CC BY
145
ОБЗОР
УДК 618. 146 - 006. 6 - 07 - 089. 8
МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫЙ РАК ШЕЙКИ МАТКИ: ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
Э.Ж. Шакирова, А.М. Муллагалиева, Р.Ш. Хасанов, Л.К. Сухорукова
Кафедра онкологии и хирургии (зав. - проф. Р.Ш. Хасанов ) Казанской государственной медицинской академии, Казанский онкологический диспансер (главврач - канд. мед. наук М.Н. Садыков)
Рак шейки матки (РШМ) - одна из наиболее частых злокачественных опухолей органов репродукции у женщин, вторая по частоте из причин смерти от злокачественных новообразований среди женщин в мире, уступающая только раку молочной железы. По данным Международного агентства по изучению рака, в 2002 г. в мире зарегистрировано 493 тысячи новых случаев РШМ и 274 тысячи со смертельными от него исходами. Соотношение смертности к заболеваемости в мире в том же году составляло 55% [25]. В России РШМ занимает пятое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женщин (5,2% всех злокачественных новообразований) и второе после рака тела матки в структуре заболеваемости злокачественными опухолями гениталий. В 2004 г. в России были взяты на учет с диагнозом РШМ 12377 больных. Несмотря на визуальную локализацию, РШМ III - IV стадий выявляется у 39,5% больных. Высокая летальность в течение первого года с момента установления диагноза (20,8%) свидетельствует о поздней диагностике и не всегда адекватном лечении [6]. Кроме того, в настоящее время четко прослеживается увеличение заболеваемости РШМ у молодых женщин в возрасте до 40 лет. Особенно заметно повышение заболеваемости у женщин до 29 лет - ежегодный прирост её составляет 2,1% [2]. Таким образом, в последние десятилетия сложились следующие крайне неблагоприятные тенденции: во-первых, при относительной стабильности заболеваемости РШМ в целом растет заболеваемость женщин репродуктивного возраста, во-вторых, увеличивается частота запущенных форм РШМ [3].
Необходимо отметить, что РШМ является единственным из злокачественных заболеваний органов репродукции у женщин, которое в настоящее время стадируется только клинически. При определении стадии учитывается только степень распространения опухоли. Диагностика стадии РШМ базируется на клинических критериях FIGO, включающих данные физикального обследования, кольпоскопии, биопсии в зоне поражения, лучевых методов (рентгенография, внутривенная урография) и эндоскопических исследований (цистоскопия, ректоромано-скопия). В настоящее время возможности комплексной диагностики расширились благодаря внедрению современных медицинских технологий (эхография, МРТ, РКТ). Новым методом, применяемым в диагностике РШМ, является трехмерная сонография. При добавлении цветового или энергетического допплеровского картирования может быть оценено состояние кровотока в опухоли, при этом, в отличие от двухмерной допплеровской сонографии, визуализируется васкуляризация всей опухоли. Трехмерная сонография с допплерографией может служить для оценки эффективности химиолучевого лечения РШМ, исключая необходимость использования МРТ [35].
Поскольку система определения стадии РШМ по FIGO основана на клинических данных, она не
отражает истинного распространения опухоли [18]. Имеется множество данных литературы о гистопа-тологических находках при ранних стадиях РШМ. Поскольку при стадии IIB и выше в западных странах и в России в основном используется лучевая терапия, информация о гистопатологических факторах при этих стадиях весьма скудная. Более широко данный вопрос освещен в работах японских авторов, так как в Японии стандартом для IIB стадии РШМ является первичное хирургическое лечение.
Основными трудностями в клинической оценке пациенток с РШМ (в том числе при применении РКТ и МРТ) являются определение размеров опухоли, особенно если опухоль локализуется первично в эндоцервиксе, оценка инвазии в параметрии и стенке таза и выявление регионарных и отдаленных метастазов опухоли. При сравнении данных клинической диагностики стадии РШМ, МРТ и РКТ, проведенной перед хирургическим вмешательством у больных местнораспространенной опухолью (стадия IIB и выше), с данными патогистологического исследования, было установлено, что чувствительность верификации была низкой как в случаях клинической оценки по FIGO (29%), так и РКТ (42%) и МРТ (53%) [16]. ^впадение клинического и хирургического диагнозов при РШМ наблюдалось в 62-67,7% случаев [13, 24]. По сравнению с хирургическими данными при клиническом обследовании больных РШМ (в том числе с использованием современных методов диагностики - МРТ и РКТ) происходит занижение стадии в 23% случаев при IIB стадии и почти в 40% при IIIB стадии, завышение стадии - в 28,5% случаев при IIB и от 32,3 до 64% при IIIB стадии [8, 16].
