CC BY
20
Н.В. ЧИЧАСОВА, д.м.н., профессор, кафедра ревматологии Института профессионального образования Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова
МЕСТО ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА НЕКРОЗА АЛЬФА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
ТАКТИКА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ
С увеличением продолжительности использования генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) в реальной клинической практике перед клиницистами возникают новые вопросы: как переходить с одного ГИБП на другой при первичной или вторичной неэффективности, непереносимости предшествующей терапии ГИБП, какова тактика при достижении низкой активности заболевания или ремиссии. В настоящей статье освещаются накопленные за последние годы данные, имеющие значение для практикующих врачей.
Ключевые слова:
ревматоидный артрит генно-инженерные биологические препараты ингибиторы ФНО-a
Современные рекомендации по ведению больных ревматоидным артритом (РА), принятые Европейской лигой по борьбе с ревматизмом (European League Anti Rheumatism - EULAR) в 2013 г. [1], а также отечественные рекомендации [2] по лечению РА первостепенную роль в терапии заболевания отводят традиционным синтетическим базисным противовоспалительным препаратам (БПВП), которые должны назначаться сразу после установления диагноза. Если цели лечения (ремиссия или низкая активность заболевания) не достигаются в течение 6 мес., клиницист должен решить вопрос о коррекции терапии: при отсутствии прогностически неблагоприятных факторов, к которым относятся большое количество воспаленных суставов, высокая концентрация ревматоидного фактора (РА) и/или антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), прогрессиро-вание деструкции суставов, высокие СОЭ и СРБ, меняется БПВП. При наличии прогностически неблагоприятных факторов следует назначать генно-инженерный биологический препарат (ГИБП). Препаратом 1-й линии из ГИБП может быть любое зарегистрированное средство (ингибиторы ФНО-а, тоцилизумаб, абатацепт), ритуксимаб отнесен к ГИБП 2-й линии и первым назначается по особым показаниям, в основном связанным c возможностью возникновения или активации латентного туберкулеза (ТБ).
Ингибиторы ФНО-а традиционно выбираются как первый препарат, т. к. они используются в практике более 10 лет, хорошо изучены, что нередко влияет на выбор практических врачей [3]. В РФ зарегистрированы моно-клональные антитела к ФНО-а - химерные (инфликси-маб) и полностью человеческие (адалимумаб, голимумаб),
Рисунок 1. Четыре типа причин отмены ингибиторов ФНО
BL
f/u 1
f/u 2
f/u 3
f/u 4
Первичная неэффективность Частичная эффективность Вторичная эффективность Нежелательные явления
пегилированное антитело (цертолизумаб пэгол) и препарат, представляющий собой рецептор к ФНО-а (этанер-цепт) [4].
С увеличением продолжительности использования ГИБП в реальной клинической практике перед клиницистами возникают новые вопросы: как переходить с одного ГИБП на другой при первичной или вторичной неэффективности, непереносимости предшествующей терапии ГИБП, какова тактика при достижении низкой активности заболевания или ремиссии? В настоящей статье освещаются данные, касающиеся этих вопросов, которые имеют значение для практикующих врачей.
СМЕНАГИБП
В ходе длительного лечения пациентов РА ГИБП могут возникнуть различные ситуации, требующие отмены препарата (рис. 1): отсутствие эффекта (первичная неэффективность); потеря эффекта (вторичная неэффективность);
недостаточность эффекта (отсутствие достижения ремиссии или низкой активности РА) и развитие нежелательных явлений (НЯ). Данные по замене одного ГИБП на другой, кроме РКИ, представлены в национальных регистрах и наблюдательных исследованиях.
