CC BY
37
Место антагонистов лейкотриеновых рецепторов в длительной терапии бронхиальной астмы
Н.П. Княжеская
Программа, получившая название “Глобальная инициатива по бронхиальной астме” (Global Initiative for Asthma -GINA), была разработана в 1995 г. и объединила результаты различных научных исследований в области диагностики и лечения бронхиальной астмы (БА). Документы программы GINA получили широкое распространение в различных странах, в том числе и в России; в рамках этой программы проводились рабочие встречи с врачами, семинары, симпозиумы и т.д.
Обновленная версия GINA появилась в 2002 г.: в ней появились указания на уровень доказательности того или иного положения, что очень важно для оценки значимости представленной информации. В этой же версии впервые прозвучало, что у большинства больных уровень контроля БА остается крайне низким. Почти каждый третий больной БА как минимум 1 раз в месяц просыпается ночью из-за симптомов БА, более половины больных имеют ограничения физической активности, более трети вынуждены пропускать занятия в школе или отсутствовать на работе из-за БА. Причины такой ситуации многочисленны, но не последнюю роль в этом играют недостаточная осведомленность врачей о патогенезе БА и выбор неправильной тактики лечения.
Чтобы сделать возможным достижение контроля БА, Исполнительный комитет GINA рекомендовал применять подход к лечению БА в зависимости от уровня ее контроля, а не степени тяжести. Согласно рекомендациям GINA-2006, основной задачей лечения БА является достижение и поддержание контроля БА, который предусматривает, что у пациентов отсутствуют симптомы болезни и потребность в препаратах неотложной помощи (или они минимально выражены), нет ограничений в повседневной деятельности и крайне низка частота обострений. Достижение контроля БА означает устранение проявлений заболевания с помощью адекватной и рациональной медикаментозной терапии (см. рисунок на с. 7 в настоящем выпуске журнала).
Рекомендации по лечению сконцентрированы вокруг четырех основных аспектов:
Надежда Павловна Княжеская - канд. мед. наук, доцент кафедры пульмонологии ФУВ РГМУ.
• использование показателей функции внешнего дыхания для объективного отражения состояния пациента и мо-ниторирования ответа на проводимую терапию;
• выявление и элиминация факторов, усугубляющих симптомы, провоцирующих обострения и поддерживающих воспаление дыхательных путей;
• адекватное фармакологическое лечение для купирования бронхоконстрикции и предотвращения/устранения воспаления дыхательных путей;
• достижение партнерских отношений между пациентом и врачом.
Итак, цель лечения БА - достижение и поддержание контроля над клиническими проявлениями БА. Критерии хорошо контролируемой БА:
• отсутствие дневных симптомов (не чаще 2 эпизодов в неделю);
• отсутствие ограничений повседневной активности, включая физические нагрузки;
• отсутствие ночных симптомом и пробуждений из-за БА;
• отсутствие потребности в препаратах неотложной помощи (не чаще 2 эпизодов в неделю);
• нормальные или близкие к нормальным показатели функции внешнего дыхания;
• отсутствие обострений.
В GINA-2006 подчеркивается, что увеличение потребности в препаратах неотложной помощи, особенно ежедневное их использование, указывает на утрату контроля над БА и необходимость пересмотра терапии.
Итак, GINA-2006 поставила перед врачом важную задачу - добиться контролируемого течения БА. При этом антилейкотриеновые препараты рассматриваются в качестве средств, способствующих дополнительному противовоспалительному эффекту (см. рисунок на с. 7 в настоящем выпуске журнала). Надо заметить, что определенное место отводилось этой группе препаратов и в предыдущих версиях GINA, однако до последнего времени их роль была не вполне определена. Наиболее часто антилейкотриено-вые препараты назначались при клинико-патогенетических вариантах БА с повышенной продукцией лейкотрие-нов (ЛТ) - аспириновой БА, постнагрузочном бронхоспазме и т.д. Исследования последних лет продемонстрировали, что антилейкотриеновые препараты оказывают
противовоспалительный эффект при БА, в том числе и дополнительный эффект при сочетании с ИГКС.
Антилейкотриеновые препараты
ЛТ синтезируются из арахидоновой кислоты, которая высвобождается при иммунной или неиммунной стимуляции различных клеток воспаления (тучных клеток, эозино-филов, базофилов и др.). Арахидоновая кислота подвергается метаболизму под действием циклооксигеназы (с образованием простагландинов и тромбоксанов) и 5-липоксигеназы - с образованием ЛТ. ЛТ - очень сильные медиаторы, оказывающие действие уже в наномолярных концентрациях. Лейкотриены С4, D4 и Е4 образуются в течение 5-10 мин после активации тучных клеток и базофилов. ЛТ участвуют в патогенезе многих проявлений БА, включая бронхоконстрикцию, гиперреактивность дыхательных путей, отек слизистой оболочки и гиперсекрецию слизи.