Согласно клинической классификации РШМ по методике FIGO, критерием IIB стадии является увеличение опухоли до размеров, не достигающих стенок таза. При этом оговаривается, что при гинекологическом исследовании невозможно судить об истинной природе инфильтрата (опухолевый или воспалительный). Разными авторами при хирургическом лечении РШМ IIB стадии вовлечение параметрия было выявлено в 21-55% случаев [19, 30]. Такая вариабельность свидетельствует о том, что примерно у V2 - 3/4 пациенток с клинической стадией IIB происходит гипердиагностика последнего. Несовпадение клинической и хирургической стадий связано с невозможностью мануально отличить инвазию раковой опухоли в параметрий от воспалительных изменений, эндометриоза, спаечного процесса и неправильной формы опухоли шейки матки большого размера. Авторы поэтому нотируют, что у 5080% больных РШМ IIB стадии может быть выполнена радикальная гистерэктомия с тазовой лимф-аденэктомией.
Известно, что РШМ в течение длительного времени имеет местное или местно-регионарное распространение [4]. Появление метастазов в лимфатических узлах при РШМ прогностически неблагоприятно. У значительной части больных при первичном
обращении выявляются метастазы в регионарные лимфатические узлы. Частота таких метастазов при РШМ IB стадии составляет 15-18%, II стадии -25-30%, III стадии - 50-60% [5], частота метастази-рования в тазовые лимфоузлы при РШМ IIB стадии варьирует от 35 до 45,8% [18, 19, 31], в парааор-тальные лимфоузлы - от 4,5 до 7,2% [28, 29].
Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов является определяющим фактором прогноза у операбельных больных РШМ. Так, если 5-летняя выживаемость оперированных больных РШМ IB - IIB стадий без метастазов в лимфоузлы составляет 83-93%, то с метастазами в лимфоузлы она снижается до 57-59%, при поражении 4 и более лимфоузлов - до 24-38,5% соответственно [17, 19]. При наличии метастазов в лимфоузлах основным неблагоприятным прогностическим фактором является их двустороннее поражение [20].
Другим важным прогностическим фактором является размер опухоли [11, 19, 32, 34]. Большой размер опухоли (>4 см) коррелирует с более частыми метастазами в лимфатических узлах и значительным снижением выживаемости, чем объясняется худшая выживаемость при стадии IB2, чем при стадии IIA [32]. 5-летняя выживаемость при размере опухоли не более 3 см3 составляет 96%, более 3 см3- 63% [19]. При аденокарциноме выживаемость почти на 20% ниже, чем при плоскоклеточном раке [19, 20]. Отмечено, что вовлечение параметрия при отсутствии метастатического поражения лимфатических узлов не оказывает статистически значимого влияния на выживаемость пациенток [20, 34].
Наиболее сложным аспектом хирургического лечения РШМ, а также основной причиной послеоперационных осложнений представляется удаление структур параметрия с обеих сторон. Несмотря на это, до недавнего времени не уделялось должного внимания изучению распространения опухоли в ткани параметрия. Широкое использование лучевой терапии привело к тому, что был принят клинический метод определения стадии РШМ, при этом отсутствует адекватная методика оценки состояния структур параметрия. Как следствие, в настоящее время не существует единого мнения относительно характера распространения опухоли в параметрии, а также объема резекции тканей последнего [12].
В течение последних 20 лет появилось несколько публикаций о детальном исследовании удаляемых при радикальной гистерэктомии обоих пара-метриев с помощью техники "giant section”, позволяющей выявить раковые эмболы в сосудах параметрия или метастазы в параметральные лимфоузлы, которые при рутинном патогистологическом исследовании обнаружить очень трудно [12, 15]. Авторами этих исследований было выявлено, что вовлечение тканей параметрия при РШМ I стадии (у 13-39% пациенток) обусловлено микрометастазами в параметральные лимфоузлы. На основании этих данных авторы предполагают, что и более массивное поражение тканей и сосудов параметрия является результатом прогрессирования опухоли в па-раметральных метастазах, а не следствием ее прямой инвазии.
