее время применение нитратов при нестабильной стенокардии считается общепризнанным вмешательством, хотя строгих доказательств преимущества этой терапии в повышении выживаемости таких больных до сих пор нет. Внутривенно (в/в) НГ вводится в начальной дозе 10 мкг/мин, возможно постепенное увеличение дозы на 10 мкг/мин каждые 3-5 мин до достижения эффекта или появления побочного действия. Для проведения инфузии необходимо использовать трубки, которые не адсорбируют на себя действующее вещество. Пациентам, нуждающимся в продолжительном в/в введении НГ длительностью > 24 часов, требуется периодическое увеличение скорости введения с целью поддержания его эффективности. В последующем пациента переводят на прием нитратов per os.
Острый инфаркт миокарда (ОИМ). При мета-анализе большого числа исследований по в/в назначению НГ с участием > 2 тыс. рандомизированных пациентов с ОИМ, было показано 35% снижение смертности в первую неделю с хорошим эффектом в последующие несколько месяцев. Это положительное действие нитратов, имевшее место в дотромбо-литическую эру, оказалось существенно меньшим у пациентов, получавших сопутствующую тромболи-тическую терапию [5]. По данным двух крупных рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований ISIS-4 (International Study of Infarct Survival) и G1SS1-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico), применение нитратов (изосорбида 5-мононитрат в ISIS-4; в/в НГ, трансдермалъный НГ и изосорбида 5-мононитрат per os в GISSI-3) приводило к небольшому, но статистически достоверному снижению смертности больных ОИМ на 5,5±2,6%; (р=0,03). Было показано, что более успешным является в/в введение НГ у пациентов с передним ИМ. К сожалению, достоверность этих исследований существенно снижается из-за большого числа пациентов контрольной группы, лечившихся нитратами дополнительно [6,7]. Нитровазодила-таторы не только эффективно купируют клинические и электрокардиографические признаки ишемии миокарда, но и уменьшают постинфарктное ремоде-лирование ЛЖ [8,9].
Согласно рекомендациям ACC/AHA 2004 по лечению пациентов с ИМ с подъемом ST, в/в введение нитратов показано в первые 48 часов от развития ИМ при наличии стойкой ишемии, застойной сердечной недостаточности (ЗСН) или артериальной гипертензии (АГ) (Класс I, уровень доказательств В). Нитраты не следует назначать пациентам с систолическим артериальным давлением (САД) < 90 мм рт.ст., при тяжелой брадикардии < 50 уд/мин., тахи-
кардии > 100 уд/мин. или снижении функции правого желудочка (ПЖ) (Класс III, уровень доказательств С). Нитраты также не следует использовать в течение 24 часов у пациентов, которые принимали ингибитор фосфодиэстеразы по поводу эректильной дисфункции (48 часов — для тадалафила) (Класс III, уровень доказательств В). Длительное применение нитратов после первых 48 часов от начала ИМ в отсутствие стенокардии или ЗСН может быть полезным, однако вероятность этого мала (Класс IIb, уровень доказательств В) [10].
Что касается выбора препарата, НГ как нитро-вазодилататор короткого действия предпочтителен для лечения ОКС у больных с нестабильной гемодинамикой. Во всех других случаях для инфузионной терапии в равной мере можно использовать изосор-бида динитрат и изосорбида 5-мононитрат [8].
Застойная сердечная недостаточность. Органические нитраты были первыми вазодилатирующими препаратами, которые изучались при лечении ЗСН. Результаты исследований, оценивающих влияние нитровазодилататоров на заболеваемость и смертность, связанные с ЗСН, противоречивы.
В крупном исследовании, в котором сравнивалась комбинация вазодилататоров с плацебо, гидра-лазин и изосорбида динитрат снижали смертность, но не количество госпитализаций у пациентов с ЗСН, леченных дигоксином и диуретиками, но не ИАПФ и ß-АБ [11,12]. В другом масштабном исследовании, при сравнении эффекта комбинации вазо-дилататора с ИАПФ, последние оказали больше полезных эффектов на выживаемость [13], но это не нашло подтверждения у пациентов с СН III и IV ФК согласно классификации Нью-йоркской ассоциации сердца (NYHA). Комбинацию гидралазина и изосорбида динитрата не следует назначать пациентам, ранее не получавшим ИАПФ, и не должно оказываться предпочтение этим препаратам перед ИАПФ у пациентов, которые хорошо их переносят. Несмотря на малое количество данных о том, что комбинация ва-зодилататоров у пациентов, не переносящих ИАПФ, может быть полезна, эта лекарственная комбинация потенциально может быть использована. Однако приверженность лечению у больных в этом случае обычно плохая вследствие большого числа употребляемых таблеток и высокой частоты побочных эффектов [14].
