CC BY
3
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Менопауза
и метаболическое здоровье
Пьяных О.П.1 2, Аметов А.С.1
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
2 Клиника Hadassah Medical Moscow - официальный филиал израильского госпиталя Hadassah, 121205, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Влияние менопаузы на метаболическое здоровье становится все более актуальной областью изучения, так как, с одной стороны, неуклонно растет распространенность ожирения и кардиометаболических заболеваний, а с другой стороны, увеличивается средняя продолжительность жизни, треть которой в настоящее время у женщины проходит в постменопаузальном периоде.
Цель исследования - обобщить данные о влиянии гормональных изменений на метаболические параметры у женщин в пери- и постменопаузе, а также о влиянии менопаузальной гормональной терапии (МГТ) на кардиометаболические риски.
Материал и методы. Обзор литературы и консенсус мнений экспертов.
Результаты и обсуждение. Метаболические изменения во время менопаузального перехода и постменопаузы включают увеличение и центральное перераспределение жировой ткани, снижение мышечной массы и энергетических затрат. Кроме того, происходит развитие инсулинорезистентности на фоне неадекватной секреции инсулина, повышение уровней маркеров воспаления, дисбаланс ади-поцитокинов, что увеличивает риск развития сахарного диабета 2-го типа (СД2), атерогенной дислипи-демии, сердечно-сосудистых заболеваний и онкологии. МГТ показана для лечения климактерических симптомов и может обладать рядом дополнительных преимуществ в отношении кардиометаболических и других рисков, в том числе у метаболически скомпрометированных женщин. МГТ оказывает положительное влияние на метаболизм глюкозы, при этом у пациенток с СД2 предпочтительно применение пероральной МГТ. В случае применения комбинированной пероральной МГТ следует использовать гестаген, оказывающий нейтральное воздействие на метаболические процессы, например дидроге-стерон, также обладающий благоприятным эффектом на липидный профиль.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Пьяных О.П., Аметов А.С. Менопауза и метаболическое здоровье // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 4. C. 94-102. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-4-94-102 Статья поступила в редакцию 10.11.2024. Принята в печать 04.12.2024.
Ключевые слова:
менопауза;
метаболическое
здоровье;
ожирение;
метаболический
синдром; сахарный
диабет 2-го типа;
менопаузальная
гормональная
терапия; эстрадиол;
дидрогестерон
Menopause and metabolic health
Pyanykh O.P.12, Ametov A.S.1
1 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of the Russian Federation, 125993, Moscow, Russian Federation
2 Hadassah Medical Moscow Clinic - the official branch of the Israeli Hadassah Hospital, 121205, Moscow, Russian Federation
Abstract
The impact of menopause on metabolic health is becoming an increasingly relevant area of study, since, on the one hand, the prevalence of obesity and cardiometabolic diseases is steadily increasing, and on the other hand, the average life expectancy is increasing, one third of which is currently in postmenopausal women.
Aims: to summarize data on the effect of hormonal changes on metabolic parameters in peri- and postmenopausal women, as well as the effect of menopausal hormone therapy (MHT) on cardiometabolic risks. Material and methods. Literature review and consensus of expert opinions. Results and discussion. Metabolic changes during menopausal transition and postmenopause include an increase and central redistribution of adipose tissue, a decrease in muscle mass and energy expenditure. In addition, insulin resistance develops against the background of inadequate insulin secretion, increased levels of inflammatory markers, an imbalance of adipocytokines, which increases the risk of type 2 diabetes mellitus (TDM2), atherogenic dyslipidemia, cardiovascular diseases and oncology. MHT is indicated for the treatment of menopausal symptoms and may have a number of additional benefits in relation to cardiometabolic and other risks, including in metabolically compromised women. MHT has a positive effect on glucose metabolism, while oral MHT is preferable in patients with TDM2. In the case of combined oral MHT, a progestogen should be used that has a neutral effect on metabolic processes, for example, dydrogesterone, which also has a favorable effect on the lipid profile.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest.
For citation: Pyanykh O.P., Ametov A.S. Menopause and metabolic health. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (4): 94-102. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-4-94-102 (in Russian) Received 10.11.2024. Accepted 04.12.2024.
Keywords:
menopause; metabolic health; obesity; metabolic syndrome; type 2 diabetes mellitus; menopausal hormone therapy; estradiol; didrogesterone
Метаболическое здоровье - обобщающий термин для факторов, которые объединяют несколько аспектов кардиометаболического здоровья и благополучия. Висцеральное ожирение, артериальное давление и биомаркеры, такие как сывороточные липиды и глюкоза крови, могут быть клинически использованы для оценки метаболического здоровья. Одним из устоявшихся методов является использование диагностических критериев метаболического синдрома (МС), также называемого синдромом инсулиноре-зистентности или синдромом X [1], многогранного расстройства, предрасполагающего к серьезным проблемам со здоровьем с повышением риска развития сахарного диабета 2-го типа (СД2), сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), поражения суставов, патологии репродуктивной системы, печени, почек, онкологии, болезни Альцгеймера и др. [2]. МС был признан провоспалительным, протромботическим состоянием, связанным с повышенными уровнями С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина-6, ингибитора активатора плаз-миногена-1 (ИАП-1), фибриногена и других цитокинов [3-5], а также нарушением секреции гормонов жировой ткани, таких как лептин, адипонектин, резистин, висфатин, участвующих в регуляции пищевого поведения, термогенезе, углеводном и липидном обмене, атерогенезе и эндотелиальной функции [6].