R. Winter et al. [34] изучали инвазию опухоли в параметрий с помощью техники серийно-ступенчатых "гигантских срезов", удаленных при радикальной гистерэктомии препаратов больных РШМ IB-IIB стадий: микроскопическая инвазия в параметрии была выявлена у 12,5% больных: у 8,9% при
стадии IB, у 10% - при IIA и у 17% - при IIB. У 10 пациенток был микроскопически выявлен продолженный рост опухоли в параметрии, у 11 - прерывистый рост, у 14 - вовлечение сосудов и у 19 -микрометастазы в лимфоузлы параметрия. Авторы подчеркивают, что их данные (вовлечение параметрия при стадии IIB только в 17%) подтверждают представление о том, что при клиническом обследовании невозможно оценить вовлечение околоматоч-ных структур.
В лечении больных РШМ основное значение имеют хирургическое вмешательство и лучевая терапия. Выбор метода лечения больных РШМ IIB -III стадий составляет предмет многолетних дискуссий между онкологами-гинекологами, лучевыми терапевтами и хирургами. Несмотря на очевидные успехи лучевого и комбинированного методов лечения, выживаемость больных местнораспространенным РШМ продолжает оставаться стабильно низкой. Это связано прежде всего с ограниченными возможностями хирургического лечения больных IIB-IIIA стадий [5].
По данным отчета Международной федерации гинекологов и акушеров FIGO [10], основным методом, применявшимся при лечении РШМ II стадии в 1996-1998 гг., была лучевая терапия (ЛТ), применявшаяся у 65% больных; у 10% больных использовалось хирургическое лечение с последующей лучевой терапией, у 6% - ЛТ с последующей операцией и у 5% - химиолучевое лечение (ХЛЛ). При III стадии РШМ ЛТ как самостоятельный метод применялась у 75% больных, 9% больных получали ХЛЛ и 2% были прооперированы с последующей ЛТ [27].
Лучевая терапия в настоящее время является основным методом лечения местнораспространенного РШМ. 5-летняя выживаемость после лучевой терапии, по данным разных авторов, при IIB стадии составляет 42-64,2% [10, 11, 27], при III стадии - от 36,7 до 44,4% [10, 11, 29]. Прогрессирование процесса в полости малого таза - наиболее частая причина смерти больных местнораспространенным РШМ. Лечебные возможности лучевой терапии при местнораспространенном РШМ ограничены размерами опухоли. Установлено, что по мере увеличения к моменту начала лечения объема первичного опухолевого очага неуклонно уменьшается показатель эффективности ЛТ: при объеме поражения в пределах 1 см3 результаты 5-летней выживаемости составляют свыше 80%, при объеме более 15 см3 - менее 50% [1]. Хотя проведение лучевой терапии с использованием повышенных доз ведет к уменьшению частоты местного прогрессирования, лучевое повреждение тканей и органов малого таза лимитирует возможности дальнейшего увеличения дозы [7].
В настоящее время в США и многих европейских центрах методом выбора при лечении РШМ IIB -III стадии является ХЛЛ с применением препаратов платины. J.E. Sardi et al. [27] исследовали возможности неоадъювантной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией при местнораспространенном РШМ. 5-летняя выживаемость в основной группе составляла 54%, в контрольной - 48%. Частота рецидивов была значительно ниже в группе, получавшей ХТ, по сравнению с контрольной группой (25% и 41% соответственно).
M. Morris Lu et al. [23] провели сравнение эффективности ЛТ и ХЛЛ у 403 больных местнораспространенным РШМ (стадии IIB-IVA, а также стадии IB и IIA с размерами опухоли 5 см и более или
морфологически доказанными метастазами в регионарные лимфатические узлы). Больные 1-й группы получали сочетанную ЛТ, больные 2-й группы - СЛТ и одновременно 3 курса химиотерапии цисплатином в дозе 75 мг/м2 в первый день и 5-фторурацилом в дозе 4000 мг/м2 в виде постоянной внутривенной инфузии с первого по пятый дни. 5-летняя безреци-дивная выживаемость составила соответственно 40% и 67% в группе лучевой и комбинированной терапии, 5-летняя общая выживаемость - 58% и 73%. Проведение ХТ значительно уменьшило частоту развития отдаленных метастазов (13% по сравнению с 33% в группе ЛТ).
По данным разных авторов, наиболее эффективными при ХЛЛ РШМ являются схемы, составленные на основе препаратов платины [26, 35], при этом использование цисплатина в монорежиме не уступало по эффективности его комбинации с 5-фтору-рацилом и гидроксимочевиной при меньшей токсичности монохимиотерапии.