Антилейкотриеновые препараты включают в себя антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛР) и препараты, ингибирующие синтез лейкотриенов. Ингибитором 5-липоксигеназы является зилеутон, который не нашел широкого применения в клинической практике. К АЛР относятся зафирлукаст, монтелукаст (Сингуляр), побилукаст, пранлукаст. Наиболее часто в клинике применяются монте-лукаст (Сингуляр) и зафирлукаст (Аколат).
Противоастматическая активность АЛР
Данные литературы убедительно свидетельствуют о значительной противоастматической активности АЛР. Экспериментальными исследованиями показано, что АЛР препятствуют развитию бронхоспазма и снижают количество воспалительных клеток (лимфоцитов и эозинофилов) в бронхоальвеолярной жидкости. АЛР in vitro конкурируют с ЛТ D4 за связь с рецепторами, которые присутствуют на мембранах клеток легких у морских свинок и человека. Сродство АЛР с рецептором выше, чем у естественного лиганда, примерно в 2 раза. АЛР блокируют действие ЛТ D4 и Е4 в отношении спазма гладкой мускулатуры изолированной трахеи морской свинки, но не блокируют спазм, вызванный ЛТ С4. Под влиянием АЛР уменьшается концентрация медиаторов воспаления в зоне развития воспалительного процесса и тормозится заключительная фаза ан-тиген-индуцированного бронхоспазма.
АЛР блокируют ранний и поздний ответ на воздействие антигена, оказывают бронхопротективное действие в отношении бронхоспазма, вызываемого холодом или ацетилсалициловой кислотой. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что АЛР предупреждают развитие симптомов БА, увеличивают объем форсированного выдоха за 1-ю секунду при легкой и среднетяжелой БА, уменьшают потребность в р2-агонистах.
АЛР монтелукаст и зафирлукаст в настоящее широко применяются в базисной терапии БА как препараты для длительного контроля заболевания. АЛР хотя и уступают по эффективности низким дозам ИГКС, улучшают течение
БА и уменьшают симптомы, воздействуя на бронхиальную гиперреактивность и воспаление в дыхательных путях, снижают частоту обострений БА. АЛР применяются перорально, что позволяет избежать возможных проблем с техникой ингаляции и служит выходом, если пациент не желает проводить ингаляционную терапию. АЛР эффективны также при аллергическом рините, что позволяет применять их у пациентов с сочетанием легкого аллергического ринита и легкой атопической БА.
Продукты липоксигеназного метаболизма арахидоно-вой кислоты играют важную роль при всех клинико-патогенетических вариантах БА. Но есть особые варианты БА, при которых резко возрастает синтез ЛТ Особое место среди них занимает аспириновая БА. Гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте и другим нестероидным противовоспалительным препаратам наблюдается приблизительно у 2,5-10% пациентов с БА. Считается, что эта анафи-лактоидная реакция возникает в результате ингибирования простагландинсинтетазы и сдвига метаболизма арахидоно-вой кислоты в сторону синтеза ЛТ При аспириновой БА отмечается значительное повышение содержания ЛТ в бронхиальном лаваже, в моче и в назальном секрете в сравнении с другими вариантами БА, а провокация лизин-ацетилсали-циловой кислотой дополнительно резко увеличивает количество ЛТ в этих средах. Помимо аспириновой БА, повышенный синтез ЛТ свойствен синдрому постнагрузочного бронхоспазма (астма физического усилия), “холодовой” и атопической БА. Эти клинико-патогенетические варианты БА объединяют термином “бронхиальная астма с повышенным метаболизмом лейкотриенов”. В ряде исследований убедительно продемонстрирована эффективность Сингуля-ра при аспириновой БА, постнагрузочном бронхоспазме, а также при сочетании БА и аллергического ринита.
Безопасность АЛР
АЛР являются высокобезопасными препаратами. Ранее с приемом АЛР связывали некоторые случаи заболевания синдромом Черджа-Стросс. Однако анализ историй болезни этих немногочисленных пациентов показал, что во всех случаях к манифестации легочного васкулита, протекавшего под маской тяжелой БА, привела отмена терапии системными глюкокортикостероидами (ГКС). Как полагают, синдром Черджа-Стросс маскировался приемом системных ГКС и проявлялся на фоне снижения их дозы после начала терапии АЛР
Следует отметить высокую безопасность Сингуляра. При выборе эффективных доз препарата исследования проводились со следующими дозировками: 5, 10, 50, 100 и 200 мг. Было установлено, что эффективная доза Сингуляра составляет 5 мг у детей в возрасте от 6 до 14 лет и 10 мг у детей старше 14 лет и взрослых. При этом безопасность препарата оставалась одинаковой во всем исследованном диапазоне доз. В рамках проведенных клинических исследований количество нежелательных эффектов Сингуляра было минимальным и сопоставимым с плацебо. Клиничес-
кие и лабораторные данные свидетельствуют о высоком профиле безопасности Сингуляра как у взрослых (в том числе пожилых людей), так и у детей.
У взрослых больных БА не было выявлено симптомов передозировки при приеме Сингуляра в дозе >200 мг/сут в течение 22 нед и в дозе 900 мг/сут в течение 1 нед. Имеются сообщения об острой передозировке монтелукаста у детей (прием >150 мг/сут).
