CC BY
117
УДК 616.24-002.2-036.12
Н.Г. ШАМСУТДИНОВА1, Г.И. НУРУЛЛИНА1, Н.А. БОЛЬШАКОВ1, А.К. ХУСАИНОВА1, Е.В. ДЬЯКОВА2
1Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138
Механизмы системных проявлений хронической обструктивной болезни легких
Шамсутдинова Наиля Гумеровна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной терапии, тел. +7-904-763-83-72, e-mail: [email protected]
Нуруллина Гузель Ильшатовна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной терапии, тел. (843) 290-18-20, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-7697-187X
Большаков Никита Алексеевич — студент лечебного факультета, тел. +7-909-309-14-19, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-0349-6040
Хусаинова Аида Камилевна — студентка лечебного факультета, тел. +7-905-374-83-05, e-mail: [email protected], ORCID ID:0000-0002-7209-0549
Дьякова Екатерина Валерьевна — врач отделения пульмонологии, тел. (843) 237-36-26, e-mail: [email protected]
В настоящее время ХОБЛ занимает 4-е место в структуре причин смертности в мире. В последние годы было показано, что воспаление при ХОБЛ не ограничивается легочной тканью. В развитии системного воспаления принимают участие различные механизмы: инфицирование патогенными микроорганизмами дистальных отделов воздухоносных путей, дефицит антипротеаз, дисбаланс между окислителями и актиоксидантами, синтез широкого спектра медиаторов воспаления, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИФН-y, а также СРБ, фибриногена, матрикс-ных металлопротеиназ и др. Эти механизмы являются основой для формирования коморбидных состояний при ХОБЛ. Чаще всего встречаются сердечно-сосудистые заболевания, мышечная атрофия, остеопороз, кахексия, тромбозы, а также депрессия. Терапия этих состояний при ХОБЛ не изучена, поскольку коморбидных пациентов, как правило, исключают из клинических исследований. Изучение особенностей патогенеза этих заболеваний позволит разработать эффективные методы их терапии и профилактики.
Ключевые слова: коморбидность, ХОБЛ, патогенез, системное воспаление
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-16-8-102-108
(Для цитирования: Шамсутдинова Н.Г., Нуруллина Г.И., Большаков Н.А., Хусаинова А.К., Дьякова Е.В. Механизмы системных проявлений хронической обструктивной болезни легких. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 7 (часть 2), C. 102-108)
N.G. SHAMSUTDINOVA1, G.I. NURULLINA1, N.A. BOLSHAKOV1, A.K. KHUSAINOVA1, E.V. DYAKOVA2
1 Kazan State Medical University of the MH of RF, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012 2Republican Clinical Hospital of the Ministry of Healthcare of the Republic of Tatarstan, 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420064
Mechanisms of systemic manifestations chronic obstructive pulmonary disease
Shamsutdinova N.G. — PhD (medicine), Assistant of the Department of Hospital Therapy, tel. +7-904-763-83-72, e-mail: [email protected] Nurullina G.I. — PhD (medicine), Assistant of the Department of Hospital Therapy, tel. (843) 290-18-20, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-7697-187X
Bolshakov NA — student of Therapy Faculty, tel. +7-909-309-14-19, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-0349-6040 Khusainova A.K. — student of Therapy Faculty, tel. +7-905-374-83-05, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-7209-0549 Dyakova E.V. — pulmonologist, tel. (843) 237-36-26, e-mail: [email protected]
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is known to be one of the most common causes of death in the world - the fourth place in the structure of death. Over the last years, it has been recognized that inflammation in COPD is not limited to pulmonary tissue and is systemic in nature. Pro-inflammatory cytokines such as interleukin-1-beta (IL-1p), gamma-interferon (IFN-y), tumor necrosis factor-alpha (TNF-a), as well as C-reactive protein (CRP), fibrinogen, matrix metalloproteinases, etc. play an important role in the pathogenesis of systemic manifestations of COPD. These mechanisms serve as the basis for comorbid states under COPD. The most frequent states include cardio-vascular diseases, muscle atrophy, osteoporosis, cachexia, thrombosis, and depression. Therapy of these conditions in COPD is not properly studied, as comorbid patients are, as a rule, excluded from clinical studies. The study of pathogenesis of these diseases will allow developing effective methods of their therapy and prevention.
Key words: comorbidity, COPD, pathogenesis, systemic inflammation.
(For citation: Shamsutdinova N.G., Nurullina G.I., Bolshakov N.A., Khusainova A.K., Dyakova E.V. Mechanisms of COPD systemic manifestations. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no. 7 (part 2), P. 102-108)
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — одно из самых часто встречающихся заболеваний в мире. ХОБЛ занимает 4-е место в структуре причин смертности: по данным Всемирной организации здравоохранения (Исследование глобального бремени болезни) в 2016 г. в мире был зарегистрирован 251 миллион случаев, а в 2015 г. от ХОБЛ умерли 3,17 миллиона человек [1]. В России, по данным исследования GARD, включавшем 7164 человека, распространенность ХОБЛ среди общей популяции составила 15,3% [2].
Долгое время изучение и лечение ХОБЛ считалось прерогативой пульмонологов, однако исследования последних лет показали, что при ХОБЛ наблюдается не только поражение легких. Проф. А.Л. Верткин и др. в 2014 году провели ретроспективный анализ данных аутопсий 3239 пациентов с ХОБЛ в возрасте старше 70 лет, и обнаружили следующее: 85% больных страдали гипертонической болезнью, у 64% был выражен коронарный атеросклероз, у 39% — избыток жировой клетчатки, у 14% — тяжелый дефицит массы тела, у 67% имелось снижение минеральной плотности костной ткани [3].
