© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 615.37+615.07
Менингококковая инфекция. Современные представления о возбудителе, эпидемиологии, патогенезе и диагностике.
Сообщение 1
М.В. Абрамцева, А.П. Тарасов, Т.И. Немировская
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия
Meningococcal infection: Modern insight into epidemiology, pathogenesis,
diagnosis and causative agent
M.V. Abramtseva, A.P. Tarasov, T.I. Nemirovskaya Federal State Budgetary Institution "Scientific Center on Expertise of Medical Application Products"
of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
Дано краткое описание распространенности менингококковой инфекции в нашей стране и за рубежом. Изложены основы классификации Neisseria meningitidis, в частности, разделение по серогруппам, серотипам и серосубтипам. Подробно рассмотрены факторы патогенности менингококка (капсульные полисахариды, липополисахарид, белки наружной мембраны). Указаны особенности организма хозяина, способствующие развитию генерализованных форм менингококковой инфекции, в частности, роль дефектов системы комплемента и сывороточного белка Н. Особое внимание уделено проблемам носительства менингококка и проблемам перехода возбудителя из форм, характерных для носительства, в формы, характерные для активного инфекционного процесса. Большое внимание уделено роли «биопленок» в колонизации носоглотки хозяина. Рассмотрены особенности строения возбудителя (пили и др.), делающие возможным формирование «биопленок». Обсуждено значение особо вирулентных линий и гипервирулентных клональных комплексов (ST-8, ST-11, ST-103) в развитии эпидемического процесса. Показана зависимость эпидемического профиля заболеваемости менингитом менингококковой этиологии от состояния иммунного статуса населения.
Ключевые слова: менингококковая инфекция; капсульные полисахариды; липополисахарид; пили; носительство; биопленки; клональные комплексы гипервирулентности.
Библиографическое описание: Абрамцева МВ, Тарасов АП, Немировская ТИ. Менингококковая инфекция. Современные представления о возбудителе, эпидемиологии, патогенезе и диагностике. Сообщение 1. Биопрепараты 2014; (3): 4-10.
A short description of meningococcal infection prevalence in the Russian Federation and foreign countries is described in the article, along with the fundamentals of Neisseria meningitides classification (by serogroups, serotypes and se-rosubtypes). Meningococcal pathogenicity factors (capsular polysaccharides, lipopolysaccharide, outer membrane proteins) are reviewed and specific properties of host organism, which support development of meningococcal infection in it's generalized form (particularly, the role of complement system and factor H defects) are outlined. Special attention is devoted to the meningococcal carrier state and problems of causative agent transformation from the carrier state to the state, typical for active infection process, role of "biofilms" in colonization of the host's pharyngonasal cavity. Structural features of causative agents (pili, etc.), which make "biofilms" formation possible are reviewed. The effect of most virulent lines and hypervirulent clonal complexes (ST-8, ST-11, ST-103) on the development of the epidemical process are discussed. Dependence of the epidemical profile for meningitis incidence (due to menin-gococcs) on population's immune status was demonstrated.
Key words: meningococcal infection; capsular polysaccharides; lypopolysaccharide; pili; carrier state; biofilms; hypervirulent clonal complex.
Bibliographic description: Abramtseva MV, Tarasov AP, Nemirovskaya TI. Meningococcal infection: Modern insight into epidemiology, pathogenesis, diagnosis and causative agent. Biopreparation (Biopharmaceuticals) 2014; (3): 4-10.
( Обзор
Review
Впервые клиническая картина менингита была описана античными врачами Аретеем и Павлом Эгинским. Менингит, как нозологическую форму, выделил T. Sydenham в XVII веке. Первое достоверное описание эпидемии менингита в 1805 г в Женеве принадлежит M. Vieusseux. L. Danielson и T. Mann описали эпидемию менингита в 1806 г в штате Массачусетс [20]. В России первые эпидемии этого заболевания были описаны в 60-х гг. XIX века примерно одновременно как в центральных областях страны, так и на западе и на юге (Калужская губерния 1863 г; Крым 1863 г.; Кавказ 1864 г.; Москва 1866 г.; Петербург 1868 г) [1].