Влияние менопаузы на метаболическое здоровье и развитие МС становится все более интересной областью, поскольку в настоящее время женщины, как ожидается, будут жить в постменопаузальном состоянии более трети своей жизни [7, 8]. Менопауза определяется как последняя самостоятельная менструация. Естественная менопауза отражает окончательное прекращение менструальных циклов вследствие снижения функции яичников; является ретроспективным клиническим диагнозом, устанавливается после 12 последовательных месяцев отсутствия менструаций (аменореи). Период менопа-узального перехода сопровождается колебаниями уровней
половых гормонов, развитием овуляторной дисфункции, снижением секреции прогестерона и, как следствие, изменением характеристик менструального цикла. Перименопауза включает период менопаузального перехода + 12 мес после последней самостоятельной менструации1. Именно в этот период развиваются симптомы дефицита женских половых гормонов. Перименопауза вследствие сопутствующих гормональных изменений (например, снижения системных уровней эстрадиола) влечет за собой неблагоприятные изменения в нескольких показателях метаболического здоровья [9, 10]. Так, во время перименопаузы происходит повышение уровня глюкозы в крови [11], накопление висцерального жира [12], а также развитие атерогенной дислипидемии [13]. Кроме того, связанное с менопаузой повышение уровней маркеров воспаления [14] и снижение мышечной массы [15] оказывают дополнительное негативное влияние на метаболическое здоровье (рис. 1). Поэтому неудивительно, что у женщин частота МС и кардиометаболических заболеваний увеличивается после менопаузы [16, 17]. Также менопаузальный переходный период характеризуется изменениями в настроении, сне, питании и других факторах образа жизни [18].
В данном обзоре литературы мы обсудим некоторые показатели метаболического здоровья у женщин в пери- и постменопаузе, а также влияние менопаузальной гормональной терапии (МГТ) на кардиометаболические риски.
Ожирение и менопауза
Многочисленные данные показывают, что изменения композиционного состава тела женщины, включая потерю мышечной массы, накопление жировой массы и перераспределение жировой ткани по абдоминальному типу, происходят с наступлением менопаузального перехода, повышая кардиометаболические риски [20-26]. Сложное взаимодействие возраста и ожирения с менопаузой является предметом текущих
1 Клинические рекомендации Минздрава России. Менопауза и климактерическое состояние у женщин. Проект. 2024.
Измененный метаболизм глюкозы
Измененный метаболизм липидов
Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и связанных с ними расстройств
Рис. 1. Схематическая иллюстрация патофизиологии кардиометаболических заболеваний в период менопаузы [19]
научных поисков. Данные нескольких крупных и длительных когортных исследований, таких как Study of Women's Health Across the Nation (SWAN) и Women's Health Initiative (WHI), свидетельствуют о том, что накопление жировой массы, измеряемое индексом массы тела (ИМТ), является следствием возраста. Однако менопауза и сопутствующее снижение уровня эстрадиола связаны с увеличением жировой массы именно в области туловища и висцерального ожирения, измеряемого окружностью талии (ОТ), соотношением талии к бедрам (ОТ/ОБ), а также инструментально с помощью биоимпедансометрии или компьютерной томографии (КТ), которые в большей степени связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), МС и гормонально-зависимых злокачественных новообразований, таких как рак эндометрия и молочной железы [27-29]. Таким образом, снижение эстрадиола (Е2) может быть непосредственно связано с накоплением центрального жира и способствовать висцеральному ожирению.
По данным исследований, подавление продукции эстрогенов у животных, а также супрессия яичников у женщин с использованием агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) привели к увеличению висцеральной, но не общей жировой массы; когда Е2 был добавлен обратно, уровень висцерального жира уменьшился [30-32]. Фолликулостиму-лирующий гормон (ФСГ), уровень которого повышается в пе-
риод климактерия, также участвует в развитии висцерального ожирения. Хотя изначально считалось, что рецепторы ФСГ ограничены гонадами, теперь известно, что они присутствуют в висцеральном жире как у мужчин, так и у женщин. Введение ФСГ в преадипоциты мышей in vitro привело к перераспределению висцерального жира и увеличению липидных капель адипоцитов. Более того, сывороточные уровни адипокинов (цитокинов, секретируемых жировой тканью), включая лептин и адипонектин, а также триглицеридов (ТГ), были изменены, тем самым предполагается, что ФСГ может стимулировать перераспределение жира и способствовать провоспалительному статусу [30, 31, 33].
Увеличение массы в период климактерия также объясняется влиянием дефицита эстрогенов на потребление и расход энергии. Было показано, что эстрадиол оказывает ингибиру-ющее действие на аппетит, а постменопаузальное истощение E2 оказывает центральное действие на потребление энергии [34]. Мозговая регуляция энергетического гомеостаза в основном зависит от популяций нейронов гипоталамуса и ствола головного мозга, в том числе в аркуатном ядре (ARC), латеральном гипоталамусе (LH), вентромедиальном (VMN), дорсомедиальном (DMN) и паравентрикулярном ядрах (PVN), которые модулируются сигналом E2 и передают орексиген-ные или анорексигенные сигналы для стимулирования либо
подавления потребления и расхода энергии. Нейроны про-опиомеланокортин (РОМС)/транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином (CART), и нейропептид Y (NPY)/пептид, связанный с агути (AgRP), в аркуатном ядре могут регулировать энергетический статус организма посредством передачи сигналов POMC/a-меланокортин-стимулирующего гормона (a-MSH). Ядро одиночного тракта (NTS) в стволе головного мозга, которое воспринимает абдоминальные вагусные афферентные импульсы, активируемые холецистокинином, может модулировать эффект ингибирования питания посредством передачи сигналов E2 (рис. 2) [35].
Висцеральный жир считается метаболически активным эндокринным органом, который вырабатывает множество адипокинов и веществ, связанных с МС и СД2. Изменения в выработке адипокинов висцеральной жировой тканью вызывают воспаление и способствуют инсулинорезистентности (ИР), что в конечном итоге приводит к повышению концентрации циркулирующего инсулина. Эксперименты in vitro и на мышах показывают, что снижение концентрации Е2 или a-рецепторов эстрогена может вызвать ИР в периферических тканях. Снижение уровня эстрогена может даже повлиять на выработку инсулина р-клетками поджелудочной железы и утилизацию инсулина в мышцах, что является условиями, которые еще больше усугубляют риск диабета [36].
Ожирение является известным фактором риска злокачественных новообразований, особенно гормонально-зависимых рака эндометрия и рака молочной железы, оба из которых имеют повышенную распространенность у женщин в постменопаузе [37]. Каждое увеличение ИМТ на 5 кг/м2 связано с 60% увеличением риска рака эндометрия. Риск постменопаузального рака груди увеличивается на 11% на каждые 5 кг, набранные во взрослом возрасте. Постменопау-зальное ожирение увеличивает риск рака молочной железы посредством различных механизмов, включая ИР, подавление синтеза и секреции глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что приводит к увеличению биодоступного E2, снижение адипонектина, повышение лептина и митогенов, связанных с ожирением, а также хроническое воспаление [38].