Являются ли эти изменения системными проявлениями ХОБЛ или сопутствующими заболеваниями?
Каковы причины формирования коморбидных состояний у пациентов с ХОБл?
Как их лечить?
Между тем смертность при ХОБЛ нередко обусловлена именно сопутствующими патологиями: в литературе имеются данные, что около 50% летальных исходов при ХОБЛ приходится на сердечно-сосудистые заболевания [4]. Лечение же заболеваний, ассоциированных с ХОБЛ, мало изучено, поскольку коморбидных пациентов, как правило, исключают из клинических исследований [5].
Системное воспаление при ХОБЛ
Главной причиной ХОБЛ остается курение, однако ХОБЛ развивается лишь у 15-20% курильщиков [6]. Предполагают, что у больных ХОБл патологически усилен нормальный ответ на длительно действующий раздражитель [7]. Механизмы этого явления, очевидно, многообразны. Вероятно, усиленный воспалительный ответ связан, в частности, с колонизацией дистальных отделов воздухоносных путей патогенными микроорганизмами Hemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus viridans что у больных ХОБЛ наблюдается в 35% случаев [8]. Однако степень обструкции дыхатель-
ных путей не коррелирует со степенью колонизации бактерий у больных ХОБЛ (Soleretal., 1999) [8]. Hurst и др. (2006 г.) показали, что выраженность системного воспалительного ответа связана с выраженностью воспаления в нижних дыхательных путях, особенно при инфицировании бактериями [10].
Большое значение имеет также усиление оксида-тивного стресса при ХОБЛ. Это связано как со сниженной активностью антиоксидантной системы, так и с повышением уровня окислителей: во-первых, сигаретный дым сам по себе содержит большое количество активных форм кислорода (АФК), во-вторых, он индуцирует их синтез в легких, что поддерживает и усиливает воспаление [6]. По данным аутопсий, у 96% куривших пациентов обнаруживаются воспалительные изменения во внутренних органах (в 62% случаев у некуривших) [3]. Было показано, что пациенты с ХОБЛ имеют повышенный уровень пероксида водорода, пероксинитрита и ни-тротирозина в выдыхаемом воздухе, которые свидетельствуют об усилении оксидативного стресса. Оксидативный стресс, в свою очередь, вызывает усиление секреции слизи бокаловидными клетками, нарушение мукоцилиарного клиренса (биения ресничек), усиленное пропотевание плазмы в просвет воздухоносных путей и бронхоконстрикцию, а также инактивацию антипротеаз [6, 11].
Есть свидетельства, что ХОБЛ вызывает нарушение процесса апоптоза в ткани легких. Henson показал, что в легких больных ХОБЛ увеличено количество апоптозных клеток [8]. Kasahara и др. обнаружили увеличение апоптозных клеток в межальвеолярных перегородках при эмфиземе легких. Также они выявили уменьшение экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и количества рецепторов VEGF. Блокада рецептора VEGF у крыс индуцировала апоптоз клеток межальвеолярных перегородок, а введение ингибиторов каспаз останавливало развитие эмфиземы [6]. Повышенное количество апоптозных клеток было найдено не только в легких: в исследовании 2009 г. Н.А. Кириллова и др. было показано, что у больных ХОБЛ через 24 часа после скарификации в «кожном окне» обнаруживалось многократное повышение уровня апоптозных и некротизированных нейтрофилов по сравнению со здоровыми курящими и здоровыми некурящими при одинаковом количестве нейтрофилов в крови [12].
Центральным звеном в патогенезе ХОБЛ является активация альвеолярных макрофагов ингали-руемыми веществами, такими как сигаретный дым
[13]. Установлено, что в легких больных ХОБЛ количество макрофагов увеличено в 5-10 раз, более того, их количество коррелирует с тяжестью ХОБЛ [6]. В ответ на активацию альвеолярные макрофаги секретируют множество медиаторов. В литературе имеются данные, что in vitro при воздействии глюкокортикостероидов (ГКС) высвобождение про-воспалительных медиаторов макрофагами больных ХОБЛ не уменьшалось, в отличие от макрофагов здоровых курящих и некурящих людей. Есть предположение, что это связано с изменением активности деацетилаз гистонов у больных ХОБЛ [8, 13].
Спектр выделяемых макрофагами медиаторов воспаления весьма широк: это интерлейкины (Ил-1Р, -6, -8), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а), интерферон гамма (ИФН-y), матриксные металло-протеиназы, С-реактивный белок (СРБ) и др. [3, 13]. В литературе есть данные, что ХОБЛ имеет и специфические маркеры воспаления: десмозин, коррелирующий с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) [14], лейкотриен В4, ИЛ-8, эластаза нейтрофилов и сурфактантный протеин Д [3, 15]. Несомненно, что эти вещества оказывают не только местное, но и системное воздействие. Изучение роли и значения медиаторов при ХОБЛ позволит разработать новые эффективные методы терапии ХОБЛ и профилактики ее осложнений.
ИЛ-1Р, выделяемый макрофагами, стимулирует экспрессию других провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИФН-y, ИЛ-2, ИЛ-6), индуцирует синтез белков острой фазы в печени, синтез простаглан-дина Е2, коллагеназы, фосфолипазы А2 и др. В исследовании Rusznak было показано, что у больных ХОБл после воздействия сигаретного дыма in vitro наблюдалось усиленное выделение ИЛ-1Р по сравнению с клетками здоровых людей. В исследовании Lusy наблюдалось уменьшение эмфиземы у мышей с дефицитом рецептора ИЛ-1Р [13].