структурные особенности, серотипы и субтипы менингококка. Возбудитель менингококковой инфекции -Neisseria meningitidis, выделен в 1887 г. A. Weichselbaum, получившим культуру возбудителя из образца, взятого у умершего от менингита больного [1]. Морфология менингококка была описана в 1907 г. S. Flexnen Возбудитель менингококковой инфекции относится к роду Neisseria семейства Nеisseriасеае, включающему также патогенный вид N. gonorrhoeae и несколько непатогенных видов [4]. Менингококк - это грамотрицательный диплококк, защищенный от воздействий окружающей среды несколькими слоями разного химического состава: цитоплазматиче-ской мембраной; пептидогликановым слоем; наружной мембраной, включающей белки наружной мембраны и липополисахарид. Многие менингококки дополнительно покрыты полисахаридной капсулой, обуславливающей основные различия между различными серогруппами N. meningitidis. Известно, по меньшей мере, 13 серогрупп менинингококка (А, В, С, D, X, Y Z, W135 и др.) [20, 28]. Для эпидемиологических целей проводят дальнейшее разделение менингококков на серотипы и субсеротипы на основании иммунологической реактивности белков наружной мембраны (PorA и PorB) [28]. Капсульные антигены некоторых серогрупп иммуногенны для человека. Штаммы N. meningitidis серогруппы А вызывают, как правило, эпидемические вспышки, серогрупп В, С и Y - чаще всего отвечают за спорадические случаи заболевания. Высокая вирулентность менингококка серогруппы А связана, по-видимому, с его высокой инвазивной активностью. На основании различий типоспецифических антигенов выделяют серотипы, которые обозначают арабскими цифрами (серотипы выявлены в серогруппах В, С, X W135). Особый интерес среди серотиповых антигенов представляет серотиповой антиген 2, выделенный из менингококка серогруппы В. Этот антиген наиболее изучен и является общим для штаммов, принадлежащих к серогруппам В, С, X W135. Показано, что штаммы, выделенные от больных с генерализованной формой менингококковой инфекции (ГФМИ), часто относятся к серотипу 2. В связи с этим, наличие антигена серотипа 2 рассматривается как фактор патогенности менингококка. Серотипирование N. meningitidis имеет большое значение в эпидемиологии, так как периодически наблюдающиеся подъемы заболеваемости менингококковой инфекцией (МИ) связаны со сменой циркулирующих серогрупп [20].
факторы патогенности менингококка. Основной фактор патогенности менингококка - капсула наружной мембраны, защищающая микроб от различных воздействий, в первую очередь от фагоцитоза [10]. Антитела, образующиеся к полисахаридам капсулы, проявляют бактерицидные свойства. Наружную мембрану можно выделить
разными способами: методом изопикнического центрифугирования мембран сферопластов (Gotshlich E.C., 1974) [22] и методом ультрацентрифугирования надоса-дочной фракции бактерий (Johnston K.H., 1976) [23]. Из наружной мембраны менингококка выделены токсический липополисахарид и несколько видов белка. Эти белки наружной мембраны менингококка аналогичны белкам наружных мембран эшерихии, сальмонеллы и псевдомонады [22]. Белки наружных мембран являются очень удобным инструментом для выделения различий внутри одной и той же серогруппы [18].
Белки наружной мембраны менингококка. Определение серотипа и субтипа менингококка связано с определением белков наружной мембраны PorA и PorB. Оба эти белка кодируются единичными локусами, что делает удобным использование молекулярных методов анализа. Это же относится к белку FetA (белок наружной мембраны с молекулярным массой 70 кДа; он гомологичен рецептору сидерофора энтеробактину из Е. соЛ') [15]. Субтип менингококка определяется белком наружной мембраны класса 1, являющимся PorA. Структурно PorA представляет собой трансмембранный белок с восемью петлями на наружной стороне клетки. Современное обозначение штаммов N. meningitidis содержит запись антигенной характеристики PorA и рецептора энтеробактина - белка FetA [24]. Для типирования белков PorA и FetA необходима идентификация вариабельных фрагментов этих белков, к которым вырабатываются антитела при МИ. Субтипирование N. meningitidis состоит в определении аминокислотной последовательности двух вариабельных участков - VR1 и VR2, соответствующих I и IV экстра-целлюлярным фрагментам белка PorA. Для определения антигенной характеристики белка FetA необходимо учитывать, что согласно одной из моделей FetA содержит 13 наружных петель. Особое значение имеет петля VII, соответствующая единственной вариабельной области (FetA VR) [29]. Антигенную характеристику менингококка рекомендуется проводить на основании секвенирова-ния нуклеотидных последовательностей фрагментов генов белков PorA и FetA, соответствующих вариабельным участкам [24], и их идентификации согласно международной номенклатуре. Для обозначения результатов суб-типирования используется приставка «Р1.», результатов типирования белка FetA - приставка «F» [24]. Например, из записи антигенного профиля «В: Pl.5-1,10-1: F5-8» следует, что данный штамм серогруппы В имеет антигенный вариант 1, входящий в семейство 5, вариабельного участка VR1 и антигенный вариант 1, входящий в семейство 10, вариабельного участка VR2 белка PorA, а также антигенный вариант 8, входящий в семейство 5, вариабельного участка VR белка FetA [7].
К другим факторам патогенности менингококка относятся пили [17], белки наружной мембраны, наличие гиалуронидазы и нейроминидазы. Пили являются фактором адгезии к слизистой оболочке носоглотки и, предположительно, тканям мозговой оболочки. Менингококки выделяют IgA-протеазы, расщепляющие молекулы IgA в шарнирной области, что защищает бактерии от действия специфического иммуноглобулина [26].
Восприимчивость к менингококку. Лабораторные животные мало восприимчивы к менингококку. В связи с этим, удовлетворительная лабораторная модель МИ отсутствует. В естественных условиях к МИ восприимчив
с
только человек. У мышей и морских свинок удается вызвать общее септическое заболевание, сопровождающееся интоксикацией при внутрибрюшинном заражении очень большими дозами (порядка миллиарда микробных клеток) менингококковой культуры. Менингококки вызывают гибель куриных эмбрионов разного возраста [8]. Наиболее типичную картину экспериментального гнойного менингита удалось получить П.Ф. Здродовскому и Е.В. Ворониной (1931) при непосредственном введении живой культуры в субарахноидальное пространство кроликам [8].