Гормоны жировой ткани лептин и адипонектин признаны ключевыми регуляторами различных метаболических нарушений, а соотношение лептин/адипонектин в сыворотке/ плазме (L : A) связано с ИР и расценивается как новый суррогатный маркер атеросклероза у людей с ожирением и СД2 [39]. Результаты поперечного исследования случай-контроль показывают, что лептин (15,92±10,50 против 9,43±4,39 пг/мл, p<0,001), соотношение L : A (1,08+1,06 против 0,42+0,38 пг/мл, p<0,001), ОТ, ОТ/ОБ были значительно выше, а уровень адипонектина (20,55+10,76 против 30,08 ± 13,08 пг/мл, p<0,001) был значительно ниже у женщин в постменопаузе с метаболическим синдромом, чем у женщин без МС (p<0,001). Таким образом, соотношение L : A значительно связано с центральным ожирением и другими факторами метаболического риска, поэтому высокое соотношение L : A может выступать в качестве диагностического маркера МС у женщин в постменопаузе [39].
МГТ позволяет эффективно купировать симптомы климактерического синдрома, а также уменьшить/отсрочить развитие отдаленных последствий дефицита эстрогенов. В исследованиях было показано, что МГТ устраняет дефицит эстрогенов,
следствием которого является набор массы тела и перераспределение жира в организме [30-32]. Несколько исследований продемонстрировали благоприятный эффект пероральной МГТ в снижении центрального ожирения и сохранении мышечной массы тела, включая исследования ШН1 и РЕР1 [23]. Женщины в перименопаузе с уже развившимся ожирением с большей вероятностью будут иметь менопаузальные симптомы и нуждаться в МГТ. Однако использование МГТ у женщин с ожирением может быть связано с повышенным риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), осложнений ССЗ, а также рака молочной железы и эндометрия, поэтому следует проводить тщательную оценку соотношения риска и пользы при выборе терапии для данной категории женщин.
В настоящее время существуют убедительные данные, что прием перорального эстрадиола по сводному индексу рисков и преимуществ, учитывающему риски возникновения ишеми-ческой болезни сердца (ИБС), рака молочной железы, инсульта, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), перелома бедра, колоректального рака, рака эндометрия или летального исхода, сопоставим с применением трансдермального эстрадиола [40]. При этом комбинирование того или иного типа эстрадиола с конкретным прогестагеном также может влиять на риски в отношении различных кардиометаболических событий. Так, комбинирование перорального эстрадиола с высокоселективным дидрогестероном оказывает положительное влияние на свойства первого в отношении венозной тромбоэмболии (ВТЭ). По данным ^ Vinogrаdovа и соавт., МГТ с дидрогестероном не показала статистически значимого повышения риска ВТЭ у пациенток с ИМТ 25-30 кг/м2 [отношение рисков (ОР) 1,36; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,84; 2,21] по сравнению с трансдермальной терапией (ТДТ) (ОР 0,87; 95% ДИ 0,71-1,06). У пациенток с ИМТ <30 кг/м2 повышение риска ВТЭ также не было статистически значимым в сравнении с ТДТ (ОР 1,00; 95% ДИ 0,58-1,72 vs ОР 1,02; 95% ДИ 0,81-1,30) [41]. Современная низкодозированная и ультранизкодозированная пероральная МГТ с дидрогестероном, будучи сопоставимой по риску ВТЭ с ТДТ, также эффективно снижает тяжесть вазомоторных симптомов у женщин в ранней постменопаузе вне зависимости от ИМТ и может быть предпочтительной альтернативной более высоким дозам МГТ для облегчения климактерических симптомов [42, 43]. Совместно с применением МГТ женщин с ожирением рекомендуется проконсультировать с целью модификации образа жизни, а также назначить медикаментозную терапию ожирения с использованием препаратов, имеющих кардиоваскулярный и метаболический протективный эффект.
Менопауза и углеводный обмен
За последние 20 лет распространенность СД2 утроилась у взрослых в возрасте 20-79 лет, поражая более 25% людей старше 50 лет и особенно женщин в период климактерия [44]. Старение и растущие показатели ожирения являются основными причинами распространения СД2 во всем мире. Более того, снижение функции яичников, приводящее к завершению репродуктивного периода жизни и менопаузе, оказывает решающее влияние на метаболизм глюкозы [45]. Секреция провоспалитель-ных цитокинов, циркуляция свободных жирных кислот (СЖК) повышается по мере прогрессирования висцерального ожирения,
Гипоталамус
Потребление энергии I Расход энергии t
Ствол головного мозга
Анорексигенный эффект
Орексигенный эффект
Рис. 2. Модель гомеостатической регуляции энергетического баланса в головном мозге с помощью 17^-эстрадиола (E2)
PVN - околожелудочковое ядро, DMN - дорсомедиальное гипоталамическое ядро, VMN - вентромедиальное ядро, SF-1 - стероидный фактор 1, ARC - аркуатное ядро, POMC - проопиомеланокортин, CART - кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт, NPY - нейро-пептид Y, AgRP - агути-родственный протеин, LH - латеральный гипоталамус, MCH - меланин-концентрирующий гормон, E2 - эстра-диол, NTS - ядро солитарного тракта, CCK - холецистокинин.
способствуя образованию активных форм кислорода и развитию ИР. Снижение уровня эстрадиола, влекущее за собой состояние относительной гиперандрогении, еще больше увеличивает ИР с развитием гиперинсулинемии, повышая риск развития СД2.
В 2019 г. систематический обзор и метаанализ, включавшие 191 762 женщины, продемонстрировали, что ранняя менопауза и преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) были связаны с повышенным риском СД2 (ОР 1,12; 95% ДИ 1,01-1,20; р=0,02; ОР 1,53; 95% ДИ 1,03-2,27; р =0,035 соответственно) [46]. Крупное европейское многоцентровое когортное исследование ЕР1С-^егАй (п=367 331, 11 лет наблюдения) показало, что наступление менопаузы до 40 лет связано с повышением риска развития СД2 на 32% [47]. Данные китайского наблюдательного исследования продемонстрировали повышение развития СД2 на 20% при наступлении менопаузы до 45 лет по сравнению со средним возрастом прекращения менструаций [48].