иФн-y выделяется не только макрофагами, но и активированными Т-лимфоцитами, особенно Т-хелперами 1-го типа, а также NK-клетками. ИФН-Y стимулирует экспрессию молекул MHC-II на антигенпрезентирующих клетках, индуцирует синтез ИЛ-1Р и ФНО-а, ингибирует высвобождение ИЛ-10, обладающего противовоспалительным эффектом. Было показано, что у больных ХОБЛ секреция ИФН-Y повышена, а в исследовании Wang было обнаружено, что у крыс избыточная экспрессия ИФН-Y приводила к развитию эмфиземы [13].
ИЛ-10, выделяемый лимфоцитами (Т-хелперы 2-го типа, В-лимфоциты), моноцитами и макрофагами, ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а. Кроме того, он подавляет выделение моноцитами и макрофагами матриксной металлопротеиназы-9, препятствуя развитию эмфиземы. Есть данные, что многие эффекты ИЛ-10 опосредованы ингибиро-ванием фактора транскрипции NF-kB. В настоящее время исследуется возможность использования препаратов ИЛ-10 в терапии ХОБЛ [13].
Во многих исследованиях было показано значение уровня СРБ, повышающегося уже на ранних стадиях ХОБЛ. Высокая концентрация СРБ ассоциирована с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и более быстрым прогрессированием ХОБЛ [14, 16]. Есть данные, что у больных с высоким уровнем СРБ в крови ниже толерантность к физической нагрузке; [16] повышение же уровня фибриногена коррелирует с быстрым уменьшением ОФВ1. Это позволяет использовать СРБ и фибри-
ноген в качестве прогностических маркеров ХОБЛ [14].
Некоторые ученые склонны к мнению, что причина ХОБЛ — аутоиммунное заболевание. Одним из аргументов в пользу этого предположения является то, что даже после прекращения курения и устранения других возможных причин обратного развития болезни не наблюдается. Nunez и соавторы обнаружили, что 34% больных ХОБЛ имеют повышенный уровень антиядерных антител (АНА), а 25% — антитела к компонентам легочной ткани, причем концентрация антител к легочной ткани оказалась прямопропорциональна тяжести ХОБЛ [8, 17].
В стенках воздухоносных путей также обнаружено увеличение количества лимфоцитов, коррелирующее со степенью обструкции дыхательных путей. Интересно, что такое увеличение обнаружено и у некурящих больных ХОБЛ, и у здоровых курящих людей. Есть предположение, что это связано с развитием аутоиммунной реакции на разрушающийся эпителий, в том числе в связи с длительным инфицированием дистальных отделов воздухоносных путей патогенными микроорганизмами [13].
Важную роль в развитии системного воспаления играют нейтрофилы, количество которых в легких при ХОБЛ увеличивается, а продукция ими протеаз, таких как нейтрофильная эластаза и матриксные металлопротеиназы, увеличивается [6, 13].
В исследовании ECLIPSE было предложено выделить в отдельный фенотип больных ХОБЛ с постоянно повышенными уровнями маркеров системного воспаления, поскольку течение и прогноз ХОБЛ у таких пациентов наименее благоприятный [18].
В связи с новыми данными о патогенезе ХОБЛ в последние годы исследуются эффекты ингибиторов фосфодиэстеразы (рофлумиласт), снижающих продукцию провоспалительных цитокинов (Chong и др., 2011), макролидов и даже противомалярийных препаратов (Ryter и Choi, 2010), ингибирующих ау-тофагию поврежденных клеток [8, 9].
Сердечно-сосудистые заболевания и ХОБЛ
Сердечно-сосудистые заболевания встречаются при ХОБЛ чаще всего. Они являются причиной до 48% госпитализаций и 25% смертей при ХОБЛ [1921]. В эпидемиологических исследованиях было показано, что снижение ОФВ1 является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний: уменьшение ОФВ1 на 10% от нормы приводит к увеличению риска коронарных заболеваний на 28% [5]. Пациенты с ХОБЛ в первый год умирают от инфаркта миокарда в 3 раза чаще, чем пациенты без хОбл [5].
Изменения сердечно-сосудистой системы при ХОБЛ многообразны. Большую роль играет гипок-семия: так, в исследовании В.В. Гайнитдиновой и др. (2013 г.) было показано, что у больных с ХОБЛ наблюдается понижение эластичности центральных артерий, вероятно, вследствие гипоксии артериальной стенки [22, 23]. Нередко у пациентов с ХОБЛ наблюдается диастолическая дисфункция левого желудочка (ДДЛЖ), связанная именно с системным воспалением. В ряде исследований было продемонстрировано наличие связи между ДДЛЖ и уровнем маркеров системного воспаления (матриксной ме-таллопротеиназой ММР-9 и эндогенным ингибитором металлопротеиназТ1МР-1) [19]. У пациентов с ХОБЛ без гипертензии наблюдали снижение скорости наполнения желудочков и увеличение вклада левого предсердия в наполнение левого желудочка во время диастолы [24]. В ряде отечественных и
зарубежных исследований было показано развитие гипертрофии левого желудочка у пациентов с ХОБЛ (преимущественно у женщин) без гипертензии в анамнезе и без гипоксемии, с нормальной фракцией выброса левого желудочка и уровнем предсерд-ного натрийуретического пептида [25, 26].