историческая справка. В Х1Х-ХХ веках менингокок-ковый менингит был одной из главной причин смертности среди детей и взрослых по всему миру. Например, в США случалось от 2 до 3 тыс. заболеваний в год преимущественно у детей от 4 до 6 лет [12].
Последние крупные эпидемии МИ в развитых странах, в частности в США и Великобритании, были связаны с 1-й и 2-й мировыми войнами и вызваны менингококками серогруппы А [19].
В настоящее время ежегодно около 3000 случаев ГФМИ регистрируется в США, около 7000 - в странах Западной и Центральной Европы, около 2500 случаев -в Российской Федерации [7].
Заболеваемость МИ в мире определяется в первую очередь эпидемиями в странах «менингитного пояса». Этот пояс тянется от Верхней Вольты до Судана на 4200 км и в среднем имеет ширину 600 км. Площадь территории составляет около 2,5 млн кв. км. В странах «менингитного пояса» периодически возникают эпидемические циклы. Первые эпидемии датируются 1951 г. [1]. Последние эпидемии наблюдались: в Нигерии в 2009 г., Буркина-Фасо и Нигере - в 2006-2007 гг., Судане и Уганде - в 2006 г.
Менингококковая инфекция в России. В России после эпидемии 1970-х гг., вызванной менингококками серогруппы А, и второй эпидемической волны в 1980-х гг., вызванной менингококками серогруппы В, заболеваемость ГФМИ стабилизировалась на уровне до 1,6-2,3 на 100 тыс. населения. В последние годы заболеваемость МИ на территории России приблизительно в одинаковой пропорции обусловлена менингококками трех основных серогрупп - А, В и С [7].
Эпидемиология менингококковой инфекции. В странах «менингитного пояса» до настоящего времени основным возбудителем заболеваемости МИ считается менингококк серогруппы А [11, 27]. Однако с 2000 г. там наблюдается резкий подъем МИ, вызванной менингококками серогруппы W135, хотя ранее считалось, что менингококки этой серогруппы ответственны только за спорадические случаи.
Международная вспышка менингита серогруппы W135 возникла в 2000-2001 гг. во время хаджа в Саудовской Аравии. Такие же вспышки были отмечены в Буркина-Фасо в 2001 г. и во время эпидемии в той же стране в
2002 г. (около 10 тыс. случаев) [30]. От 10 до 50% случаев МИ в Буркина-Фасо, Нигерии, Нигере, Бенине, Мали в
2003 г., Судане и Уганде в 2006 г., Южной Африке в 20042005 гг. были обусловлены менингококками серогруппы W135 [7]. Дополнительно усложняют ситуацию вспышки МИ, вызванной менингококками серогруппы X (в 1997, 2006 гг. - в Нигере, в 2000 г. - в Гане) [14].
Менингококки серогруппы С способны как вызывать вспышки МИ в организованных коллективах, так и быть
Э
ответственными за существенную долю заболеваемости ГФМИ в популяции в целом.
В США в 1990-2000 гг. от 25 до 40% менингококков, выделенных от больных, относились к серогруппе С, в Ирландии и Великобританинии они составляли 30-39%. В настоящее время менее чем 10% всей заболеваемости менингитов в этих странах обусловлена менингококком серогруппы С.
У возбудителя этой серогруппы известны гипервирулентные клональные комплексы ЭТ-11, ST-8, которым свойственна высокая вирулентность.
Вспышки, обусловленные комплексом БТ-11, наблюдались в 1960-е гг. в армии США, а в 1970-е гг. в районе Сан Паулу в Бразилии. Бразилия, в частности, пережила три волны МИ серогруппы С, которые были вызваны клональ-ными комплексами ST-11, ST-8 и ST-103. В 1990-х гг. была большая вспышка менингита серогруппы С в Испании, связанная с комплексом ST-8. В 1990-е гг. менингококк серогруппы С с клональным комплексом ST-11 вызвал большую вспышку менингита в Канаде, а затем распространился по всему миру. В 1990-е гг. повышение уровня заболеваемости менингитом серогруппы С в Великобритании также было связано с комплексом ST-11; вспышки МИ наблюдались в разных университетах и сопровождались повышенным уровнем летальности [20].
МИ свойственна периодичность. Периодические подъемы заболеваемости возникают через длительные межэпидемические периоды (от 10-30 и более лет) и вызываются одной из серогрупп менингококка. Крупные эпидемии в XX столетии, охватывающие одновременно многие страны мира, вызывались менингококком серо-группы А. Локальные эпидемические подъемы в границах одной страны - менингококком серогрупп В и С. Спорадическая заболеваемость межэпидемического периода формируется разными серогруппами, из которых основными являются А, В, С, X W135. Во время эпидемического подъема в 86-98% очагов возникает только один случай заболевания в генерализованной форме, в 2-14% очагов -2 случая и больше. Самый низкий показатель вторичных заболеваний возникает в семьях и составляет 2,3%. Самый высокий (12-14%) - в детских дошкольных организациях и общежитиях. Возникновению вторичных заболеваний способствуют переуплотнение, повышенная влажность воздуха в помещении, нарушения санитарно-гигиенического режима [8].