Хирургическое лечение занимает особое место в лечении местнораспространенного РШМ. Преимуществами хирургического лечения перед ЛТ являются возможность сохранения функции яичников и эластичности влагалища у молодых пациенток; при планировании адъювантной лучевой терапии может быть выполнена транспозиция яичников из зоны облучения. Во время операции диагностируется распространение раковой опухоли за пределы матки (метастазы в лимфатические узлы, инвазия в параметрий или распространение по брюшине); удаление метастатически измененных лимфоузлов может улучшить выживаемость после применения адъювантной терапии. Кроме того, появляется возможность удаления первично радиорезистентных опухолей.
В настоящее время радикальная гистерэктомия с тазовой лимфаденэктомией по методике Вертгей-ма-Мейгса в основном применяется только на ранних стадиях РШМ. В 1921 г. японский онколог
Н. ОкаЬауазЫ предложил модификацию операции Вертгейма. В Японии метод ОкаЬауазЫ является стандартной процедурой при инвазивном РШМ, в том числе при стадии 11В и считается более радикальным по сравнению с классической операцией, однако в западных странах эта техника не так известна, как операция Вертгейма-Мейгса и выполняется лишь в нескольких европейских центрах. Было показано, что при ранних стадиях РШМ операция ОкаЬауазЫ приводит к лучшим результатам по сравнению с операцией Вертгейма-Мейгса, поскольку обладает большей радикальностью, особенно в отношении радикального удаления нижних парамет-риев и паракольпиев [33].
Общая 5-летняя выживаемость после хирургического лечения РШМ 11В стадии (в комбинации с адъювантной лучевой терапией при наличии факторов высокого риска) варьирует от 55,2% до 76,9% [9, 32]. Однако техника ОкаЬауазЫ обладает некоторыми ограничениями. По данным Т. Катига е1 а1. [18], радикальная гистерэктомия была проведена у 77% больных раком шейки матки 11В стадии, подвергшихся лапаротомии. У 13 из 107 больных радикальная гистерэктомия не была выполнена из-за невозможности отделить шейку матки и влагалище от мочевого пузыря. Другими причинами отказа от радикальной гистерэктомии были наличие метастазов в парааортальные лимфоузлы (у 5) и фиксация тазовых узлов на подвздошных сосудах (у 7).
Не существует единого мнения в отношении адъювантной терапии после радикальной гистерэктомии при РШМ IIB стадии. Как правило, адъювантная лучевая терапия либо химиолучевое лечение назначается при наличии факторов высокого риска: метастазы в лимфатические узлы, инвазия в параметрий, опухолевый рост в резекционной линии [30].
Австрийская гинекологическая онкологическая группа провела проспективное, рандомизированное, мультицентровое исследование по сравнению эффективности адъювантной лучевой терапии, адъювантной химиотерапии и при отсутствии какого-либо адъювантного лечения у больных РШМ IB, IIA и IIB стадий, имевших факторы высокого риска, выявленных при радикальной гистерэктомии. Было установлено, что адъювантная химиотерапия или лучевая терапия не приводят к улучшению показателей выживаемости или снижению частоты рецидивов после операции [22].
Новым подходом в терапии РШМ является применение неоадъювантной химиотерапии. P. Be-nedetti-Panici et al. [11] в мультицентровом рандомизированном исследовании провели сравнение эффективности комбинированного метода лечения местнораспространенного плоскоклеточного РШМ (неоадъювантная ХТ с включением цисплатина + радикальное оперативное вмешательство) и общепринятой лучевой терапии при плоскоклеточном РШМ IB2 - III стадий. 5-летняя общая выживаемость составила 58,9% в группе неоадъювантной ХТ с последующей радикальной операцией и 44,5% в группе лучевой терапии. В подгруппе больных со стадией IIB пятилетняя выживаемость составила 58,6% в первой группе и 42% - во второй группе, при III стадии - соответственно 41,6% и 36,7%.