Сочетание АЛР и ИГКС при БА
Довольно долгое время оставался открытым вопрос об эффективности сочетанной терапии ИГКС и А/IP при БА. В экспериментах было показано, что ИГКС и системные ГКС достоверно не влияют на экскрецию лейкотриенов с мочой. В связи с этим была выдвинута гипотеза о необходимости сочетанной терапии ИГКС и А/IP.
Целью плацебоконтролируемого исследования CASIOPEA (CApacidad de SIngulair Oral en la Prevencion de Exacerbaciones Asmaticas)было изучение влияния А/P монтелукаста (Сингуляра) на эффективность терапии БА в сочетании с ИГКС. В исследовании приняли участие более У00 пациентов с легкой и среднетяжелой персистирующей БА, постоянно принимающих ИГКС будесонид. Получены следующие результаты:
• монтелукаст обладает противовоспалительным эффектом при БА;
• комбинация монтелукаста и ИГКС обеспечивает более выраженный противовоспалительный эффект, чем монотерапия ИГКС;
• комбинация монтелукаста и ИГКС достоверно улучшает контроль БА в сочетании как с низкими, так и с высокими дозами будесонида;
• при комбинированном применении монтелукаста и ИГКС противовоспалительный эффект развивается быстрее, чем при монотерапии будесонидом;
• комбинация монтелукаста с будесонидом обладает хорошей переносимостью.
Было проведено большое количество исследований, убедительно доказывающих, что назначение А/P способствует снижению поддерживающей дозы ИГКС.
Об эффективности сочетанной терапии ИГКС и А/P у больных БА можно также судить по результатам исследования COMPАCT (Clinical Outcomes with Montelukast as a Partner Agent to Corticosteroid Therapy). В данном исследовании оценивалась эффективность сочетанной терапии ИГКС и Сингуляром в сравнении с удвоением дозы ИГКС. Пациентов с недостаточным контролем БА на фоне приема будесонида в дозе 800 мкг/сут рандомизировали на две группы, одна из которых получала будесонид 800 мкг/сут и монтелукаст, а другая - будесонид 1600 мкг/сут. Первичным критерием эффективности служила утренняя пиковая скорость выдоха, вторичными - дневные и ночные симптомы БА, частота использования р2-агонистов, количество
обострений БА, показатели качества жизни и число эозино-филов в периферической крови.
Наибольший эффект был достигнут у пациентов в группе сочетанной терапии ИГКС и Сингуляром. Добавление к терапии монтелукаста (Сингуляра) уже в первые трое суток значительно улучшило показатели утренней пиковой скорости выдоха. В обеих группах наблюдалось уменьшение ночных и дневных симптомов БА, уменьшилась потребность в р2-агонистах, увеличилось количество дней без симптомов БА, улучшилось качество жизни, а также уменьшилось содержание эозинофилов в периферической крови. Однако в группе сочетанной терапии улучшение развивалось быстрее.
Результаты исследования СОМРАСТ были весьма убедительными и неоднократно анализировались. В 2006 г. были опубликованы данные такого дополнительного анализа. Оказалось, что сочетанная терапия будесонидом и монтелукастом была наиболее эффективной у пациентов с сопутствующим аллергическим ринитом. Это стало дополнительным аргументом при выборе терапии у пациентов с сочетанием БА и аллергического ринита.
Заключение
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов являются противовоспалительными препаратами, позволяющими улучшить контроль БА. Новые данные об эффективности АЛР позволили расширить показания к их применению, что нашло свое отражение в рекомендациях GINA-2006. АЛР в виде монотерапии могут быть рекомендованы при легком течении БА (ступень 2), а в комбинации с ИГКС - при более тяжелых формах заболевания (начиная со ступени 3).
Рекомендуемая литература
Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной
астмы. Пересмотр 2002 г. / Пер. с англ. под ред. Чучалина А.Г.
М., 2002.
Drazen J.M. // Pharmacotherapy. 1997. V. 17. № 1. Pt. 2. Р S22.
Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revised
2006 // www.ginasthma.com.
Gronke L. et al. // Clin. Exp. Allergy. 2002. V. 32. P 57.
Holgate S., Dahlen S.-E. SRS-A to Leukotriencs. 1997.
Holgate S.T. et al. //J. Allerg. Clin. Immunol. 1996. V. 98. № 1. P 1.
Kips J.C. et al. // Amer. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 161. P 996.
Knorr B. et al. // JAMA. 1998. V. 279. № 15. P 1181.
Lepeleire I. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 1997. V 61. P 83.
O’Byrne PM. // Pharmacotherapy. 1997. V. 17. № 1. Pt. 2. P S31.
O’Byrne PM. // Chest. 1997. V. 111. P S27.
Okudaira H. // Chest. 1997. V. 111. P. S46.
Price D.B. et al. // Thorax. 2003. V. 58. P 211.
Price D.B. et al. // Allergy. 2006. V. 61. P. 737.
Reiss T.F. // Thorax. 1997. V. 52. № 1. P 45.
Shleimer R.P // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. V. 153. № 6.
Pt. 2. P. S28.