Иммунологическая структура населения формируется заболеваемостью и носительством. Различают 3 группы источников инфекции:
- больные ГФМИ (менингококкцемия, менингит, ме-нингоэнцефалит, смешанная форма - составляют около 1-2% от общего числа инфицированных лиц);
- больные острым менингококковым назофарингитом (10-20% от общего числа инфицированных лиц);
- «здоровые» носители - лица без клинических проявлений, выявляющиеся только при бактериологическом обследовании. Широко распространенное носительство возбудителя и низкая частота заболеваний с клинически выраженными формами определяют основные эпидемические проявления инфекции.
Как показали классические работы Л.А. Фаворовой [9], именно больные ГФМИ являются наиболее мощными источниками инфекции, иными словами - наиболее опасны в эпидимиологическом отношении.
( Обзор
Review
МИ свойственна зимне-весенняя сезонность, однако некоторый рост заболеваемости отмечается при формировании коллективов детских образовательных учреждений, школьников, студентов - после летних каникул. Повышенными группами риска заболеваемости являются дети и новобранцы.
Очевидно, что в значительной степени интенсивность инфекционного процесса связана с вирулентностью микроорганизма. Изучение популяций менингококка показывает, что чаще всего МИ вызывается бактериями ограниченного количества вирулентных линий.
роль носительства в эпидемиологии менингокок-ковой инфекции. Изучение носительства очень важно для улучшения нашего понимания популяционной структуры и эпидемиологии МИ.
По современным представлениям менингококковое носительство рассматривается как первый этап инфекционного процесса - колонизация слизистой оболочки верхних дыхательных путей [2, 16, 21]. Большинство штаммов, выделяемых при широкой проверке многочисленных групп населения, - маловирулентны и не имеют достаточно серьезного влияния на всплеск заболеваемости менингитом. Острые заболевания вызываются в основном штаммами, имеющими капсулы, тогда как колонизация осуществляется штаммами, капсулы не имеющими. После прикрепления (адгезии) микроба к клеткам слизистой хозяина возникает состояние носительства. Самыми важными факторами адгезии являются пили (микроворсинки), а также два бактериальных белка Ора и Орс [31].
Менингококковое носительство не сопровождается патологическими изменениями на клеточном уровне и поэтому может считаться бессимптомной инфекцией. Однако уже на этой стадии микроорганизм и человек вступают в сложные взаимоотношения на субклеточном и молекулярном уровнях [3].
Лишь небольшая часть клеток микроорганизма при колонизации сохраняет капсулы, необходимые для защиты от высыхания при передаче новому хозяину воздушно-капельным путем. Капсульный полисахарид - основной фактор вирулентности и первичная цель защиты для местного и гуморального иммунитета. Многочисленными исследованиями показано, что штаммы, выделенные от больных, имеют капсулу. Пять серогрупп менингококка, обладающие капсулой (А, В, С, W135, Y), вызывают 90% случаев заболевания по всему миру. В тоже время примерно 50% штаммов, выделенных от носителей, не имеют капсулы, поэтому их серогрупповая принадлежность не может быть определена. Есть две главных причины, определяющие отсутствие у менингококка капсулы: де-леция гена, кодирующего капсулу, и подавление экспрессии капсулы временно или постоянно одним из известных генетических механизмов. Потеря капсулы усиливает способность менингококка колонизировать носоглотку человека и избегать механизмов системы защиты человека. В то же время наличие капсулы важно для защиты бактерии во время передачи их новому хозяину [16].
Механизм колонизации слизистой хозяина подробно описан в работах Н.Н. Костюковой. Когда количество размножившихся бактериальных клеток достигает критической величины, менингококк начинает проникать во внутреннюю среду организма (инвазия). Если ему это не удается, то процесс колонизации может затянуться на многие недели и даже месяцы. На этапе колонизации
менингококк нередко создает биопленку - плотное многослойное образование, состоящее из матрицы и входящих в нее бактериальных клеток [3]. Бактериальными биопленками называются «сидячие» бактериальные сообщества, в которых бактерии прикрепляются одна к другой, а также к твердым поверхностям и это образование заключено в экзополисахаридный матрикс. Биопленки представляют собой доминирующее сообщество для многих бактериальных видов в многочисленных экосистемах. Формирование биопленок включает участие внеклеточного матрикса и молекул клеточных поверхностей, включая белки мембран. Образование биопленок также требует значительного расхода энергии и ресурсов со стороны бактерий. Процесс образования биопленки начинается с прикрепления планктонных клеток к подходящей поверхности, затем следует размножение микроба и его распространение. Со временем эти биопленки приобретают высокодифференцируемые формы. В установлении архитектуры биопленок ключевую роль играют экзополиса-хариды. В клинических условиях бактерии в биопленках менее подвержены действию антимикробных агентов и иммунного ответа хозяина. Таким образом, они становятся источником постоянной колонизации или хронической инфекции. Бактерии отделяются от биопленок в качестве индивидуальных планктонных клеток или в результате отшелушивания биопленок. Многие биопленки формируются на абиотических поверхностях, таких как медицинские устройства, другие развиваются на живых тканях [32].