Артериальная гипертензия и ХОБЛ
Нередко артериальная гипертензия (АГ) дебютирует через 4-7 лет после развития ХОБЛ, что не всегда связано с повышением нагрузки на правые отделы сердца. Полагают, что большой вклад вносит гипоксемия, в ответ на которую происходит рефлекторное повышение активности симпатической нервной системы, а в дальнейшем — повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). При этом развивается гипокалие-мия, которая, в свою очередь, влияет на развитие мышечной слабости [3].
Изменения АД у больных ХОБЛ имеют свои особенности. Исследование В.В. Ли, В.С. Задионченко и др. (2013 г.) показало, что у пациентов с сочетанием ХОБЛ и АГ наблюдается повышенная вариабельность АД, что само по себе является фактором риска сердечно-сосудистых катастроф, независимо от значений АД. Причем отсутствие снижения АД в ночные часы соотносится с эпизодами снижения вентиляции легких и гипоксемии, характерными для ХОБЛ. Эпизоды повышения АД нередко сопровождают обострения ХОБЛ. После купирования обострения АД нормализуется, несмотря на применение системных глюкокортикоидов и симпатоми-метиков [26].
Ишемическая болезнь сердца и ХОБЛ
В течении ИБС у больных ХОБЛ особое значение придается обострениям ХОБЛ. Было показано, что у больных ХОБЛ с 5 и более обострениями за год риск инфаркта миокарда повышается в 5 раз [3]. У пациентов с сочетанием ХОБЛ и ИБС бронхообструк-ция выражена сильнее, чем у пациентов с ХОБЛ без ИБС [27].
Большую роль в патогенезе ИБС у больных ХОБЛ играет повышенный уровень СРБ, синтез которого индуцируется ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6. СРБ играет роль в образовании атеросклеротической бляшки, оседая на стенках артерий и связываясь с рецепторами моноцитов и макрофагов, а в присутствии липопротеинов низкой плотности СРБ способствует образованию «пенистых» клеток. В исследовании Smeeth и др. было показано, что риск возникновения сердечно-сосудистой катастрофы значительно возрастает в течение первых 3 дней после острой инфекции дыхательных путей, сопровождающейся выраженным воспалением. Вероятно, это связано именно с повышением уровня СРБ у таких пациентов [11].
Важной особенностью ИБС при ХОБЛ является повышение порога болевой чувствительности вследствие гипоксии и формирование безболевой ишемии миокарда [3].
Тромботические осложнения
Гиперкоагуляция у больных ХОБЛ требует особого внимания клиницистов, поскольку именно у этих больных имеется сочетание причин тромбоза: это повышение гематокрита, снижение физической активности, циркуляция медиаторов воспаления в крови, вызывающая эндотелиальную дисфункцию, повышение концентрации фибриногена, особенно
в период обострения ХОБЛ, прием ГКС, курение, аритмии. В литературе имеются данные, что у 39% больных ХОБЛ при аутопсии находят признаки немассивной тромбоэмболии легочной артерии [3]. В исследовании И.Я. Цеймах и др. было показано, что у больных с ХОБЛ и у курящих пациентов в крови повышается эндотелин-1, указывающий на наличие эндотелиальной дисфункции, и D-димеры. Авторы указывают на негативное влияние системных ГКС на состояние эндотелия и предлагают пересмотреть необходимую продолжительность приема ГКС и дополнить терапию антикоагулянтами, например низкомолекулярными гепаринами [28]. Профилактику тромбозов глубоких вен у пациентов с ХОБЛ при наличии факторов риска рекомендуется проводить даже при отсутствии в анамнезе тромбо-эмболий [7].
Недостаточный вес при ХОБЛ
В зависимости от тяжести ХОБЛ у 20-60% пациентов отмечается пониженное питание. Потеря массы тела чаще встречается у пациентов с эмфиземой легких. В некоторых исследованиях было показано наличие связи между индексом массы тела (ИМТ) и функцией легких, а также между ИМТ и смертностью [6].
Причины потери веса при ХОБЛ многообразны, часто у одного пациента сочетается несколько таких причин. Пациент может отказываться от приема пищи, если это усугубляет его одышку. Некоторые лекарственные препараты, принимаемые пациентами с ХОБЛ, например антибиотики и теофиллин, могут приводить к нарушению усвоения пищи. Депрессия, развивающаяся у пациента с ХОБЛ, также может вызвать ухудшение аппетита. Наконец, у больных ХОБЛ из-за усиления деятельности дыхательной мускулатуры в покое расходуется больше энергии. Вероятно, усиление метаболизма вызывается и системным воспалением: у пациентов с недостаточным весом обнаруживаются высокие уровни ФНО-а, ИЛ-1. ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-/, в то время как концентрации тестостерона и инсулиноподобного фактора роста, обладающих анаболическим эффектом, понижены. У больных ХОБЛ по сравнению со здоровыми лицами после физических нагрузок концентрация почти всех аминокислот в мышцах понижается, а в плазме повышается, что также указывает на усиление процессов катаболизма у больных ХОБЛ [6].
Мышечные изменения при ХОБЛ
На]д1папЬап и В1^егтапп с соавторами выяснили, что пациенты с ХОБЛ страдают от болей в мышцах и костях чаще, чем здоровые люди [8]. Часто у них наблюдается снижение выносливости и повышенная утомляемость, что связано со структурными изменениями в скелетных мышцах: у пациентов с ХОБЛ преобладают мышечные волокна II типа, анаэробные, медленносокращающиеся и быстроутомляющиеся. При этом размеры мышц уменьшаются. Определенную роль играют такие факторы, как старение, недостаточное питание, лечение системными ГКС, которые могут ускорить атрофию мышечных волокон I типа (аэробные, бы-стросокращающиеся, медленноутомляющиеся). Интересно, что структурные изменения в диафрагме, напротив, адаптируют ее к усиленным нагрузкам: длина саркомера уменьшается, размеры медленно-сокращающихся волокон увеличиваются, содержание миоглобина возрастает, количество контактов
с капиллярами в волокне увеличивается. Похожие изменения происходят с наружными межреберными мышцами. Тем не менее у пациентов с тяжелой ХОБЛ отмечаются нарушения структуры саркомера, в том числе изменения структуры титина, ухудшающие функцию диафрагмы [29].