Так, при проспективном наблюдении больных РА, вошедших в национальный регистр Великобритании, были проанализированы причины отмены первого и последующего ГИБП у 6 739 пациентов c РА [5]: у 876 больных первым ГИБП был адалимумаб (АДА), у 2 826 -этанерцепт (ЭТЦ) и у 3 037 - инфликсимаб (ИНФ). Через 15 мес. 841 пациенту первый ГИБП был отменен из-за неэффективности и 1 023 пациентам - из-за непереносимости, далее 503 и 353 пациентам соответственно был назначен второй ингибитор ФНО-а. Отмена из-за неэффективности первого ингибитора ФНО-а ассоциировалась с увеличением риска отмены второго ингибитора ФНО-а также вследствие неэффективности (HR 2,7; 95% CI 0,9-1,5). А отмена из-за токсичности первого препарата - с увеличением риска отмены также из-за токсичности (HR 2,3; 95% CI 1,9-2,9), а не вследствие неэффективности (HR /; 95% CI 0,8-1,6).
По данным регистра использования ГИБП в Финляндии [6] было показано, что по оценке числа воспаленных суставов (ЧВС), СРБ и DAS28 статистически достоверно уменьшалось только ЧВС при замене ЭТЦ на АДА (p < 0,05), а при замене ИНФ на ЭТЦ отмечалась только тенденция к уменьшению ЧВС и СРБ.
В Шведском регистре (South Swedish Arthritis Treatment Group - SSATG) [7] в условиях проспективного наблюдения 1 808 больных, которым были назначены ингибиторы ФНО-а, оценена возможность достижения эффекта при замене на второй и третий препарат и оценены предикторы ответа при переходе с одного на другой ингибитор ФНО-а. ИНФ был назначен 823 пациентам, ЭТЦ - 696 и АДА 290 больным РА. У 477 больных потребовалась смена одного из моноклональных антител на рецептор к ФНО-а. При первой смене препарата ACR20 и ACR50 улучшение было достигнуто соответственно у 51 и 27% больных (табл. 1), а хороший ответ по критериям EULAR у 25% больных. При повторной смене ответ был явно меньше, чем при первой: 70%-ное улучшение зарегистрировано соответственно у 7 и 3% больных, хороший
ответ по критериям Еи1^ - у 25 и 9%, достижение низкой активности по ОАБ28 - у 30 и 9% пациентов и ремиссии по ОАБ28 - у 16 и 6% больных. Эффект при первой смене препарата из-за непереносимости был лучше, чем при неэффективности первого ингибитора ФНО-а: достоверно у большего числа больных зарегистрирована низкая активность РА. По результатам регрессионного анализа были полученные данные, которые могут указывать на возможность достижения эффекта по тому или иному критерию оценки эффекта терапии (не было получено предикторов для развития эффекта по всем критериям). Так, низкое значение индекса НАО служило предиктором 50%-ного улучшения по критериям ACR (OR 0,63; 95% С1 0,40-1,00) и менее строго - достижению хорошего эффекта по критериям Еи1^ (0.33; 0,19-0,56). Более высокий счет ОАБ28 был предиктором 20%-ного улучшения (1,44; 1,19-1,75) и ответа по критериям Еи1^ (1,43; 1,16-1,78), но был достоверным предиктором 50%-ного улучшения (1.21; 0,98-1,50). Более молодой возраст также был предиктором 50%-ного улучшения (0,86; 0,78-0,95).
Данные Датского регистра больных, получающих ГИБП (DANBЮ) [8], отличаются от данных регистров Великобритании и Швеции. За 5 лет в регистр были внесены данные о 235 случаях смены ГИБП из-за неэффективности или НЯ. Средняя выживаемость лечения вторым или третьим ингибитором ФНО-а была соответственно 37 и 92 нед. (продолжительность начального лечения составила 119 нед.). При недостаточности ответа на первый препарат среднее снижение DAS28 на второй или третий препарат составило 1,1 и 1,6 балла, а при отмене из-за НЯ - соответственно 1,5 и 0,8 балла. Частота достижения хорошего/умеренного ответа по критериям Еи1^ у неответчиков на первый ГИБП была достоверно выше при назначении второго препарата - в 63% случаев против 54% (р = 0,02). Если первый ингибитор ФНО-а был отменен из-за НЯ, то на второй препарат НЯ развивались только у 15% больных. И в этом случае ответ по критериям Еи1^ развивался чаще (59 vs 50%), но без достоверных различий (р = 0,38). Эти данные показали возможность нарастания эффекта при переходах с одного ингибитора ФНО-а на другой при любой причине отмены и низкий риск развития НЯ на второй/третий препарат, если причиной отмены первого ГИБП была непереносимость.