T. Sugiyama et al. [29] оценивали эффект нео-адъювантной интраартериальной химиотерапии с последующей радикальной операцией и/или лучевой терапией у больных местнораспространенным РШМ. В исследование включено 48 больных с РШМ IIB-IVA стадий по FIGO. Лечение заключалось в билатеральной инфузии во внутренние подвздошные артерии цисплатина и пепломицина двумя курсами через 3 недели. Радикальной гистерэктомии с тазовой ЛАЭ подверглись все пациентки со стадиями IIB и пациентки со стадией III и с положительной реакцией на ХТ. Пациенткам со стадией III, не ответившим на ХТ, и со стадией IVA проводилась ЛТ. Из 25 пациенток со стадией IIIB у 16 (64,0%) было возможным проведение хирургического лечения. 4-летняя безрецидивная выживаемость у пациенток со стадией IIB составила 80,0%, III - 62,3%, IIIB - 75,2% после хирургического лечения, 44,4% -после лучевой терапии.
A. Duenas-Gonzales et al. [14] приводят результаты исследования II фазы комплексного лечения местнораспространенного РШМ. В исследование включены 43 пациентки с РШМ стадий IB2-IIIB, которым проводились 3 курса неоадъювантной ХТ карбоплатином и паклитакселом. Затем следовали радикальная гистерэктомия III типа и адъювантная ЛТ одновременно с цисплатином. Клинический ответ на ХТ был отмечен у 41 (95%) больной: полный - у 4 (9%) и частичный - у 37 (86%); последние были прооперированы. Прогнозируемая общая выживаемость составила 79%. Авторы отмечают, что ответ на ХТ не является единственным фактором, определяющим операбельность опухоли; важную роль играет также "агрессивность" хирургического
вмешательства. В предыдущих исследованиях по неоадъювантной ХТ теми же авторами был получен процент операбельности от 60 до 70%. Высокий процент операбельности (95%) в данном исследовании авторы объясняют тем, что операбельность устанавливалась интраоперационно: некоторые случаи с частичным ответом на ХТ, которые до хирургического вмешательства при ректовагинальном исследовании производили впечатление неоперабельных, на деле оказались резектабельными.
Y. Kornovski, G. Gorchev [21] сравнивали результаты лечения в двух группах с РШМ IIB-IVA стадий: больные первой группы получили только лучевую терапию, второй - 3 курса неоадъювантной химиотерапии с последующим хирургическим лечением и послеоперационной лучевой терапией. 2-летняя безрецидивная выживаемость составила 47,3% в первой группе и 76,7% - во второй.
К.Ю. Морхов и др. [5] представили опыт комплексного лечения 42 первичных больных РШМ T2bN0M0 и T2bN1M0. На первом этапе всем больным было проведено 2 курса химиотерапии (схема включала цисплатин, блеомицин и циклофосфан), на втором - дистанционная ЛТ, на третьем - расширенная экстирпация матки с придатками. После операции при наличии факторов риска выполняли ЛТ. Для сравнения были изучены результаты комбинированного лечения 50 больных РШМ T2bN0M0 и T2bN1M0. На первом этапе все больные этой группы получили предоперационную дистанционную ЛТ, на втором - выполнялась расширенная экстирпация матки с придатками, на третьем - дистанционная или сочетанная ЛТ. Были обследованы только те больные, которым после предоперационной ЛТ удалось выполнить хирургическое вмешательство. Пятилетняя общая выживаемость больных после комплексного лечения составила 88,3%, после комбинированного - 66,1%. В первые пять лет после лечения признаки местного прогрессирования РШМ были выявлены у 24% больных после комбинированного лечения и у 9,5% после комплексного, отдаленные метастазы - соответственно у 14% и 2,4% пациенток.
Таким образом, в настоящее время не существует единого взгляда на выбор оптимальной схемы лечения местнораспространенного РШМ. Результаты лечения, несмотря на определенные успехи, в целом пока неудовлетворительны. Применение хирургического лечения в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией приводит к улучшению показателей выживаемости. Однако существующие методы клинической диагностики при местнораспространенном РШМ не всегда отражают истинное распространение опухоли, что во многих случаях ведет к неоправданному отказу от хирургического лечения. Местнораспространенный РШМ остается проблемой, требующей разработки новых подходов к диагностике и лечению.
ЛИТЕРАТУРА
1. Габелов А.А., Жаринов Г.М. // Мед.радиол. -1981. - № 3 - С. 33-35.
2. Давыдов И.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г. - М., 2002.
3. Кузнецов В.В., Козаченко В.П., Грицай А.Н. Энциклопедия клинической онкологии/Под ред. М.И. Давыдова. - М., 2004.
4. Кузнецов В.В., Козаченко В.П., Лебедев А.И. и др. Клиническая онкогинекология/ Под ред. В.П. Козаченко - М., 2005.