Матрицу образуют сами менингококки, выделяя в окружающую среду полисахариды и другие структуры. Толща матрицы пронизана канальцами, по которым циркулирует вода, содержащая питательные и прочие жизнеобеспечивающие вещества. Биопленка способствует устойчивости возбудителя во внешней среде, защищает его от антител, лекарственных препаратов и других неблагоприятных воздействий. От поверхностных слоев биопленки в полость носоглотки и далее - во внешнюю среду отрываются отдельные бактерии; их называют планктонными клетками. Именно они могут вырабатывать защитную капсулу. Находящиеся в биопленках бактерии лишены капсул; они сцеплены друг с другом с помощью пилей. Следует отметить, что многие штаммы менингококка генетически неспособны формировать капсулу и остаются в природе на этапе колонизации, т.е. носительства [3]. Утраченная способность к защите от фагоцитоза делает невозможным их дальнейшую инвазию; такие генетически бескапсульные штаммы считаются невирулентными и выделяются только от здоровых носителей. Однако эти штаммы не так уж безопасны: благодаря возникающим среди них мутациям, а также с помощью «горизонтального» переноса генетического материала от вирулентных штаммов (порой даже других видов) они могут приобретать вирулентные свойства [13, 31]. Установлена выраженная связь между заболеванием и наличием капсулы у менингококков серогрупп В, С, W135. В тоже время эта ассоциация у менингококка серогруппы С примерно в 14 раз более выражена, чем у группы В. Наименее выражена эта связь у серогруппы У Существует также некоторые свидетельства, что отдельные варианты компонентов менинго-кокковой клеточной мембраны связаны с инвазивным заболеванием. Два главных порина менингококка РогА
С
и PorB стабильно сохраняются во время хронического носительства. Но изоляты того же самого клона от разных носителей при использовании моноклональных антител могут варьировать от типируемого до нетипируемо-го, что указывает на изменение уровня экспрессии генов белков PorA и PorB в ходе носительства. Другой важный фактор вирулентности - липополисахарид менингококка, который вызывает продукцию медиаторов воспаления, что может приводить к септическому шоку. Типы липопо-лисахаридов, выделенных из штаммов от носителей, отличались от липополисахаридов штаммов, выделенных от больных. Другой важной структурой, определяющей вирулентность, является NadA - недавно обнаруженный поверхностный белок, влияющий на процесс адгезии к тканям хозяина. Наличие NadA было продемонстрировано, примерно, у 50% изолятов от клинических больных особенно в случае так называемых гипервирулентных линий. У большинства штаммов, выделенных от здоровых людей, ген белка NadA отсутствует или имеется совершенно другая форма этого гена [16].
Таким образом, носительство менингококка формируется как капсульными, но временно не образующими капсул, так и генетически бескапсульными штаммами. При контакте с эпителиальной клеткой через лигандрецептор-ную связь (т.е. взаимодействия определенных «липких» молекул оболочки менингококка и рецепторных молекул эпителиальной клетки) менингококк инициирует фагоцитоз путем сигналинга. Этот процесс называется «непрофессиональным» фагоцитозом или эндоцитозом. Далее с помощью подобного механизма менингококк осуществляет трансцитоз - проходит сквозь эпителиальную клетку в под-слизистое пространство и вызывает местную манифестную инфекцию - назофарингит, который в подавляющем большинстве случаев заканчивается выздоровлением [3].
Механизм перехода менингококкового носительства в генерализованную форму болезни. После того, как организм хозяина стал носителем возбудителя, вероятность развития генерализованной инфекции зависит от вирулентности конкретных штаммов и от факторов, связанных с хозяином; в частности, с наличием функционирующих антител в сыворотке его крови. Важную роль в защите макроорганизма играет система комплемента. Комплемент активируется сывороточными антителами по классическому пути, что приводит к опсонизации и бактериолизу менингококков. В отсутствии специфических противоменингококковых антител комплемент может быть активирован по альтернативному пути (фактор Н). Учитывая центральную роль белков комплемента в защите хозяина против инвазии N. meningitidis не вызывает удивления тот факт, что лица с дефицитом пропердина, компонента комплемента С3, или с дефицитом компонентов комплемента от С5 до С9 подвергаются усиленному риску развития МИ [6].
Фактор Н представляет собой важную регуляторную молекулу в активации комплемента по альтернативному пути. Фактор Н ускоряет диссоциацию конвертазы альтернативного пути СЗЬВЬ, ингибируя тем самым активацию комплемента [25]. Было показано, что фактор Н специфически связывается с N. meningitidis и усиливает сопротивляемость этого микроорганизма к бактерицидной активности сыворотки. Связывание фактора Н, таким образом, реализует механизм, при помощи которого микроб обходит врожденный иммунитет, избе-
Э
гая комплемент-зависимый лизис. Только человеческий фактор Н связывается с поверхностью менингококков [20]. У незначительной части лиц, подвергшихся колонизации (одного на 100-20000 чел.), менингококк путем эндоцитоза и трансцитоза, сквозь эндотелий капилляров проникает в кровь и вызывает бактериемию. Результатом ее становится ГФМИ, проявляющаяся или в виде сепсиса (менингококцемии), или в виде менингита, или сочетанием обеих форм [7].