Таблица 1. Результат лечения через 3 мес. после смены ГИБП по данным Шведского регистра (South Swedish Arthritis Treatment Group - SSATG)
Первая смена препарата
Параметр Все пациенты Отмена из-за НЯ Отмена из-за неэффективности препарата
(n = 337) (n = 138) (n = 137) (n = 36)
Ответчики по АС1Щ % (95% С1) 51 (45, 56) 57 (48, 65) 46 (38, 55) 35 (18, 52)
Ответчики по АС1^0, % (95°% С1) 27 (22, 31) 32 (24, 40) 21* (14, 28) 18 (4, 31)
Ответчики по АС1Щ % (95% С1) 7 (4, 10) 7 (2, 11) 6 (2, 10) 3 (0, 9)
Ответчики по критериям Е111_А1}, % (95% С1) 71 (66, 76) 77 (70, 84) 64* (55, 73) 58 (40, 75)
Хороший ответ по критериям Е111_А1}, % (95% С1) 25 (21,30) 32 (24,40) 19* (12, 26) 9 (0, 19)
Низкая активность по ЭАБ28, % (95% С1) 30 (25, 35) 39 (30, 46) 25 (18, 32) 9 (0,17)
Ремиссия по ЭАБ28, % (95% С1) 16 (12, 20) 19 (13, 26) 12 (6,18) 6 (0, 14)
* p < 0,05 в сравнении со сменой препарата из-за НЯ.
Данные Испанского регистра BOBADASER [9] позволили определить уменьшение выживаемости лечения при использовании второго ингибитора ФНО-а у больных с хроническими артритами. Выживаемость лечения вторым препаратом была больше при отмене первого ингибитора ФНО-а из-за НЯ и меньше у пациентов старше 60 лет и у получавших ИНФ. При использовании регрессионной СОХ-модели была определена строгая ассоциация с отменой первого препарата, если это был ИНФ (Ь^ 1,50; 95% С1 1,27-1,77) и у больного был РА (Ь^ 1,36; 95% С1 1,18-1,56).
Сообщается о неэффективности 3-го ингибитора ФНО-а после отсутствия ответа на ЭТЦ и один из моно-клональных антител в группе из 20 больных РА [10].
Несколько открытых наблюдательных исследований продемонстрировали возможность достижения эффекта при использовании ЭТЦ после неудачного применения ИНФ [33-35]. В открытом исследовании была оценена возможность добиться эффекта при назначении ЭТЦ 95 больным РА [11], у которых не было ответа на ИНФ в комбинации с МТ (при продолжении терапии МТ). В этой группе пациентов у 34 не было ответа на ИНФ (первичная неэффективность), у 38 при начальном ответе на ИНФ отмечено обострение РА (вторичная неэффективность) и у 23 пациентов зарегистрированы НЯ. Через 12 нед. применения ЭТЦ 38% больных достигли ответа по ACR20, из них 24 и 15% достигли 50- и 70-ного улучшения по критериям ACR. При первичной неэффективности ИНФ частота достижения 20-, 50- и 70-ного улучшения по критериям ACR составила соответственно 42, 30 и 15%, а при вторичной - 34, 21 и 14%. Достоверное уменьшение DAS28 отмечено в общей группе больных с неэффективностью ИНФ. По критериям Еи1^ умеренный и хороший эффект в этой группе достигнут у 61% больных (у 67% при первичной и у 56% при вторичной неэффективности). При лечении ЭТЦ группы больных, имевших НЯ на ИНФ,
Рисунок 2. Изменение DAS28 в зависимости от использования первым ИНФ или ЭТЦ
- т
8 -|
7 -
6 -
ОО 5 -
< 4 - о 4
3 -
2 -
1 -0 -
□ Первым использован ИНФ
□ Первым использован ЭТЦ
p = 0,001 I-1
p = 0,0029 I-1
-г^-ы-'—г^-ы-'—г^---ч
исходно Через К концу Через
3 мес. лечения лечения 3 мес. лечения
1-м иФНО-а 1-м иФНО-а 2-м иФНО-а
иФНО-а - ингибитор ФНО-а
признаком токсичности зарегистрировано не было и 19 из 23 больных закончили 12-недельное исследование. Это исследование показало, что применение ЭТЦ эффективно у больных с отсутствием эффекта на ИНФ, особенно при его первичной неэффективности.