5. Морхов К.Ю, Кузнецов В.В., Лебедев А.И. и др.// Эффект. фармакотер. в онкол., гематол. и радиол. - 2005. -№ 1. - С.16-20.
6. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2004году. - М., 2005.
7. Тюляндин С.А., Марьина Л.А. Материалы VII Российской онкологической конференции - М., 2003.
8. el-Aawar B. // Medicina (Kaunas). - 2002. -Vol. 38(6). - P. 597-610.
9. Aoki Y., Sasaki M., Watanabe M. et al. // Gynecol.Oncol. - 2000. - Vol. 77. - P.305-309.
10. Benedet J.L., Odicino F., Maisonneuve P. et al.// IntJ.Gynecol.Obstet. - 2003. - Vol. 83. - Suppl.1. - P.41-78.
11. Benedetti-Panici P., Greggy S., Colombo A. et al. // J.Clin.Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P.179-188.
12. Benedetti-Panici P., Maneschi F, D'Andrea G. et al. // Cancer. - 2000. - Vol. 88. - P.2267- 2274.
13. Boskovic V., Glisic A., Petkovic S. // Spr.Arh.Celok.Lek. - 1998. - Vol. 126(5-6). - P.183-187.
14. Duenas-Gonzalez A., Lopez-Graniel C., Gonzalez-Enciso A. et al. // Ann. of Oncol. - 2003. - Vol. 14(8). -P.1278-1284.
15. Girardi F., Pickel H., Winter R. // Gynecol.Oncol. -1993. - Vol. 50. - P. 330-333.
16. Hricak H., Gatsonis C., Chi D.S. et al. // J.Clin.Oncol. - 2005. - Vol. 23(36). - P. 9329-9337.
17. Inoue T, Morita K. // Cancer. - 1990. - Vol. 65. -P.1923-1927.
18. Kamura T., Tsukamoto N., Tsuruchi N. et al. // Int.J.gynecol.Cancer. - 1993. - Vol. 3. - P.219-225.
19. Kawagoe T, Tsukamoto N., Tsurushi N. et al. // Int.J. Gynecol.Cancer. - 1999. - Vol. 9. - P.421-426.
20. Kodama J., Seki N., Ojima Y. et al. // Int.. J. Gynaecol. Obstet. - 2006. - Vol. 93(2). - P.130-135.
21. Kornovski Y., Gorchev G. // J.BUON. - 2006. -Vol. 11(3). - P.291-297.
22. Lahousen M., Haas J., Pickel H. et al. // Gynecol.Oncol. - 1999. - Vol. 73. - P.196-201.
23. Morris M., Eifel P.J., Lu J. et al. // N.Engl.J.Med. -1999. - Vol. 340. - P.1175-1178.
24. Obrzut B., Skret A., Marzanna O. et al. // Gynekol.Pol. - 2006. - Vol. 77(7). - P.510-515.
25. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. // CA.Cancer.J.Clin. - 2005. - Vol. 55(2). - P.74 -108.
26. Rose P.G., Bundy B.N., Watkins E.B. et al. // N.Engl.J.Med. - 1999. - Vol. 340. - P.1144-1153.
27. Sardi J.E., Sananes C., Giaroli A. et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. - 1998. - Vol. 8. - P.441-450.
28. Sakuragi N, Satoh C., Takeda N. et al. // Cancer. -1999. - Vol. 85. - P.1547-1554.
29. Sugiyama T, Nishida T, Hasuo Y. et al. // Gynecol. Oncol. - 1998. - Vol. 69(2). - P.130-136.
30. Suprasert P., Srisomboon J, Kasamatsu T. // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2005. - Vol. 15(6). - P.995-1001.
31. Takeda N, Sakuragi N, Takeda M. et al. // Acta. Obstet.Gynecol.Scand. - 2002. - Vol. 8.1 - P. 1144-1151.
32. Trattner M., Graf A.H., Lax S. et al. // Gynecol. Oncol. - 2001. - Vol. 82(1). - P.11-16.
33. Van der Velden J, Samlal R. et al. // Gynecol.Oncol. -1999. - Vol. 75. - P.233-237.
34. Winter R., Haas J, Reich O. et al. // Gynecol. Oncol. -2002. - Vol. 84. - P.252-257.
35. Whitney C.W., Sause W., Bundy B.L. et al. // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17. - P.1339-1348.
36. Yaman C., Fridrik V. // Gynecol.Oncol. - 2005. -Vol. 97(2) - P.665-668.
Поступила 25.04.07.