Что касается оксидативного стресса, то данные противоречивы: в исследовании Вагге^о и Gea в 2016 г. было показано, что оксидативный стресс в латеральных прямых мышцах бедра больных тяжелой ХОБЛ был выражен больше, чем у контрольной группы, однако содержание и активность антиок-сидантов, в частности митохондриальной суперок-сиддисмутазы 2, также были выше у больных тяжелой ХОБЛ. В исследовании Rabinovichи соавторы показали, что в мышечной ткани больных ХОБЛ после физической нагрузки увеличения количества восстановленного глутатиона, в отличие от здоровых лиц, не наблюдалось, зато было обнаружено увеличение липофусцина, маркера оксидативного стресса [6]. Между тем воспалительных изменений в мышцах не было обнаружено ни при атрофии мышц, ни при обострениях ХОБЛ [29].
В том же исследовании сообщается, что дисфункцию мышц может усилить гипоксия и гиперкапния, поскольку развивающийся при этом ацидоз активирует убиквитин-протеасомный протеолитический путь. Это подтверждается повышенным содержанием в мышцах бедра убиквитина и атрогина-1, маркеров этого пути. При этом уровень креатинкиназы и миозина тяжелых цепей значительно снижается. В некоторых исследованиях в латеральных прямых мышцах бедра и диафрагме отмечается повышение экспрессии миостатина, белка из суперсемейства-трансформирующего фактора роста бета (ТФР-р), уменьшающего мышечную массу [29].
Не последнюю роль в атрофии мышц играет ФНО-а [11, 18]. Он обладает анорексигенным эффектом, изменяет уровень циркулирующих гормонов и цитокинов и чувствительность к ним органов-мишеней посредством фактора транскрипции ^-кВ. Связывание ФНО-а со своим рецептором приводит к активации этого фактора, вызывает увеличение АФК в митохондриях и апоптоз. Активация ^-кВ вызывает снижение синтеза миофибрилл через снижение белка-регулятора дифференциров-ки мышц MyoD и усиливает активность убиквитин/ протеосомного пути, что и приводит к потерям белка. К снижению синтеза фибрилл приводит и пониженная физическая активность, так как при этом уменьшается уровень инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) [11]. Подобный эффект вызывает и прием ГКС и введение системных ГКС [30]. В ряде исследований была выявлена сильная корреляционная связь между мышечной атрофией и повышенным уровнем ИЛ-6, ИЛ-1 [3, 20]. В литературе имеются данные, что при генерализованном повышении ИЛ-6 развивается кахексия [3]. Было показано, что у больных ХОБЛ достоверно снижается уровень тестостерона, что также может повлиять на атрофию мышц [3, 29, 31].
В исследовании Вагге^о и Gea в мышечной ткани пациентов с тяжелой ХОБЛ и нормальным весом обнаружилось повышенное количество TUNEL-положительных ядер (обнаружение фрагмен-тированной ДНК), которое ассоциировалось с повышенной утомляемостью. При этом ни в скелетных мышцах, ни в диафрагме не было обнаружено повышения уровня каспазы-3, что не позволяет связать увеличение фрагментированной ДНК с апоптозом.
Напротив, авторы полагают, что это связано с повышением активности репарации ДНК [29].
Мышечная атрофия имеет значение и для прогноза ХОБЛ: было показано, что слабость и атрофия четырехглавой мышцы бедра коррелирует с увеличением смертности при ХОБл [6, 32].
Для выявления снижения мышечной массы нецелесообразно использовать ИМТ, предпочтительно применять компьютерную томограмму мышц бедра и биоимпедансный анализ [6]. В исследовании С.С. Лемешевской и соавторов проводилась ультразвуковая денситометрия дыхательных мышц у пациентов с ХОБЛ с подтверждением найденных изменений на биопсии. Авторы обнаружили специфические изменения мышц при ХОБЛ: контрактуры миофибрилл с потерей поперечной исчерченности, пролиферацию фибробластов; и неспецифические: разрастание эндо- и перимизиальной соединительной ткани, врастание в мышечную ткань жировой клетчатки, миолиз, атрофию мышечной ткани [32].
С потерей мышечной массы помогает бороться легочная реабилитация. Начинать ее можно на любой стадии ХОБЛ, особенно эффективна она при умеренной и тяжелой ХОБЛ [7]. Рекомендованная продолжительность легочной реабилитации — не менее 6-8 недель. В статье Н.Н. Мещеряковой сообщается о результатах применения специально разработанной программы тренировок для пациентов с ХОБЛ, включающей в себя тренировку дыхательной мускулатуры, мышц плечевого пояса, нижних конечностей и упражнения для мелких и крупных суставов конечностей. Тренировка проводилась ежедневно в течение 30-40 мин. в аэробном режиме. Через 4 недели у пациентов улучшились показатели теста с 6-минутной ходьбой, увеличился ОФВ1 и снизились показатели функциональной остаточной емкости и общей емкости легких, произошло увеличение уровня тестостерона; кроме того, у некоторых пациентов обнаружили снижение уровня ФНО-а. Также у пациентов было зафиксировано снижение показателей депрессии. Таким образом, было показано, что физическая нагрузка может не только улучшить функцию мышц, но и уменьшить системное воспаление [18].