Также стоит отметить результаты исследования женщин после овариэктомии, в котором риск развития СД2 был на 57% выше, чем у женщин группы контроля [49]. Согласно данным исследования ШН1, в котором приняли участие 124 379 женщин в постменопаузе, имеет значение продолжительность репродуктивного периода (ПРП), рассчитанного между возрастом менархе и возрастом последней менструации. У женщин с ПРП менее 30 лет риск развития СД2 на 37% выше, чем у женщин с ПРП 36-40 лет. Эти результаты были получены после корректировки на хронологический возраст [50].
Однако наличие сахарного диабета, в свою очередь, также может влиять на возраст наступления менопаузы. Несколько исследований указали на более ранний возраст наступления менопаузы у женщин с СД 1-го типа (СД1), чем у женщин без СД1. Распространенность преждевременной недостаточности яичников у пациенток с СД1 также выше, что может быть связано
с тем, что оба состояния связаны с аутоиммунитетом. Согласно результатам исследования ЕР1С-МегА^, начало диабета до 20 лет было связано с менопаузой в более молодом возрасте [47]. Напротив, другие исследования не подтверждают влияние СД1 на возраст наступления менопаузы. В исследовании старения яичников при СД1 (OVADIA) возраст наступления менопаузы был схожим для женщин с диабетом и без него (49,8 лет) [51].
Аналогичным образом результаты исследования эпидемиологии вмешательств и осложнений диабета (Ей1С), которое является продолжением исследования контроля и осложнений диабета фССТ), показали, что возраст наступления менопаузы не был связан с режимом терапии или гликемическим контролем [52]. Таким образом, в отношении СД1 нет однозначных данных по влиянию на возраст наступления менопаузы. Что касается СД2, результаты исследований демонстрируют ускорение наступления менопаузы у женщин с данным заболеванием [47]. Исследование 6079 женщин из 11 стран Латинской Америки показало, что СД2 связан с менопаузой у женщин моложе 45 лет в 3 раза чаще, чем у женщин без СД2. Более того, женщины с более поздним началом СД2 (старше 50 лет), как правило, имели более поздний возраст наступления менопаузы [53].
Эстрадиол обеспечивает защитный эффект от диабета и болезни Альцгеймера (БА), регулируя биосинтез и высвобождение инсулина, чувствительность к инсулину и сохранение р-клеток поджелудочной железы. У женщин в постменопаузе в островках поджелудочной железы секреция инсулина ниже, чем у женщин в пременопаузе. По экспериментальным данным воздействие Е2 на физиологическом уровне может увеличивать экспрессию генов, содержание и высвобождение инсулина р-клетками без изменения панкреатической р-клеточной массы [54]. В соответствии
с этими результатами, на моделях грызунов лечение Е2 также ослабляет окислительный стресс, вызванный СД1 и СД2, липотоксичность и токсичность амилоидных полипептидов в ß-клетках поджелудочной железы [55].
Как показали недавние клинические исследования, повышенный уровень эстрогенов коррелирует с увеличением утилизации глюкозы мозгом, что влияет на когнитивные и поведенческие функции [35, 56, 57]. Эстрогены вызывают ряд негеномных сигнальных путей, включая MAPK, PI3K/AKT, c-Fos, протеинкиназу C и поступление Ca2+ в мозг для поддержания митохондриальной функции и регуляции уровня транспортеров глюкозы (GLUTs), аэробного гликолиза и окислительного фосфорилирования с образованием аденозинтрифосфата (АТФ) [58, 59].
Большое количество доказательств указывает на то, что пероральная МГТ снижает риск СД2. Частота СД2 в группе пероральной МГТ была снижена на 35% в исследовании Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) [60] и на 19% в исследовании WHI [61]. Тот же эффект был зарегистрирован в наблюдательном исследовании Etude Epidémiologique de Femmes de la Mutuelle Générale de l'Education Nationale (E 3N), где частота СД2 была на 25% ниже у женщин, принимающих МГТ [62]. Метаанализ 107 исследований показал, что МГТ снизила резистентность к инсулину на 13% и впервые выявленный СД2 на 30% (ОР 0,7; 95% ДИ 0,6-0,9) [63].
МГТ оказывает благоприятное влияние на метаболизм глюкозы у женщин как с СД2, так и без него, при этом она может отсрочить начало диабета [64]. У женщин с СД2 МГТ улучшает гликемический профиль, чувствительность к инсулину и другие компоненты метаболического синдрома. Несмотря на это, частота использования МГТ среди женщин с СД2 примерно на 50% ниже, чем в общей популяции. Учитывая благоприятное воздействие МГТ на углеводный обмен, следует рассмотреть индивидуальный подход к назначению терапии. Женщины с СД2 могут быть отличными кандидатами на МГТ после тщательной оценки риска ССЗ. При СД2 предпочтителен пероральный вид МГТ при отсутствии противопоказаний. При назначении комбинированной МГТ важно учитывать метаболические эффекты гестагена, входящего в состав комбинированной МГТ: следует остановить выбор на прогестагенах с нейтральным воздействием на метаболические процессы [42]. Благоприятный эффект МГТ на углеводный обмен прекращается при отмене терапии. Таким образом, МГТ может быть рассмотрена в качестве длительной терапии менопаузальных симптомов у пациенток с СД2 [42].
Менопауза и факторы сердечно-сосудистого риска
Менопаузальный переход приводит к изменениям ли-пидного профиля с повышением уровня холестерина ЛПНП, триглицеридов на 10-15% и с более низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [65]. Резкий рост артериального давления (АД) после наступления менопаузы может быть прямым следствием как гормональных изменений в сосудистой системе, так и метаболических изменений. Артериальная гипертензия (АГ) является критически важным фактором риска, который поражает женщин в ранние
постменопаузальные годы и часто плохо контролируется [66]. В целом у 30-50% женщин развивается гипертензия (АД > 140/90 мм рт.ст.) в возрасте до 60 лет. Чувствительность к натрию увеличивается во время менопаузального перехода, что часто приводит к периодической задержке жидкости (отеки ног, рук и нижних век). Систолическое АД является наиболее важным критерием риска при старении и приводит к большей сосудистой и миокардиальной жесткости у женщин, чем у мужчин, что объясняет, почему сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) преобладает у пожилых женщин [67].