В другом исследовании [12], включившем 25 больных с отменой ИНФ из-за недостаточности эффекта (18) или НЯ (7), было показано, что применение ЭТЦ в течение 12 нед. позволило добиться клинического эффекта у 64% пациентов (ACR20), и у 59% больных за 12 нед. было клинически значимое улучшение функции по индексу HAQ (>0,22 балла). За этот период не было зарегистрировано серьезных НЯ или отмены терапии ЭТЦ из-за отсутствия эффекта.
Итальянские ревматологи (данные регистра GISEA -Gruppo ItaLiano per Lo Studio deLLe Early Arthritis) [13] проанализировали возможность сохранения эффекта у 37 больных РА при переходе с ИНФ (отмена из-за НЯ) на ЭТЦ: сохранялось снижение DAS44 c 2,7 к отмене ИНФ до 1,9 балла за 24 нед. применения ЭТЦ, СОЭ (соответственно 21 и 14 мм/ч) и достоверное уменьшение боли по визуальной аналоговой шкале (соответственно 40 и 24 мм, p < 0,05).
Имеются данные о равнозначности замены ИНФ на ЭТЦ или ЭТЦ на ИНФ (n = 38) (рис. 2) [14].
Систематический обзор и метаанализ [15], включивший 20 наблюдательных исследований (2 705 больных), показал при последовательном назначении ингибиторов ФНО-а среднюю частоту достижения 20%-ного улучшения по критериям ACR у 60,8% больных, ответа по критериям EULAR - у 70,5% больных. При этом среднее уменьшение DAS28 составило 1,83 балла (95% CI 1,25-1,80), индекса HAQ - 0,25 балла (95% CI 0,11-0,40). Авторы заключают, что последовательное назначение ингибиторов ФНО-а при неэффективности или непереносимости первого ингибитора представляется перспективным. Тем не менее, по данным обзора 87 статей и 40 тезисов, посвященных эффективности ГИБП, было показано, что после неудачи применения ингибитора ФНО-а назначение ГИБП с другим механизмом действия - абатацепта, тоцилизумаба или ритуксимаба - позволяет добиться значительного улучшения (соответственно OR = 2,56; 4,0; 2,85) [16].
Таким образом, данные регистров и исследований показывают, что при отсутствии эффекта от двух ингибиторов ФНО-а назначение третьего препарата этой группы часто не приводит к развитию эффекта. При неэффективности ИНФ применение ЭТЦ может привести к развитию эффекта без нарастания частоты НЯ. При неэффективности ингибиторов ФНО-а замена их на ГИБП с другим механизмом действия позволяет добиться успеха.