Артериальная гипертензия. Нитраты рекомендуются при АГ, когда речь идет о лечении гипертонического криза. АД в этом случае должно быть снижено постепенно, но быстро. Нитраты, наряду со снижением артериального и венозного сопротивления, улучшают реологические свойства крови и индуцируют механизмы защиты от тромбообразования. НГ в дозе 1,2 мг эквивалентен по антигипертоническому эффекту 10 мг нифедипина, при этом частота сердечных сокращений на фоне купирования криза несколько ниже [15].
В случае развития гипертонического криза, осложненного тяжелой стенокардией, развитием ИМ или острой недостаточностью ЛЖ, а также для быстрого снижения АД при подозрении на расслаивающую аневризму аорты (при отсутствии выраженной мозговой симптоматики), показано в/в капельное введение нитратов. Антипертензивное действие развивается через 2-5 мин от начала инфузии. Введение нитратов во время операций является безопасным средством для контроля АД.
Нитраты широко используются при экстракар-диальной патологии, синдроме Рейно [15,16], окклюзии артерий сетчатки [17], мигрени [15], портальной гипертензии [18-21], в качестве спазмолитического средства в гастроэнтерологии [15,22] и гинекологии [15,23] при легочной гипертензии [15,2426], диабетической нейропатии [27].
Побочные эффекты нитратов и противопоказания к их назначению
Основными побочными эффектами нитратов следует считать явления, связные с реакцией сосудов мозга. Это головная боль, реже головокружения, тошнота. У некоторых больных эти симптомы исчезают или значительно уменьшаются по мере привыкания к нитратам через несколько дней после начала лечения, иногда эффективно применение анальгетиков.
Гораздо реже можно встретить тяжелые осложнения, связанные с резким падением АД, вплоть до обморока и коллапса, иногда даже с не резко выраженной мозговой симптоматикой.
Синдром «обкрадывания» (преимущественное расширение малоизмененных коронарных артерий со снижением кровотока в стенозированных сосудах и усиление стенокардии при приеме нитратов) в выраженной форме наблюдается достаточно редко и обычно легко определяется на основании жалоб больного.
Нитраты противопоказаны при закрытоуголь-ной форме глаукомы и ИМ ПЖ. В пределах 24 часов назначения НГ следует избегать у пациентов, принимающих силденафил (Виагру), из-за возможного резкого падения АД [7].
При гипертрофической обструктивной кардио-миопатии нитраты способны увеличивать обструкцию выносящего тракта ЛЖ и усиливать митральную регургитацию, что может вызвать предобморочное состояние или обморок. У больных с тяжелым аортальным клапанным стенозом из-за риска возникновения обморока НГ должен быть исключен.
Толерантность к нитратам
Ограничение длительности терапии нитратами определяется феноменом толерантности, которая зависит от назначаемой дозы и продолжительности лечения [28]. Парадоксально, но, несмотря на развитие толерантности к нитратам, их отмена может ас-
социироваться с возвратом симптомов, особенно в ситуациях быстрого снижения концентрации нитрата в крови при применении парентеральных лекарственных форм.
Одно из существенных ограничений при применении нитратов — развитие привыкания. Оно выражается в снижении продолжительности и выраженности эффекта или необходимости применения более высоких доз этих препаратов.
Механизмы толерантности к нитратам до конца не изучены. В экспериментальных условиях толерантность связана со снижением образования из нитратов активного NO. Клиническим подтверждением такой возможности является то, что после развития толерантности к нитратам нитропруссид (прямой донор NO) сохраняет свою эффективность. Еще одно объяснение — потеря сульфгидрильной группы, вызывающей нарушение внутриклеточной биотрансформации нитратов, активацию эндогенных вазо-констрикторных механизмов и увеличение внутри-сосудистого объема [29,30]. Для преодоления толерантности к органическим нитратам используются доноры сульфгидрильных групп (ацетилхолин, ме-тионин, N-ацетилцистеин); наилучшие результаты были получены, когда N-ацетилцистеин назначали до развития признаков привыкания.
В качестве причины привыкания к нитратам рассматривается снижение почечного кровотока. Подтверждением этой гипотезы служит клиническая эффективность гидралазина, который предотвращает гемодинамическую толерантность при в/в инфузии нитратов.
Использующиеся в терапевтических целях нитраты могут уменьшать надпочечниковый и гонадный стероидогенез. Дефицит кортизона способен нарушать экскрецию воды и вести к накоплению жидкости в организме, а дефицит альдостерона может стать причиной недостатка натрия и роста уровня ренина [31].