Таким образом, развитие МИ, ограничившейся стадией носительства или перешедшей в одну из генерализованных форм, обусловлено взаимодействием между защитными системами организма человека (системой комплемента, антителами, фагоцитарной системой, действующими совместно) и свойствами менингококков, позволяющими им преодолеть защитные системы макроорганизма [5].
диагностика менингококковой инфекции. Для подтверждения диагноза МИ в короткие сроки необходимо сочетать как классические, так и экспресс-методы диагностики. К классическим методам относится бак-териоскопический метод, который заключается в исследовании мазка центрифугата ликвора, окрашенного метиленовым синим и по Граму в модификации Калины. Бактериологический метод включает в себя выделение и идентификацию возбудителя до вида из различного клинического материала: крови, цереброспинальной жидкости, из участков кожных кровоизлияний или из других инфицированных мест. Серологический метод позволяет выявить специфические антигены в жидкостях организма и антитела в сыворотке крови при помощи реакции прямой гемагглютинации (РПГА). Серологическое группирование менингококков является одной из мер эпидемического надзора за МИ. К экспресс-методам относятся: метод встречного иммуноэлектрофореза (ВИЭФ), непрямой метод флюоресцирующих антител (НМФА), латекс-агглютинация, метод иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразная цепная реакция (ПЦР). ПЦР позволяет быстро выделить ДНК менингококка из обычно стерильных жидкостей тела. Использование ПЦР основано на выявлении гена сМ (ген капсулярного транспорта) или гена сгдА (регулятор транскрипции). Группоспецифи-ческая ПЦР с использованием гена сиалинтрасферазы позволяет различать серогруппы В, С, X W135. В европейских странах увеличивается доля менингококкового менингита, диагностируемого с помощью ПЦР
Эпидемиологический надзор за менингококковой инфекцией. Эпидемиологический надзор включает в себя анализ заболеваемости и летальности, клинических проявлений и факторов, способствующих распространению инфекции (носительство менингококков, иммунологическая структура населения, биологические свойства возбудителя, социальные и природные факторы), а также оценку эффективности проводимых мероприятий.
Нельзя забывать, что даже в период между эпидемиями последнего десятилетия от ГФМИ в России умирало более 300 человек в год, в том числе более 200 детей. По показателю смертности МИ занимает третье место среди инфекционных заболеваний - после туберкулеза и ВИЧ-инфекции.
История исследования эпидемиологии МИ насчитывает уже более 100 лет и свидетельствует, что межэпидемический период закономерно и достаточно неожиданно
( Обзор
Review
сменяется эпидемическим подъемом. Межэпидемические периоды необходимо использовать для проведения испытаний и лицензирования менингококковых вакцин нового поколения.
Литература:
1. Дранкин ДИ, Иванов НР, Годлевская МВ. Менингокок-ковая инфекция. Саратов: Изд-во Саратовского Уни-вер; 1977.
2. Костюкова НН, Бехало ВА. Менингококковое носи-тельство: загадки и разгадки. Эпидемиология и инфекционные болезни 2010; 1:30-4.
3. Костюкова НН, Бехало В. Менингококковая вакцинация и носительство. Эпидемиология и вакцинопро-филактика 2010; 6: 67-72.
4. Хоулт Дж, Крит Н. ред. Определитель бактерий Бер-джи. Т. 1, 2. М.: Мир; 1997.
5. Платонов АЕ. Резистентность человека к генерализованным бактериальным инфекциям (на примере менингококковой инфекции). Вестник РАМН 1999; 5: 40-5.
6. Платонов АЕ, Вершинина ИВ. Менингококковая инфекция у лиц с дефицитами терминальных компонентов комплемента. Эпидемиология и инфекционные болезни 1999; 5:38-43.
7. Платонов АЕ, Харит СМ, Платонова ОВ. Вакцино-профилактика менингококковой инфекции в мире и в России. Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2009; 5: 32-46.
8. Покровский ВИ, Фаворова ЛА, Костюкова HH. Менингококковая инфекция. М.: Медицина; 1976.
9. Фаворова ЛА, Телешевская ЭА. Эпидемиология и профилактика менингококковой инфекции. Советская медицина 1971; 11: 113-8.
10. Федосеенко МВ, Галицкая МГ, Намазова ЛС. Эпоха конъюгированных вакцин: международный опыт успешного применения. Педиатрическая фармакология 2008; 5 (6): 8-14.
11. Al-Tawfiq JA. Meningococcal disease: the organism, clinical presentation, and worldwide epidemiology. Journal of Travel Medicine 2010; 17:3-8.
12. Band JD, Chamberland ME, Platt T, Weaver RE, Thorn-sberry C, Fraser DW. Trends in meningococcal disease in the U.S., 1975-1980. J Infect Dis 1983; 48: 754-8.
13. Bedden AJ, Li MS, Kroll S. Evidence for capsule switching between carried and diseasecausing Neisseria meningitidis strains. Infect Immun 2009; 77:2989-94.
14. Boisier P, Nicolas P, Djibo S. Meningococcal meningitis: unprecedented incidence of serogroup X-related cases in 2006 in Niger. Clin Infect Dis 2007; 44:657-63.