ОТМЕНА ИНГИБИТОРА ФНО-а ПРИ ДОСТИЖЕНИИ ЦЕЛИ ТЕРАПИИ
Успехи терапии РА за последние годы предполагают возможность отмены противовоспалительной терапии при достижении цели лечения - ремиссии или низкой
активности заболевания [1, 2, 17]. В соответствии с последними зарубежными и отечественными рекомендациями [1, 2] при достижении цели осторожно снижается доза ГК, далее производится отмена ГИБП и только затем при согласии пациента отменяются синтетические традиционные БПВП. В ряде исследований оценивалось течение РА при отмене ингибитора ФНО-а или уменьшение его дозы у больных с достигнутой целью терапии: PRESERVE [18], OPTIMA [19], CERTAIN [20], PRIZE [21]. В исследовании PRESERVE больным развернутым РА (длительность болезни 6,9 ± 7,0 года) с сохранением умеренной активности при применении МТ (n = 834) добавлялся ЭТЦ в дозе 50 мг/нед на 9 мес. (открытая фаза). Более чем у 80% больных удалось при этом снизить активность РА до низкой по DAS28 или SDAI. При сохранении низкой активности РА в течение 6 мес. больные были рандомизи-рованно разделены на 3 группы: в первой группе продолжалась терапия ЭТЦ в прежней дозе в комбинации с МТ (n = 202), во второй группе больных доза ЭТЦ была уменьшена до 25 мг/нед также в комбинации с МТ (n = 202), пациентам третьей группы ЭТЦ был отменен и проводилась только терапия МТ (двойная слепая фаза) (n = 200). Через 12 мес. у 57% больных третьей группы низкий уровень активности РА не сохранился, а в группе больных с сохранением полной дозы ЭТЦ (1-я группа) повышение активности зарегистрировано только у 18%, во 2-й группе таких больных было 21% (рис. 3). Прогрессирование отсутствовало только в группах с сохранением применения ЭТЦ независимо от его дозы, а отмена ЭТЦ сопровождалась прогрессированием деструкции суставов. По данным этого исследования, отмена ГИБП при достижении цели сопровождается нарастанием активности, а уменьшение дозы позволило сохранить хороший эффект лечения более чем у 90% больных. Надо отметить короткий период применения комбинации МТ и ЭТЦ в этом исследовании - всего 9 мес. Возможно, более длительный период применения комбинации МТ и ГИБП позволит получить более оптимистичные результаты.
Сходные результаты были получены в исследовании OPTIMA [19], включавшем больных с ранним РА, в котором оценена активность болезни после отмены АДА при достижении ремиссии или низкой активности болезни на фоне комбинации АДА и МТ либо при продолжении комбинированной терапии (табл. 2). По данным исследования, достоверно большее число больных сохраняло ремиссию или низкую активность РА по DAS28 при продолжении лечения комбинацией АДА и МТ.
Рисунок 3. Процент больных, достигших ремиссии по DAS28 и критериям ACR/EULAR Boolean
50 мг ЭТЦ+МТ 25 мг ЭТЦ+МТ МТ+ плацебо
0 8 16 24 32 40 48 56 64
0 8 16 24 32 40 48 56 64
* 50 мг ЭТЦ+МТ vs МТ+ плацебо - p<0,0001 "* 25 мг ЭТЦ+МТ vs МТ+ плацебо - p<0,0001 50 мг ЭТЦ+МТ vs МТ+ плацебо - p<0,0007
В исследовании CERTAIN [20] также после отмены цертолизумаба пэгола отмечалось нарастание активности РА, а возобновление применения ГИБП позволило вновь подавить обострение болезни.
В PRIZE [21] изучалась попытка уменьшения дозы или отмены ЭТЦ после достижения цели через год на фоне комбинации ЭТЦ 50 мг/нед и МТ у больных с ранним РА. Больные, достигшие к году лечения комбинацией ЭТЦ и МТ ремиссии или низкой активности РА, были рандоми-зированно разделены на 3 группы: в первой группе доза ЭТЦ была уменьшена в 2 раза, во второй группе ЭТЦ был отменен и продолжалась терапия МТ, а в третьей группе больные были переведены на плацебо. Результаты исследования приведены в таблице 3. Видно, что при раннем РА больные с исходно умеренной и высокой активностью болезни достигли ремиссии по DAS28 к 52-й нед. индукционной терапии 50 мг/нед. ЭТЦ и МТ сохраняли ремиссию при уменьшении дозы ЭТЦ вдвое в 63,5% случаев (DAS28 < 2,6 на неделях 76 и 91), при отмене ЭТЦ и продолжении приема МТ - в 38,5% (р = 0,005), а при отмене и ЭТЦ, и МТ - в 23% случаев (p < 0,0001). Не было отмечено различий в прогрессировании между группами.