В метаанализе 23 рандомизированных клинических исследований (РКИ) женщины, начавшие лечение МГТ в возрасте до 60 лет или в течение 10 лет после наступления менопаузы, показали значительное снижение (>30%) случаев инфаркта миокарда (ИМ) или смерти от ССЗ [68]. Дополнительные данные РКИ были получены из Датского исследования профилактики остеопороза (DOPS), в котором приняли участие более 1000 женщин в раннем постменопаузальном периоде. Использование МГТ было связано со значительным снижением комбинированной конечной точки ИМ, смерти или госпитализации с СН по сравнению с плацебо (ОР 0,48; 95% ДИ 0,26-0,87) [69]. Возможные механизмы, опосредующие пользу МГТ для ССЗ, включают повышение чувствительности к инсулину, улучшение липидного профиля и состава тела, снижение АД и, наконец, прямой вазодилататорный и противовоспалительный эффекты [70]. В целом МГТ оказывает благоприятное воздействие на изменения липидного профиля как при кратковременном, так и при длительном применении у женщин в постменопаузе. Однако есть особенности, связанные с дозами препаратов и способом их доставки [71]. В то же время стоит отметить, что пероральная МГТ связана с положительным влиянием на уровень атероген-ного холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), понижая его [42]. Так, результаты открытого рандомизированного контролируемого исследования, включившего 140 здоровых женщин в ранней постменопаузе, показали, что спустя 24 мес после начала приема пероральный эстра-диол увеличил средний уровень ЛПВП (7%, 95% ДИ 1-14) и снизил уровень сывороточного ЛП(а) на 29,4% (95% ДИ 2-51,1) по сравнению с отсутствием изменений в группе трансдермального применения. Также прием перорального эстрадиола был ассоциирован со снижением среднего уровня ЛПНП (11,8%; 95% ДИ 6,3-19) [72]. Результаты нескольких клинических исследований также указывают на то, что лечение пероральным эстрадиолом в дозе 2 мг в день, как и 1 мг в день, в сочетании с дидрогестероном в дозе 10 мг связано с долгосрочными благоприятными изменениями липидного профиля сыворотки крови, включая повышение уровня холестерина ЛПВП и аполипопротеина А1, а также снижение уровня холестерина ЛПНП и общего холестерина. [73]. Особое значение имеет наблюдение, что индуцированное эстрогенами снижение ЛП(а) сыворотки крови при комбинировании перорального эстрадиола с дидрогестероном еще более усиливается. Применение 1-2 мг эстрадиола в сочетании с 5-10 мг дидрогестерона в течение 12 мес приводило к снижению этого предиктора факторов риска ССЗ на 50% [74].
Заключение
Наступление менопаузы является фактором потенциального развития неблагоприятных изменений в показателях метаболического здоровья, включая увеличение и центральное перераспределение жировой ткани, снижение мышечной массы и энергетических затрат. Кроме того, происходит развитие инсулинорезистентности на фоне неадекватной секреции инсулина, повышение уровней маркеров воспаления, дисбаланс адипоцитокинов, что повышает риск развития СД2, атерогенной дислипидемии, сердечно-сосудистых заболеваний и онкологии. МГТ показана для лечения климактерических симптомов и может обладать рядом дополнительных преимуществ в отношении кардиометаболических и других рисков, в том числе у метаболически скомпрометированных женщин. Выбор дозы и лекарственной формы препарата, его состава, режима использования проводится с учетом возраста, стадии репродуктивного старения, гинекологических заболеваний, коморбидных состояний женщины. Пероральный эстрадиол, по сводному индексу рисков сопоставимый с трансдермаль-ным эстрадиолом, может оказывать дополнительное поло-
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
жительное влияние на ряд параметров. Так, пероральная МГТ с дидрогестероном, будучи сопоставимой по риску ВТЭ с трансдермальной гормональной терапией, эффективно снижает тяжесть вазомоторных симптомов у женщин в ранней постменопаузе вне зависимости от ИМТ даже в низких и ультранизких дозах и может быть предпочтительной альтернативной более высоким дозам МГТ для облегчения климактерических симптомов.
МГТ оказывает положительное влияние на метаболизм глюкозы; при этом у пациенток с СД2 предпочтительно применение пероральной МГТ (в случае применения комбинированной пероральной МГТ - с гестагеном, оказывающим нейтральное воздействие на метаболические процессы, например дидрогестероном). Также применение пероральной МГТ с дидрогестероном приводит к долгосрочным благоприятным изменениям липидного профиля сыворотки крови. Также стоит отметить, что длительность терапии не ограничена конкретным сроком и определяется индивидуально в зависимости от целей лечения, улучшая качество жизни женщины и ее метаболическое здоровье.
Пьяных Ольга Павловна (Olga P. Pyanykh)* - кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры эндокринологии, ученый секретарь сетевой кафедры ЮНЕСКО по теме «Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема» ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, врач-эндокринолог, диетолог, сомнолог клиники Hadassah Medical Moscow, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-5801-0023
Аметов Александр Сергеевич (Alexander S. Ametov) - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме «Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема» ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7936-7619
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Grundy S.M., Hansen B., Smith S.C. Jr., Cleeman J.I., Kahn R.A. Clinical Management of Metabolic Syndrome: Report of the American Heart Association/ National Heart, Lung, and Blood Institute/American Diabetes Association Conference on Scientific Issues Related to Management. Circulation. 2004; 109: 551-6. DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000112379.88385.67
2. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R., et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. 2005; 11 2 (17): 2735-52. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.105.169404 Erratum in: Circulation. 2005; 112 (17): e297. Erratum in: Circulation. 2005; 112 (17): e298. PMID: 16157765.
3. International Diabetes Federation. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome, 2006. http://www.idf.org/webdata/docs/MetS_def_update2006.pdf
4. Ridker P.M., Buring J.E., Cook N.R., Rifai N. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14 719 initially healthy American women. Circulation. 2003; 107 (3): 391-7. DOI: https://doi. org/10.1161/01.cir.0000055014.62083.05 PMID: 12551861.