В мета-анализе 2016 г. было показано, что ней-ромышечная электрическая стимуляция повышает силу и выносливость четырехглавой мышцы бедра [33]. В другом мета-анализе было обнаружено достоверное увеличение силы четырехглавой мышцы бедра и повышение толерантности к физической нагрузке по результатам теста с 6-минутной ходьбой после 4 недель электромиостимуляции у больных с ХОБЛ [34].
Медикаментозная терапия должна быть направлена на коррекцию метаболизма. Назначение анаболиков требует дальнейшего изучения и на данный момент не показано [5].
Остеопороз и ХОБЛ
Распространенность остеопороза была продемонстрирована в NHANESШ, когортном исследовании США, в котором остеопороз обнаружился у 33% женщин и 11% мужчин с тяжелой ХОБЛ, что больше, чем среди здоровых лиц [5].
Развитие остеопороза при ХОБЛ связано со множеством факторов: продолжающееся курение, потеря мышечной массы, сниженная физическая активность, прием ГКС. McEvoy с соавторами обнаружили, что у 50% мужчин с ХОБЛ, принимавших стероиды, присутствуют переломы позвонков.
В патогенезе остеопороза при ХОБЛ, очевидно, большую роль играют клетки и медиаторы воспаления. Мезенхимальные клетки костного мозга выделяют цитокин RANKL, являющийся членом суперсемейства ФНО-а, и макрофаги дифференцируются в остеокласты. Причем сам ФНО-а и ИЛ-1 могут стимулировать остеокластогенез и индуцировать экспрессию RANKL в клетках костного мозга. Похожие процессы, связанные с синтезом RANKL, происходят и при других воспалительных состояниях, например при ревматоидном артрите и парадонтозе [11].
Большую роль играет ИЛ-6, вызывающий остео-кластогенез. Снижение уровня лептина и повышение адипонектина при ХОБЛ также способствует остеокластогенезу [3].
У пациентов с ХОБЛ было обнаружено достоверно более выраженное снижение минеральной плотности кости (МПК) в шейке бедренной кости по сравнению с поясничным отделом позвоночника в группе пациентов с нормальной МПК. ОФВ1 коррелирует с МПК [35].
Лечение остеопороза при ХОБЛ, согласно GOLD, должно проводиться по стандарту, однако при обострении ХОБЛ и наличии остеопороза рекомендуется по возможности избегать приема системных ГКС [7].
Метаболический синдром и сахарный диабет при ХОБЛ
По результатам исследований пациенты с ХОБЛ имеют риск развития сахарного диабета в два раза выше, чем их здоровые сверстники [5], а развивающаяся при сахарном диабете микроангиопатия в легких может усугубить течение ХОБЛ [36]. Некоторые исследования показали, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа увеличивается концентрация ФНО-а, ИЛ-6 и СРБ в крови. Zonnenberg и его коллеги предположили, что ФНО-а может участвовать в развитии сахарного диабета. Активация ФНО-а транскрипционного фактора NF-kB приводит к увеличению концентрации Афк, нарушению утилизации глюкозы и снижению чувствительности тканей к инсулину. ФНО-а препятствует ади-понектин, который уменьшает активацию NF-kB. Уровень адипонектина при повышении массы тела снижается. Это приводит к эндотелиальной дисфункции, атерогенезу и нарушению толерантности к глюкозе [11].
У мышей с инсулинорезистентностью и повышенной массой тела ингибирование ФНО-а повышало чувствительность тканей к инсулину. Экспрессия ФНО-а с увеличением массы тела усиливается. Исследователи полагают, что развитие резистентности к инсулину тесно связано с процессами системного воспаления, уровнем маркеров воспаления, в том числе БОФ. В свете этой теории для лечения сахарного диабета у больных ХОБЛ перспективными представляются препараты группы тиазолидин-дионов, которые путем активирования рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, уменьшают синтез провоспалительных цитокинов, в том числе ФНО-а, фибриногена, СРБ [11].
Жировая ткань также является депо и источником медиаторов воспаления, однако у пациентов с тяжелой ХОБЛ и ожирением не рекомендуется стремиться к значительному снижению ИМТ [5, 7, 37].
Нарушение сна при ХОБЛ
Снижение дыхательной функции, особенно в фазу быстрого сна, приводит к длительной гипок-
сии, из-за чего давление в легочных сосудах повышается. Усиление работы правого желудочка и гипоксия приводит к появлению сердечных аритмий во время сна. Тяжелая ХОБЛ приводит к уменьшению продолжительности сна и к частой смене фаз сна. При дневной сонливости пациентам с ХОБЛ следует проводить скрининговую полисомногра-фию и ночную пульсоксиметрию для исключения синдрома обструктивного апноэ сна [6, 30].
Депрессия
В различных исследованиях было показано, что депрессия у больных ХОБЛ наблюдается в 10-100% [39]. У женщин депрессия развивается чаще, чем у мужчин. Развитие депрессии связывают с ограничением физической нагрузки, социальной изоляцией пациента и снижением качества жизни. К сожалению, при сборе анамнеза врач не всегда обращает внимание на возможные психологические проблемы пациента, поэтому лечение назначается редко. По данным литературы, депрессивные расстройства обнаруживаются врачами в 50% случаев [5].