15. Carson SDB, Klebba PE, Newton SMC, Sparling PF. Ferric enterobactin binding and utilisation by Neisseria gonorrhoeae. J Bacteriol 1999; 181:2895-901.
16. Caugant DA, Tzanakaki G, Kriz P. Lessons from meningococcal carriage study. FEMS Microbiol Rev 2007; 31: 52-63.
17. Devoe IW, Gilchrist JE. Ultrastructure of pili and annular structures on the cell wall surface of Neisseria meningitides. Infection and Immunity 1974; 10(4): 872-6.
18. FraschCE, Gotschlich EC. An outer membrane protein of Neisseria meningitidis B responsible for serotype specificity. J Exp Med 1974; 140:87-95.
19. Frasch CE. Meningococcal vaccines: past, present and future. In: Cartwrighted K, editor. Meningococcal disease. John Wiley & Sons, Chichester; 1995. P. 246-83.
20. Granoff DM, Harrison LH, Borrow R. Meningococcal vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, editors. Vaccines. 5th ed. Philadelphia: WB. Saunders; 2008. P. 399-434.
21. Harrison LH. Prospects for vaccine prevention of meningococcal infection. Clin Microbiol Rev 2006; 49: 142-4.
22. Johnston KH, Gotschlich EC. Isolation and characterization of the outer membrane of Neisseria gonorrhoeae. J Bacteriol 1974; 119 (1): 250-7.
23. Johnston KH, Holmes KK, Gotschlich EC. The serologi-cal classification of Neisseria gonorrhoeaeI. Isolation of the outer membrane complex responsible for sero-typic specificity. J Exp Med 1976; 143: 741-58.
24. Jolley KA, Brehony C, Maiden MC. Molecular typing of meningococci: recommendations for target choice and nomenclature. FEMS Microbiol Rev2007; 31:89-96.
25. Lambris JD, Ricklin D, Geisbrecht BV. Complement evasion by human pathogens. Nat Rev Microbiol 2008; 6: 132-42.
26. Plaut AG, Gilbert JV, Artenstein MS, Capra JD. Neisseria gonorrhoeae and Neisseria meningitidis: extracellular enzyme cleaves human immunoglobulin A. Science 1975; 190 (4219): 1103-5.
27. Update on epidemiological situation and supply of meningococcal vaccine. SAGE meeting. 2007, Nov. 6-9; Geneva, World Health Organization (http://www.who. int/immunization/sage/previous_november 2007/en/, accessed November 2011).
28. Stephens DS. Biology and pathogenesis of the evolutionary successful, obligate human bacterium Neisseria Meningitidis. Vaccine 2009; 27(Suppl.2): 71-7.
29. Van der Ley P, Van der Biezen J, Sutmuller R, Hooger-hout P, Poolman JT. Sequence variability of FrpB, a major ironregulated outer-membrane protein in the pathogenic neisseriae. Microbiology 1996; 142:3269-74.
30. Von Gottberg A, du Plessis M, Cohen C. Emergence of endemic serogroup W135 meningococcal disease associated with a high mortality rate in South Africa. Clin Infect Dis 2008; 46: 377-86.
31. Yardankhan S, Caugant DA. Neisseria meningitidis: an overview of the carrier state. J Med Microbiol 2004; 53: 821-32.
32. Yi K, Rasmussen AW, Gudavelleti SK. Biofilm formation by Neisseria meningitides. Infect Immun 2004; 72:61-7.
References
1. Drankin DI, Ivanov NR, Godlevskaya MV. Meningococcal disease. Saratov: Saratov Univ Publ; 1977.
2. Kostuykova NN, Behalo VA. Meningococcal carriage: riddles and clues. Epidemiol Infect Dis 2010; 1:30-4.
3. Kostyukova NN, Behalo V. Meningococcal vaccination and carriage. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika 2010; 6:67-72.
4. Holt J, Crete N, editors. Determinant of bacteria Bergey. V. 1, 2 Moscow: Mir; 1997.
5. Platonov AE. Human resistance to generalized bacterial infections (forexample, meningococcal disease). Bull Rus Acad Med Sci 1999; 5:40-5.
6. Platonov AE, Vershinin IV. Meningococcal disease in patients with deficiencies of terminal complement components. Epidem Infect Dis 1999; 5:38-43.
7. Platonov AE, Harith CM, Platonov OM. Vaccine prophylaxis of meningococcal disease in the world and in Rus-siaEpidemiologiya i vaktsinoprofilaktika 2009; 5:32-46.
8. Pokrovsky VI, Favorova LA, Kostyukova HH. Meningococcal disease. Moscow: Medicine; 1976.
9. Favorova LA Teleshevskaya EA. Epidemiology and prevention of meningococcal disease. Sov Med 1971; 11: 113-8.
10. Fedoseenko CF, Galician MG, Namazova PM. The era of conjugate vaccines: the international experience of successful application. Pediatric Pharmacol 2008; 5 (6): 8-14.
11. Al-Tawfiq JA. Meningococcal disease: the organism, clinical presentation, and worldwide epidemiology. J Travel Med 2010; 17:3-8.
12. Band JD, Chamberland ME, Platt T, Weaver RE, Thorns-berry C, Fraser DW. Trends in meningococcal disease in the U.S., 1975-1980. J Infect Dis 1983; 48: 754-8.