A
00
80
60
40
20
B
00
S& 80
60
40
20
Таблица 2. Частота сохранения ремиссии или низкой активности РА при отмене АДА и при продолжении применения АДА (исследование OPTIMA)
Результат к 78-й нед. исследования
Группа больных ACR20/50/70 (%) DAS28 < 3,2 (%) DAS28 < 2,6 (%) SDAI S 3,3 (%) CDAI S 2,8 (%)
АДА + МТ/плацебо + МТ 94/80/65 81 55 51 51
АДА + МТ/АДА + МТ 95/89/77 91 85 62 61
Р 0,72/0,11/0,05 0,04 0,001 0,10 0,15
Примечание. SDAI - простой индекс активности; CDAI - клинический индекс активности.
Таблица 3. Частота сохранения ремиссии, низкой активности РА, эффекта по критериям ACR50 и ACR70, общего счета Шарпа S 0,5 через 39 нед. после окончания индукционной терапии 50 мг/нед. ЭТЦ и МТ (исследование PRIZE)
Группы лечения Р
Параметр ЭТЦ25 + МТ (%) МТ (%) Плацебо (%) ЭТЦ25 + МТ vs MT ЭТЦ25 + МТ vs плацебо МТ vs плацебо
Ремиссия по DAS28 63,5 38,5 23,1 0,005 <0,0001 0,0595
Низкая активность по DAS28 88,9 69,2 46,2 0,0086 <0,0001 0,0084
Ремиссия ACR/EULAR 64,7 46,0 22,6 0,0152 <0,0001 0,0066
ACR50 79,4 74,6 49,2 0,5261 0,0005 0,0036
ACR70 73,0 61,9 40,0 0,1848 0,0002 0,0140
ОСШ < 0,5 87,9 96,4 89,8 0,1124 0,7609 0,1929
Таким образом, можно сформулировать общие выводы из этих исследований:
1. Отмена ингибиторов ФНО-а при достижении ремиссии/низкой активности РА нередко сопровождается обострением РА, особенно при длительности ремиссии/периода низкой активности в течение относительно короткого времени (менее года); следует отметить, что отмена ГИБП с другим механизмом действия -тоцилизумаба - у больных с ремиссией, сохраняющейся 12 нед., также сопровождалась обострением болезни в 84% случаев [22].
2. При достижении цели терапии желательно продолжать комбинированную терапию ингибиторами ФНО-а
6-12 мес., возможно, осторожно уменьшая дозу ГИБП. При обострении вследствие уменьшения дозы или отмены ГИБП следует вновь усилить терапию (увеличить дозу до первоначальной или возобновить прием ГИБП).
3. Даже при раннем РА отмена БПВП через 6-12 мес. после достижения цели может привести к обострению болезни, что свидетельствует о необходимости убедиться в стабильности сохранения достигнутой цели. По-видимому, следует под контролем клинико-лабо-раторных параметров, отражающих активность РА, попытаться сначала уменьшить дозу БПВП и при отсутствии обострения болезни обсудить возможность полной отмены БПВП.
ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, et.al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis., 2014, 73: 492-509
2. Насонов Е.Л., Мазуров В.И., Каратеев Д.Е. и соавт. Проект рекомендаций по лечению ревматоидного артрита Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» (часть 1). Научно-практ. Ревматология, 2014, 5, 477-494.
3. JR. Curtis, L. Chen, LR. Harrold et al. Physician preference motivates the use anti-tumor necrosis factor therapy independent of clinical disease activity. Arhtr Care Res., 2010, 62: 101-107.
4. Насонов Е.Л. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. М.: ИМА-ПРЕСС; 2013. 549.
5. Hyrich KL, Lunt M, Watson KD, et.al. Outcomes after switching from one anti-tumor necrosis factor a agent to a second anti-tumor necrosis factor a agent in patients with rheumatoid arthritis. Results from a large UK National Cohort Study. Arthr Reumat, 2007; 56: 13-20.