Развитие депрессии при ХОБЛ объясняется ци-токин-индуцированными изменениями нейротранс-миттеров, гипоксией. Никотиновая зависимость также может провоцировать развитие депрессии еще до развития ХОБЛ [5]. Лечение депрессии при ХОБЛ не изучено [7].
Пептические язвы при ХОБЛ
У пациентов с ХОБЛ чаще встречаются пептиче-ские язвы желудка, а у пациентов с язвами желудка наблюдается снижение ОФВ1 и жизненной емкости легких, как у курильщиков, так и у некурящих. Rusos и соавторы показали, что у пациентов с ХОБЛ чаще встречаются штаммы Helicobacter pylori, экс-прессирующие CaGA. Они полагают, что индуцированный этими штаммами синтез провоспалительных медиаторов, таких как ИЛ-1 и ФНО-а, усиливает развитие ХОБЛ. Однако прямых доказательств этой теории пока нет [11].
Отечный синдром при ХОБЛ
На поздних стадиях ХОБЛ возможно развитие отечного синдрома. В статье А.Р. Татарского и Д.А. Кирилловой предлагается теория патогенеза отечного синдрома и его патогенетическая коррекция. Авторы связывают формирование отеков при ХОБЛ с гиперкапнией, респираторным ацидозом, повышением реабсорбции бикарбоната и повышением реабсорбции натрия, а также с активацией РААС вследствие гипоксии. Исходя из патогенеза, нецелесообразно применять кардиотоники и петлевые диуретики, наиболее эффективным методом лечения отечного синдрома будет коррекция газового состава крови, запускающего патогенез, с помощью кислородотерапии и НВЛ в режиме CRAP или BiPAP [40].
Заключение
Учитывая данные многочисленных исследований, ХОБЛ ассоциируется с поражениями различных органов и систем. Чаще всего встречаются при ХОБЛ сердечно-сосудистые заболевания, являясь причиной до 48% госпитализаций и 25% летальных исходов. При этом наряду с коморбидными состояниями, имеют место и системные проявления этого заболевания. Важным моментом в лечении ХОБЛ являются максимально возможное раннее выявление и коррекция сопутствующей патологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [Электронный ресурс] // Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ): сайт. — Электрон. текстов. дан. — [Б.м.], 2016. — Режим доступа:http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/ chronic-obstructive-pulmonary-disease-(copd)
2. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р. и др. Клинические рекомендации: Хроническая обструктивная болезнь легких. — М.: Российское респираторное общество, 2016. — 68 с.
3. Верткин А.Л., Скотников А.С. Тихоновская Е.Ю. и др. Комор-бидность при ХОБЛ: роль хронического системного воспаления // РМЖ «Медицинское обозрение». — 2014. — №11. — С. 811-817.
4. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е. Сердечно-сосудистые заболевания у больных ХОБЛ: проблемы выбора лекарственных препаратов // Пульмонология и аллергология. — 2008. — №2. — С. 3-8.
5. Clarenbach C.F., Senn O., Kohler M. COPD - eine Systemerkrankung // Swiss Medical Forum. — 2013. — Vol. 13 (4). — P. 60-63. DOI: 10.5167/uzh-90990.
6. Marcu C. Veränderungen der Körperzusammensetzung von COPD-Patienten: Dissertation zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin / C. Marcu; Medizinischen Fakultät der Universität des Saarlandes. — Kronstadt, Rumänien, 2009. — 98 S.
7. Global Inititative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD [Электронныйресурс] // Gold Reports 2018 — Global Inititative for Chronic Obstructive Lung Disease — GOLD: сайт. — Электрон. текстов. дан. — [Б.м.], 2018. — Режим доступа: http://goldcopd. org/wp-content/uploads/2017/11/GOLD-2018-v6.0-FINAL-revised-20-Nov_WMS.pdf
8. Gan W.Q., Man S.F.P, Senthilselvan A., Sin D.D. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a metaanalysis // Thorax. — 2004. — Vol. 59 (7). — P. 574-580. DOI: 10.1136/thx.2003.019588
9. Рыбась Е.Г., Нарышкина С.В. Современные представления о противовоспалительной терапии хронический обструктивной болезни легких // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. — 2013. — №48. — С. 90-96.
10. Hurst J.R., Perera W.R., Wilkinson T.M.A. et al. Systemic and Upper and Lower Airway Inflammation at Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease // AJRCCM. — 2006. — Vol. 173. — P. 71-78. DOI:10.1164/rccm.200505-704OC.
11. Sevenoaks M.J., Stockley R.A. Chronic Obstructive Pulmonary Disease, inflammation and co-morbidity — a common inflammatory phenotype? // Respiratory Research. — 2006. — Vol. 7. — P. 70-78. DOI: 10.1186/1465-9921-7-70.
12.Кириллова Н.А., Черногорюк Г.Э., Федосенко С.В. и др. Апоптоз нейтрофилов в регионе асептического воспаления как проявление системной реакции при хронической обструктив-ной болезни легких (ХОБЛ) // Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI Веке». — 2009. — Т. 11, №2. — С. 174-175.
13. Bosse S. Einfluss von Beclometason HFA-134 auf die Lungenfunktion, die Lebens qualität und die Freisetzung pro-und antiin flammatorischer Zytokinebei Patienten mit chronischobstruktiver Lungenerkrankung: Zur Erlangung des akademischen Grades Doctor medicinae / Susanne Bosse; Medizinischen Fakultät der Charité — Universitätsmedizin Berlin. — Brandenburg, 2006. — 75S.