13. Bedden AJ, Li MS, Kroll S. Evidence for capsule switching between carried and diseasecausing Neisseria meningitidis strains. Infect Immun 2009; 77:2989-94.
14. Boisier P, Nicolas P, Djibo S. Meningococcal meningitis: unprecedented incidence of serogroup X-related cases in 2006 in Niger. Clin Infect Dis 2007; 44: 657-63.
15. Carson SDB, Klebba PE, Newton SMC, Sparling PF. Ferric enterobactin binding and utilisation by Neisseria gonor-rhoeae. J Bacteriol 1999; 181:2895-901.
16. Caugant DA, Tzanakaki G, Kriz P. Lessons from menin-gococcal carriage study. FEMS Microbiol Rev 2007; 31: 52-63.
17. Devoe IW, Gilchrist JE. Ultrastructure of pili and annular structures on the cell wall surface of Neisseria menin-gitides. Infect Immun 1974; 10 (4): 872-6.
18. FrascnCE, Gotschlich EC. An outer membrane protein of Neisseria meningitidis B responsible for serotype specificity. J Exp Med 1974; 140:87-95.
19. Frasch CE. Meningococcal vaccines: past, present and future. In: Cartwrighted K, editor. Meningococcal disease. John Wiley & Sons, Chichester; 1995. P. 246-83.
20. Granoff DM, Harrison LH, Borrow R. Meningococcal vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, editors. Vaccines. 5th ed. Philadelphia: WB. Saunders; 2008. P. 399-434.
21. Harrison LH. Prospects for vaccine prevention of menin-gococcal infection. Clin Microbiol Rev2006; 49: 142-64.
22. Johnston KH, Gotschlich EC. Isolation and characterization of the outer membrane of Neisseria gonorrhoeae. J Bacteriol 1974; 119(1): 250-7.
23. Johnston KH, Holmes KK, Gotschlich EC. The serological classification of Neisseria gonorrhoeae. I. Isolation of the outer membrane complex responsible for serotypic specificity. J Exp Med 1976; 143: 741-58.
24. Jolley KA, Brehony C, Maiden MC. Molecular typing of meningococci: recommendations for target choice and nomenclature. FEMS Microbiol Rev2007; 31:89-96.
25. Lambris JD, Ricklin D, Geisbrecht BV. Complement evasion by human pathogens. Nat Rev Microbiol 2008; 6: 132-42.
26. Plaut AG, Gilbert JV, Artenstein MS, Capra JD. Neisseria gonorrhoeae and Neisseria meningitidis: extracellular enzyme cleaves human immunoglobulin A. Science 1975; 190 (4219): 1103-05.
27. Update on epidemiological situation and supply of meningococcal vaccine. SAGE meeting. 2007, Nov. 6-9; Geneva, World Health Organization (http://www.who.int/ immunization/sage/previousnovember 2007/en/, accessed November 2011).
28. Stephens DS. Biology and pathogenesis of the evolutionary successful, obligate human bacterium Neisseria meningitidis. Vaccine 2009; 27(Suppl.2): 71-7.
29. Van der Ley P, Van der Biezen J, Sutmuller R, Hooger-hout P, Poolman JT. Sequence variability of FrpB, a major ironregulated outer-membrane protein in the pathogenic neisseriae. Microbiology 1996; 142:3269-74.
30. Von Gottberg A, du Plessis M, Cohen C. Emergence of endemic serogroup W135 meningococcal disease associated with a high mortality rate in South Africa. Clin Infect Dis 2008; 46: 377-86.
31. Yardankhan S, Caugant DA. Neisseria meningitidis: an overview of the carrier state. J Med Microbiol 2004; 53: 821-32.
32. YiK, Rasmussen AW, Gudavelleti SK. Biofilm formation by Neisseria meningitides. Infect Immun 2004; 72:61-7.
Authors:
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre on Expert Evaluation of Medical Application Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 8 Petrovsky Boulevard, Moscow, 127051, Russian Federation.
Abramtseva MV. 1st category expert of Laboratory of bacterial vaccines of Test Center of Quality Expertise of medical immunobiological preparations.
Tarasov AP. 1st category expert of Laboratory of bacterial vaccines of Test Center of Quality Expertise of medical immunobiological preparations. Candidate of Biological Sciences.
Nemirovskaya TI. Head of Laboratory of bacterial vaccines of Test Center of Quality Expertise of medical immunobiological preparations. Candidate of Medical Sciences.
об авторах
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Российская Федерация, 127051, Москва, Петровский бульвар, 8.
Абрамцева Марина Витальевна. Эксперт 1-й категории лаборатории бактериальных вакцин Испытательного центра экспертизы качества МИБП.
Тарасов Андрей Павлович. Эксперт 1-й категории лаборатории бактериальных вакцин Испытательного центра экспертизы качества МИБП, канд. биол. наук.
Немировская Татьяна Ивановна. Начальник лаборатории бактериальных вакцин Испытательного центра экспертизы качества МИБП, канд. мед. наук.
Адрес для переписки: Абрамцева Марина Витальевна; [email protected]
Поступила 25.04.2014 г.
Принята 26.07.2014 г.