5. Hu F.B., Meigs J.B., Li T.Y., Rifai N., Manson J.E. Inflammatory markers and risk of developing type 2 diabetes in women. Diabetes. 2004; 53 (3): 693-700. DOI: https://doi.org/10.2337/diabetes.53.3.693 PMID: 14988254.
6. Ковалева Ю.В. Гормоны жировой ткани и их роль в формировании гормонального статуса и патогенезе метаболических нарушений у женщин // Артериальная гипертензия. 2015. № 21. № 4. С. 356-370. DOI: https://doi.org/10.18705/1607-419X-2015-21-4-356-370 [Kovalyova Yu.V. Adipose tissue hormones and their role for female fertility and metabolic disorders. "Arterial'naya Gipertenziya" [Arterial Hypertension]. 2015; 21 (4): 356-70. DOI: https://doi.org/10.18705/1607-419X-2015-21-4-356-370 (in Russian)]
7. Gold E.B. The timing of the age at which natural menopause occurs. Obstet Gynecol Clin North Am. 2011; 38: 425-40. DOI: https://doi.org/10.1016/]. ogc.2011.05.002
* Автор для корреспонденции.
8. Kontis V., Bennett J.E., Mathers C.D., Li G., Foreman K., Ezzati M. Future life expectancy in 35 industrialised countries: projections with a Bayesian model ensemble. Lancet. 2017; 389: 1323-35. DOI: https://doi.org/10.1016/S 0140-6736(16)32381-9
9. Carr M.C. The emergence of the metabolic syndrome with menopause. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 2404-11. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2003-030242
10. El Khoudary S.R., Aggarwal B., Beckie T.M., Hodis H.N., Johnson A.E., Langer R.D., et al. Menopause transition and cardiovascular disease risk: implications for timing of early prevention: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2020; 142: e506-32. DOI: https://doi.org/10.1161/ CIR.0000000000000912
11. Otsuki M., Kasayama S., Morita S., Asanuma N., Saito H., Mukai M., et al. Menopause, but not age, is an independent risk factor for fasting plasma glucose levels in nondiabetic women. Menopause. 2007; 14: 404-7. DOI: https://doi. org/10.1097/01.gme.0000247014.56254.12
12. Ambikairajah A., Walsh E., Tabatabaei-Jafari H., Cherbuin N. Fat mass changes during menopause: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2019; 221: 393-409.e50. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.ajog.2019.04.023
13. Karvinen S., Jergenson M.J., Hyvarinen M., Aukee P., Tammelin T., Sipila S., et al. Menopausal status and physical activity are independently associated with cardiovascular risk factors of healthy middle-aged women: cross-sectional and longitudinal evidence. Front Endocrinol. 2019; 10. DOI: https://doi.org/10.3389/ fendo.2019.00589
14. Wang Q., Ferreira D.L.S., Nelson S.M., Sattar N., Ala-Korpela M., Lawlor D.A. Metabolic characterization of menopause: cross-sectional and longitudinal evidence. BMC Med. 2018; 16: 17. DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-018-1008-8
15. Juppi H.-K., Sipila S., Cronin N.J., Karvinen S., Karppinen J.E., Tammelin T.H., et al. Role of menopausal transition and physical activity in loss of lean and muscle
mass: a follow-up study in middle-aged finnish women. J Clin Med. 2020; 9 (5): 1588. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm9051588
16. Zhu D., Chung H.F., Dobson A.J., et al. Type of menopause, age of menopause and variations in the risk of incident cardiovascular disease: pooled analysis of individual data from 10 international studies. Hum Reprod. 2020; 35 (8): 1933-43. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deaa124
17. Christakis M.K., Hasan H., De Souza L.R., Shirreff L. The effect of menopause on metabolic syndrome: cross-sectional results from the Canadian longitudinal study on Aging. Menopause. 2020; 27 (9): 999-1009. DOI: https://doi.org/10.1097/ GME.0000000000001575
18. Bromberger J.T., Kravitz H.M. Mood and menopause: findings from the Study of Women's Health Across the Nation (SWAN) over 10 years. Obstet Gynecol Clin North Am. 2011; 38 (3): 609-25. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ogc.2011.05.011
19. Stefanska A., Bergmann K., Sypniewska G. Chapter One - Metabolic syndrome and menopause: pathophysiology, clinical and diagnostic significance. Adv Clin Chem. 2015; 72: 1-75. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.acc.2015.07.001
20. Abildgaard J., Ploug T., Al-Saoudi E., et al. Changes in abdominal subcutaneous adipose tissue phenotype following menopause is associated with increased visceral fat mass. Sci Rep. 2021; 11 (1): 14750.
21. Opoku A.A., Abushama M., Konje J.C. Obesity and menopause. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2023; 88: 102348. DOI: https://doi.org/10.1016/j. bpobgyn.2023.102348
22. Khoudary S.R., Greendale G., Crawford S.L., Avis N.E., Brooks M.M., Thurston R.C., et al. The menopause transition and women's health at midlife: A progress report from the Study of Women's Health across the Nation (SWAN). Menopause. 2019; 26: 1213e27. DOI: https://doi.org/10.1097/ GME.0000000000001424
23. Kapoor E., Kling J.M., Lobo A.S., Faubion S.S. Menopausal hormone therapy in women with medical conditions. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021; 35. DOI: https://doi.org/10.1016/j.beem.2021.101578
24. Fenton A. Weight, shape, and body composition changes at menopause. J Mid Life Health. 2021; 12: 187e92. DOI: https://doi.org/10.4103/jmh.jmh_123_21
25. Greendale G.A., Sternfeld B., Huang M.H., Han W., Karvonen-Gutierrez C., Ruppert K., et al. Changes in body composition and weight during the menopause transition. JCI Insight. 2019; 4 (5). DOI: https://doi.org/10.1172/jci. insight.124865
26. Banack H.R., Bea J.W., Chen Z., et al. Longitudinal patterns of abdominal visceral and subcutaneous adipose tissue, total body composition, and anthropometric measures in postmenopausal women: Results from the Women's Health Initiative. Int J Obes. 2023; 47: 288-96. DOI: https://doi.org/10.1038/s41366-023-01266-9
27. Gold E.B., Crawford S.L., Shelton J.F., Tepper P.G., Crandall C.J., Greendale G.A., et al. Longitudinal analysis of changes in weight and waist circumference in relation to incident vasomotor symptoms: the Study of Women's Health across the Nation (SWAN). Menopause. 2017; 24 (1): 9e26.