Для предотвращения развития толерантности к нитратам было предложено использовать ИАПФ. Их действие основано на способности блокировать эффекты ренин-ангиотензиновой системы, а некоторые из этих препаратов, например каптоприл, могут выступать в качестве доноров сульфгидрильных групп. Установлено также, что ИАПФ потенцируют вазодилатирующее действие нитратов [29,30].
Литература
1. Elkayam U. Organic nitrates — mechanisms of action and potencial limitations. Nitroglycerin 8: basics, standard and elective applications / Eight Hamburg Symposium. Ed. H.C. Mehmel. Berlin; New York: de Gruyter 1996; 75-87.
2. Wlazlowski R, Kruszynski G, Goch JH. Effects of nitrates and beta-blockers on platelet aggregation in patients with coronary heart disease. Pol Merkuriusz Lek 2000; 8(44): 77-9.
3. Лупанов В. П., Алексеева И. А., Васильева Н. Н. и др. Сpав-нительное изучение изосоpбида ди- и мононитpатов у больных ишемической болезнью сеpдца со стабильной стено-
Однако только два метода преодоления толерантности являются клинически апробированными и изученными в пролонгированных исследованиях. Это использование более высоких доз нитратов и их прерывистое назначение. Имеющаяся информация свидетельствует о необходимости свободного от нитратов интервала времени, в течение которого следует ограничиваться приемом таблеток НГ для купирования ангинозных приступов. 12-часовой свободный интервал вполне достаточен для предупреждения толерантности при длительном назначении изосорбида динитрата с замедленным высвобождением в дозе 40 мг/сут.; 18- и 24-часовой свободный интервал должен использоваться, когда доза этого препарата составляет 80 и 120 мг соответственно [32-34].
Таким образом, место нитратов в лечении пациентов трудно переоценить. При назначении препаратов из этой группы больным теми или иными заболеваниями следует учитывать фармакокинтику конкретных лекарственных форм нитратов. Важными условиями успешного применения нитратов являются выявление возможной резистентности к их действию, предупреждение развития толерантности. Современные ретардные формы, в т.ч. изосорбида динитрата, имеют ряд существенных преимуществ, к которым, в первую очередь, следует отнести существенно меньшую вероятность развития толерантности и отсутствие синдрома «рикошета» после отмены. В настоящее время существуют препараты изосорбида динитрата пролонгированного действия: Кардикет® (ШВАРЦ ФАРМА, Германия) в таблетках по 20, 40, 60 мг и в капсулах по 120 мг.
Кардикет® ретард в капсулах назначается в дозе 120 мг/сут. однократно. Эта форма содержит две фракции: быстро растворимую, обеспечивающую наступление эффекта через 30-40 мин после приема, и медленно высвобождающуюся фракцию, обеспечивающую антиангинальный эффект в течение 1012 часов, что обеспечивает надежный контроль ишемии в течение суток. При подборе оптимальной дозы Кардикета® ретард необходимо учитывать реакцию АД через 2 часа после его приема: снижение на 10-15 мм рт.ст. соответствует максимальной дозе для данного пациента. При наличии головной боли или избыточном снижении АД необходимо перейти на прием меньшей дозы препарата [35].
кардией, обусловленной стенозирующим коронарным атеросклерозом. Клин мед 2000; 78(9): 52-5.
4. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Ревунова И.В. Ан-гиоспастическая стенокардия: диагностика, течение и медикаментозная терапия. РМЖ 1998; 6(14): 880-6.
5. Lip GYH, Lydakis C, Beevers DG. Management of patients with myocardial infarction and hypertension. European Heart Journal 2000; 21(14): 1125-34.
6. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril,
oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1995; 345(8951): 669-85.
7. Littrell KA, Kern KB. Acute ischemic syndromes. Adjunctive Therapy. Cardiology Clinics 2002; 20(1): 159-75.
8. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А.. Острые коронарные синдромы: антиишемическая и симптоматическая терапия. Cons med 2000; 2(11): 22-8.
9. Jugdutt BI. Effect of nitrates on myocardial remodeling after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1996; 77(13): 17C-23.
10. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-Elevation myocardial infarction—executive summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. JACC 2004; 44: 671-719.
11. Cohn JN, Archibald DG, Ziesche S, et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure: results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1986; 314: 1547-52.
12. Loeb HS, Johnson G, Henrick A, et al, for the V-HeFT VA Cooperative Studies Group. Effect of enalapril, hydralazine plus isosorbide dinitrate, and prazosin on hospitalization in patients with chronic congestive heart failure. Circulation 1993; 87: VI78-87.
13. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 303-10.
14. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): Developed in Collaboration With the American College of Chest Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation: Endorsed by the Heart Rhythm Society. Circulation 2005; 112; 154-235.
15. Scholze J. The spectrum of extracardial, clinical indications for nitroglycerin and nitrates. Nitroglycerin 8: basics, standard and elective applications / Eight Hamburg Symposium. Ed. H.C. Mehmel. - Berlin; New York: de Gruyter, 1996; 97-114.
16. Tucker A.T., Pearson R.M., Cooke E.D., Benjamin N. Effect of nitric-oxide-generating system on microcirculatory blood flow in skin of patients with severe Raynaud's syndrome: a randomised trial. Lancet 1999; 354(9191): 1670-5.
17. Елисеева Т.О., Бишеле H.A. Применение вазоактивных препаратов для лечения ишемических заболеваний зрительного нерва и сетчатки. РМЖ 2000; 8(1): 16-8.
18. Piscaglia F, Gaiani S, Siringo S, et al. Duplex-Doppler evaluation of the effects of propranolol and isosorbide-5-mononitrate on portal flow and splanchnic arterial circulation in cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12(5): 475-81.
19. Gournay J, Masliah C, Martin T, et al. Isosorbide mononitrate and propranolol compared with propranolol alone for the prevention of variceal rebleeding. Hepatology 2000; 31(6): 1239-45.
20. Garcia-Pagan JC, Villanueva C, Vila MC, et al. Isosorbide mononitrate in the prevention of first variceal bleed in patients who cannot receive beta-blockers. Gastroenterology 2001; 121(4): 908-14.
21. Villanueva C, Minana J, Ortiz J, et al. Endoscopic ligation compared with combined treatment with nadolol and isosorbide mononitrate to prevent recurrent variceal bleeding. N Engl J Med 2001; 345(9): 647-55.
22. Воробьева Г.И., Щелыгин Ю.А., Благодарный Л.А. Фармакотерапия геморроя: алгоритм выбора препарата. Cons med 2001; 3(11): 17-24.
23. Thomson AJ, Lunan CB, Cameron AD, et al. Nitric oxide donors induce ripening of the human uterine cervix: a randomised controlled trial. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104(9): 1054-7.
24. Дворецкий Л.И. Пожилой больной с хроническим обструк-тивным заболеванием легких в практике интерниста. РМЖ 1999; 7(16): 788-95.
25. Задионченко В.С., Волкова Н.В., Копалова С.М. Cистем-ная и легочная гипертония при хронических неспецифических заболеваниях легких. РМЖ 1996; 4(12): 6-11.
26. Ribas J, Angrill J, Barbera JA, et al. Isosorbide-5-mononitrate in the treatment of pulmonary hypertension associated with portal hypertension. Eur Respir J 1999; 13(1): 210-2.
27. Yuen KCJ, Baker NR, Rayman G. Treatment of Chronic Painful Diabetic Neuropathy With Isosorbide Dinitrate Spray. Diabetes Care 2002; 25: 1699-703.
28. Bertrand ME, Simoons, Fox KAA, et al. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2000; 21(17): 1506-32.
29. Watanabe H, Kakihana M, Ohtsuka S, Sugishita Y. Effects of enalapril during continuous nitrate therapy: analysis of diameter of coronary arteries and platelet cyclic guanosine monophosphate. Am Heart J 1997; 134(4): 614-21.
30. Heitzer T, Just H, Brockhoff C, et al. Long-term nitroglycerin treatment is associated with supersensitivity to vasoconstrictors in men with stable coronary artery disease: prevention by concomitant treatment with captopril. JACC 1998; 31(1): 83-8.
31. Panesar NS, Chan KW. Decreased steroid hormone synthesis from inorganic nitrite and nitrate: studies in vitro and in vivo. Toxicol Appl Pharmacol 2000; 169(3): 222-30.
32. Abshagen U. Controlled clinical studies of tolerance development and dosing problems in nitrate therapy. Herz 1996; 21(Suppl 1): 23-30.
33. Ishikawa K, Yamamoto T, Kanamasa K, et al. Intermittent nitrate therapy for prior myocardial infaraction does not induce rebound angina nor reduce cardiac events. Intern Med 2000; 39(12): 1020-6.
34. Kosmicki M, Sadowski Z, Szwed H, Kowalik I. What intervals in oral therapy of isosorbide dinitrate in various doses are sufficient to prevent nitrate tolerance? Med Sci Monit 2000; 6(4): 763-8.
35. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Актуальные вопросы лечения больных статбильной стенокардией. Врач 2005; 9: 3-7.
Поступила 16/01-2007