6. Virkki LM, Valleala H, Takakubo Y, et.al. Outcomes of switching anti-TNF drugs in rheumatoid arthritis - a study based on observational data from the Finnish Register of Biological Treatment (ROB-FIN). Clin Rheumatol DOI 10.1007/s10067-011-1779-1. Published online: 07 June 2011.
7. Karlsson JA, Kristensen LE, Kapetanovich MC, et.al. Treatment response to a second or third TNF-inhibitor in RA: results from the South Swedish Arthritis Treatment Group Register. Rheumatol 2008; 47:507-513.
8. Hjardem E, OstergardM, Podenphant J et al. Do rheumatoid arthritis patients in clinical prac-
tice benefit from switching from infliximab to a second tumor necrosis factor alpha inhibitor? Ann Rheum Dis 2007; 66: 1184-1189.
9. Gomez-Reino JJ, Carmona L. and the BIOBADASER Group. Switching TNF antagonists in patients with chronic arthritis: an observational study of 488 patients over four-year period. Arthr Res Ther 2006; 8: R29.
10. Solau-Gervais E, Laxenaire N, Cortet B, et.al. Lack of efficacy of the third tumor necrosis factor a after failure of a soluble receptor and a monoclonal antibody. J Rheumatol (Oxf) 2006; 45: 1121-1124.
11. Buch MH, Bingham SJ, Bejarano V, Bryer D, et.al. Therapy of patients with rheumatoid arthritis: outcome of infliximab failures switched to etanercept. Arthritis Rheum 2007; 57: 448-53
12. Haraoui B, Keystone E, Thorne JC et al. Clinical outcomes of patients with rheumatoid arthritis after switching from infliximab to etanercept. J Rheumatol 2004; 31: 2356-2359.
13. lannone F, Trotta F, Monteccuco C et al. Etanercept maintains the clinical benefit achieved by infliximab in patients with rheumatoid arthritis who discontinued infliximab because of side effects. Ann Rheum Dis 2007; 66: 249-225.
14. Cohen G, Courvoisier N, Cohen JD, et.al. The efficiency of switching from infliximab to etan-ercept and vice-versa in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2005; 23: 795-800.
15. Lloyd S, Bujkiewicz S, Wailoo A et al. The effectiveness of anti-TNF-a therapies when used sequentially in rheumatoid arthritis patients: a systematic review and meta-analysis. J Rheumatol (Oxf) 2010; 49: 2313-2321.
16. Nam JL, Wintrop KL, van Vollenchoven RF et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modi-
fying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA. Ann Rheum Dis 2010; 69: 976-986.
17. Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW et al. Treating rheumatoid arthritis to Target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010; 69: 631-637.
18. Smolen JS, Nash P, Durez P et al. Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis (PRESERVE): a randomized controlled trial. Lancet 2013; 381: 918-929.
19. Smolen JS et al. The OPTIMA study of methotrexate and adalimumab: 78-wek outcomes in early rheumatoid arthritis patients based on achieving a low DAS28 target after 26 weeks, EULAR 2011, THUO243.
20. Smolen JS, Emery P, Ferraccioli G et al. Maintenance of remission in rheumatoid arthritis patients with low=moderate disease activity following withdrawal of certolizumab pegol treatment: week 52 results from CERTAIN study. Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl 3): 361.
21. Emery P, Hammouden M, Fitzgerald O et al. Assessing maintenance of remission with reduced dose etanercept plus methotrexate, methotrexate alone, or placebo in patients with early rheumatoid arthritis who achieved remission with etanercept and methotrexate: the PRIZE study. Ann Rheum Dis 2013; 72 (Suppl 3): 399.
22. Huizinga TW, Conaghan PG, Martin-Mola E, et.al. Clinical and radiographic outcomes at 2 years and the effect of tocilizumab discontinuation following sustained remission in the second and third year of the ACT-RAY study. Ann Rheum Dis 2015; 74: 35-43.