28. Paramsothy P., Harlow S.D., Nan B., Greendale G.A., Santoro N., Crawford S.L., et al. Duration of the menopausal transition is longer in women with young age at onset: the multi-ethnic Study of Women's Health across the Nation. Menopause. 2017; 24 (2): 142e9.
29. Farahmand M., Ramezani Tehrani F., Rahmati M., Azizi F. Anthropometric indices and age at natural menopause: a 15-year follow-up population-based study. Int J Endocrinol Metabol. 2021; 19 (4): e109285.
30. Marlatt K.L., Pitynski-Miller D.R., Gavin K.M., Moreau K.L., Melanson E.L., Santoro N., et al. Body composition and cardiometabolic health across the menopause transition. Obesity (Silver Spring). 2022; 30: 14-27.
31. Karvonen-Gutierrez C., Kim C. Association of mid-life changes in body size, body composition and obesity status with the menopausal transition. Healthcare. 2016; 4: 42. DOI: https://doi.org/10.3390/healthcare4030042
32. Farahmand M., Ramezani Tehrani F., Rahmati M., Azizi F. Anthropometric indices and age at natural menopause: A 15-Year Follow-up Population-Based Study. Int J Endocrinol Metab. 2021; 19 (4): e109285. DOI: https://doi.org/10.5812/ ijem.109285
33. Zhang C., Zhao M., Li Z., Song Y. Follicle-stimulating hormone positively associates with metabolic factors in perimenopausal women. Int J Endocrinol. 2020; 2020: 7024321. DOI: https://doi.org/10.1155/2020/7024321
34. Eckel L.A. The ovarian hormone estradiol plays a crucial role in the control of food intake in females. Physiol Behav. 2011; 104: (4): 517-24. DOI: https://doi. org/10.1016/j.physbeh.2011.04.014
35. Zhu .J, Zhou Y., Jin B., Shu J. Role of estrogen in the regulation of central and peripheral energy homeostasis: from a menopausal perspective. Ther Adv Endocrinol Metab. 2023; 14: 1-22. DOI: https://doi.org/10.1177/20420188231199359
36. Nappi R.E., Chedraui P., Lambrinoudaki I., Simoncini T. Menopause: a cardiometabolic transition. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10 (6): 442-56.
37. Renehan A.G., Tyson M., Egger M., Heller R.F., Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008:.371 (9612): 569-78.
38. Zuo Q., Band S., Kesavadas M., Madak Erdogan Z. Obesity and postmenopausal hormone receptor-positive breast cancer: epidemiology and mechanisms. Endocrinology. 2021; 162 (12): bqab195.
39. Gupta V., Mishra S., Mishra S., et al. Association of leptin: Adiponectin ratio and metabolic risk markers in postmenopausal women. Immunol Lett. 2018; 196: 63-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.imlet.2018.01.008
40. Crandall C.J., Hovey K.M., Andrews C., Cauley J.A., Stefanick M., Shufelt C., et al. Comparison of clinical outcomes among users of oral and transdermal estrogen therapy in the Women's Health Initiative Observational Study. Menopause. 2017;
24 (10): 1145-53. DOI: https://doi.org/10.1097/GME.0000000000000899 PMID: 286 97 036; PMCID: PMC 5607093.
41. Vinogradova Y., Coupland C., Hippisley-Cox J. Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ. 2019; 364: k4810. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.k4810. Erratum in: BMJ. 2019; 364: l162. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.l162 PMID: 30626577; PMCID: PMC 6326068.
42. Шляхто Е.В., Сухих Г.Т., Серов В.Н., Дедов И.И., Арутюнов Г.П., Сучков И.А. и др. Российские критерии приемлемости назначения менопа-узальной гормональной терапии пациенткам с сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями. Согласительный документ Российского кардиологического общества, Российского общества акушеров-гинекологов, Российской ассоциации эндокринологов, Евразийской ассоциации терапевтов, Ассоциации флебологов России // Кардиология. 2023. Т. 63, № 10. С. 9-28. DOI: https://doi.org/10.18087/cardio.2023.10.n2561 [Shlyakhto E.V., Sukhikh G.T., Serov V.N., Dedov I.I., Arutyunov G.P., Suchkov I.A., et al. Russian Eligibility Criteria for Prescribing Menopausal Hormone Therapy to Patients With Cardiovascular and Metabolic Diseases. Consensus Document of RSC, RSOG, RAE, EUAT, RAP. Kardiologiia. 2023; 63 (10): 9-28. DOI: https://doi.org/10.18087/ cardio.2023.10.n2561 (in Russian)]
43. Ren M., Yu Q., Custodio M.G., et al. Low-dose and ultra-low-dose estradiol and dydrogesterone in postmenopause: an analysis by body mass index. Climacteric. Published online October 30, 2024. DOI: https://doi.org/10.1080/13697137.2024 .2418497
44. Cerdas Pérez S. Menopause and diabetes. Climacteric. 2023. 26 (3): 216-21. DOI: https://doi.org/10.1080/13697137.2023.2184252
45. Park S.U., Walsh L., Berkowitz K.M. Mechanisms of ovarian aging. Reproduction. 2021; 162: R 19-33. DOI: https://doi.org/10.1530/REP-21-0022
46. Anagnostis P., Christou K., Artzouchaltzi A.-M., et al. Early menopause and premature ovarian insuffciency are associated with increased risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol. 2019; 180: 41-50.
47. Brand J.S., Onland-Moret N.C., Eijkemans M.J.C., et al. Diabetes and onset of natural menopause: results from the European prospective investigation into cancer and nutrition. Hum Reprod. 2015; 30:1491-8.
48. Shen L., Song L., Li H., Liu B., et al. Association between earlier age at natural menopause and risk of diabetes in middle-aged and older Chinese women: The Dongfeng-Tongji cohort study. Diabetes Metab. 2017; 43 (4): 345-50. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabet.2016.12.011
49. Appiah D., Winters S.J., Hornung C.A. Bilateral oophorectomy and the risk of incident diabetes in postmenopausal women. Diabetes Care. 2014; 37 (3): 72533. DOI: https://doi.org/10.2337/dc13-1986
50. LeBlanc E.S., Kapphahn K., Hedlin H., et al. Reproductive history and risk of type 2 diabetes mellitus in postmenopausal women: findings from the Women's Health Initiative. Menopause. 2017; 24: 64-72.
51. Yarde F., van der Schouw Y.T., de Valk H.W., et al. Age at menopause in women with type 1 diabetes mellitus: the OVADIA study. Hum Reprod. 2015; 30: 441-6.
52. Kim C., Cleary P.A., Cowie C.C., et al. Effect of glycemic treatment and microvascular complications on menopause in women with type 1 diabetes in the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) cohort. Diabetes Care. 2014; 37: 701-8.
53. Monterrosa-Castro A., Blumel J.E., Portela-Buelvas K, .et al. Type II diabetes mellitus and menopause: a multinational study. Climacteric. 2013; 16: 663-72.
54. Alonso-Magdalena P., Ropero A.B., Carrera M.P., et al. Pancreatic insulin content regulation by the estrogen receptor ER alpha. PLoS One. 2008; 3: e2069.
55. Tiano J.P., Mauvais-Jarvis F. Importance of estrogen receptors to preserve functional ß-cell mass in diabetes. Nat Rev Endocrinol. 2012; 8: 342-51.
56. Wei S.M., Baller E.B., Kohn P.D., et al. Brain derived neurotrophic factor Val(66) Met genotype and ovarian steroids interactively modulate working memory-related hippocampal function in women: a multimodal neuroimaging study. Mol Psychiatry. 2018; 23: 1066-75.
57. Nguyen T.V., Reuter J.M., Gaikwad N.W., et al. The steroid metabolome in women with premenstrual dysphoric disorder during GnRH agonist-induced ovarian suppression: effects of estradiol and progesterone addback. Transl Psychiatry. 2017; 7: e1193.
58. Arevalo M.A., Ruiz-Palmero I., Scerbo M.J., et al. Molecular mechanisms involved in the regulation of neuritogenesis by estradiol: recent advances. J Steroid Biochem Mol Biol. 2012; 131: 52-6.
59. Del Río J.P., Alliende M.I., Molina N., et al. Steroid hormones and their action in women's brains: the Importance of hormonal balance. Front Public Health. 2018; 6: 141.
60. Kanaya A.M., Herrington D., Vittinghoff E., et al., Glycemic effects of postmenopausal hormone therapy: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. A randomized, double-blind, placebo controlled trial, Ann Intern Med. 2003; 138: 1-9.
61. Margolis K.L., Bonds D.E., Rodabough R.J., et al. Effect of oestrogen plus progestin on the incidence of diabetes in postmenopausal women: results from the Women's Health Initiative Hormone Trial. Diabetologia. 2004; 47: 1175-87.
62. de Lauzon-Guillain B., Fournier A., Fabre A., et al. Menopausal hormone therapy and new-onset diabetes in the French Etude Epidemiologique de Femmes de la Mutuelle Generale de l'Education Nationale (E 3N) cohort. Diabetologia. 2009; 52: 2092-100.
63. Salpeter S.R., Walsh J.M., Ormiston T.M., Greyber E., Buckley N.S, Salpeter E.E. Meta-analysis: effect of hormone-replacement therapy on components of the metabolic syndrome in postmenopausal women, Diabetes Obes. Metab. 2006; 8: 538-54.
64. Slopien R., Wender-Ozegowska E., Rogowicz-Frontczak A., et al. Menopause and diabetes: EMAS clinical guide. Maturitas. 2018; 117: 6-10. DOI: https://doi. org/10.1016/j.maturitas.2018.08.009
65. Choi Y., Chang Y., Kim B.K., et al. Menopausal stages and serum lipid and lipoprotein abnormal- ities in middle-aged women. Maturitas. 2015; 80: 399-405.
66. Hage F.G., Mansur S.J., Xing D., Oparil S. Hypertension in women. Kidney Int Suppl. 2011; 2013; 3: 352-6.
67. Maas A.H.E.M., Rosano G., Cifkova R., et al. Cardiovascular health after menopause transition, pregnancy disorders, and other gynaecologic conditions: a consensus document from European cardiologists, gynaecologists, and endocrinologists. European Heart J. 2021; 42: 967-84. DOI: https://doi.org/10.1093/ eurheartj/ehaa1044
68. Salpeter S.R., Walsh J.M., Greyber E., Salpeter E.E. Brief report: Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women. A meta-analysis. J Gen Intern Med. 2006; 21 (4):363-6. DOI: https://doi.org/10.1111/ j.1525-1497.2006.00389.x. Erratum in: J Gen Intern Med. 2008; 23 (10): 1728.
69. Schierbeck L.L., Rejnmark L., Tofteng C.L., Stilgren L., Eiken P., Mosekilde L., et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently
postmenopausal women: randomised trial. BMJ. 2012; 345: e6409. DOI: https://doi. org/10.1136/bmj.e6409
70. Santen R.J. Use of cardiovascular age for assessing risks and benefits of menopausal hormone therapy. Menopause. 2017; 24: 589-95.
71. Nie G., Yang X., Wang Y., Liang W., Li X., Luo Q., et al. The effects of menopause hormone therapy on lipid profile in postmenopausal women: A systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol. 2022; 13: 850815. DOI: https://doi. org/10.3389/fphar. 2022.850815
72. Hänggi W., Lippuner K., Riesen W., Jaeger P., Birkhäuser M.H. Long-term influence of different postmenopausal hormone replacement regimens on serum lipids and lipoprotein(a): a randomised study. Br J Obstet Gynaecol. 1997; 104 (6): 708-17. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1471-052 8.1997.tb11982.x PMID: 9197875.
73. Seeger H., Mueck A.O. Effects of dydrogesterone on the vascular system. Gynecol Endocrinol. 2007; 23 (S 1): 2-8.
74. Mijatovic V., Kenemans P., van der Mooren M.J., Emeis J.J., van Baal W.M., Peters-Muller E.R., et al. Postmenopausal oestradiol-dydrogesterone therapy favourably affects fibrinolysis and Lp(a) in healthy women. Fibrinolysis Proteolysis. 1999; 13: 177-83.