14. Будневский А.В., Овсянников Е.С., Чернов А.В., Дробышева Е.С. Диагностическое значение биомаркеров системного воспаления при хронической обструктивной болезни легких // Клиническая медицина. — 2014. — Т. 92 (9). — С. 16-21.
15. Murali Mohan B.V., Sen T., Ranganatha R. Systemic Manifestations of COPD // The Journal of the Association of Physicians of India. — 2012. — Vol. 60. — P. 44-47.
16. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е. Какую информацию дает C-реактивный белок у больных ХОБЛ? // Пульмонология и аллергология. — 2007. — №3. — С. 11-14.
17. Агапова Ю.Р., Гулин А.В., Малышева Е.В. Аутоиммунный синдром как маркер длительного и прогностически неблагоприятного течения хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы // Лечебное дело. — 2014. — №1. — С. 84-90.
18. Мещерякова Н.Н. Принципы легочной реабилитации больных хронической обструктивной болезнью легких // Практическая пульмонология. — 2013. — №2. — С. 27-31.
19. Abeer M.R., Fathalla D. Left ventricular diastolic dysfunction in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), prevalence and association with disease severity: Using tissue Doppler study // Egyptian Journal of Chest Diseases and Tuberculosis. — 2015.
— Vol. 64, Issue 4. — P. 785-792. DOI: 10.1016/j.ejcdt.2015.06.010.
20. Демочко Е.А., Минушкина Л.О. Значение биомаркеров в диагностике и оценке прогноза больных с сердечно-сосудистой и легочной патологией // Российский медицинский журнал. — 2014.
— №6. — С. 43-47.
21. Кузнецова О.Ю., Моисеева И.Е., Похазникова М.А. Механизмы формирования коморбидных состояний при хронической обструктивной болезни легких // Российский семейный врач. — 2011. — Т. 15 (4). — С. 7-11.
22. Гайнитдинова В.В., Бакиров А.Б., Ахметзянова Э.Х. и др. Артериальная ригидность периферических сосудов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и при ее сочетании с артериальной гипертензией // Казанский медицинский журнал. — 2013. — Т. 94 (6). — С. 808-812.
23. Гайнитдинова В.В., Бакиров А.Б., Ахметзянова Э.Х. Структурно-функциональные изменения крупных периферических сосудов у больных // Практическая медицина. — 2013. — №5 (71). — С. 56-61.
24. Funk G.C., Lang I., Schenk P. et al. Left Ventricular Diastolic Dysfunction in Patients With COPD in the Presence and Absence of Elevated Pulmonary Arterial Pressure // CHEST. — 2008. — Vol. 133, Issue 6. — P. 1354-1359. DOI: 10.1378/chest.07-2685.
25. Anderson W.J., Lipworth B.J., Rekhraj S. et al. Left Ventricular Hypertrophy in COPD Without Hypoxemia: the elephant in the room? // CHEST. — 2013. — Vol. 143, Issue 1. — P. 91-97. DOI: 10.1378/ chest.12-0775.
26. Ли В.В., Задионченко В.С., Адашева Т.В. и др. Артериальная гипертония у больных хронической обструктивной болезнью легких — в поисках фенотипов. Часть I // Архивъ внутренней медицины. — 2013. — №1 (9). — С. 19-24.
27. Долинина Л.Ю., Делиева А.Н., Галкина О.В., Трофимов В.И. Сравнительный анализ маркеров системного воспалительного процесса у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с ишемической болезнью сердца // Архивъ внутренней медицины. — 2015. — №5 (13). — С. 21-24.
28. Цеймах И.Я., Момот А.П., Костюченко Г.И. и др. Роль дисфункции эндотелия, сопряжения гемостатических и системных воспалительных реакций в патогенезе обострения хронической обструктивной болезни легких, зависимого от инфекционного воспаления // Терапевтический архив. — 2013. — №3. — С. 17-22.
29. Barreiro E., Gea J. Molecular and biological pathways of skeletal muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease // Chronic Respiratory Disease. — 2016. — Vol. 13 (3). — P. 297-311. DOI: 10.1177/1479972316642366.
30. Gaur S.N., Goel N. Systemic manifestations of COPD [Электронныйресурс] // The Association of Physicians of India. — 2012.
— Vol. 7 (5). — P. 386-389. Режим доступа: http://www.apiindia.org/ pdf/medicine_update_2012/pulmonology_05.pdf
31. Гурко Г.И. Системные проявления хронической обструктивной болезни легких в пожилом возрасте (клинико-эпидемиологи-ческое, нейроиммуноэндокринологическое, медико-организационное исследование): автореф. дис. ... док. мед. наук: 14.01.30.
— Санкт-Петербург, 2012. — 205 с.: ил.
32. Лемешевская С.С., Макаревич А.Э., Почтавцев А.Ю. и др. Системные проявления хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ): состояние мышечной ткани // Медицинский журнал.
— 2014. — №3 (49). — С. 127-131.
33. Chen R., Li X., Guan L. Effectiveness of neuromuscular electrical stimulation for the rehabilitation of moderate-to-severe COPD: a meta-analysis // International Journal of COPD. — 2016. — Vol. 11 (1). — P. 2965-2975. DOI: 10.2147/COPD.S120555
34. Кунафина Т.В., Белевский А.С., Кожевникова О.В. Роль электромиостимуляции в повышении физической активности пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Практическая пульмонология. — 2017. — №3. — С. 22-26.
35. Лаптева Е.А., Лаптева И.М., Харевич О.Н. Системные эффекты хронической обструктивной болезни легких на этапах ее прогрессирования // Казанский медицинский журнал. — 2013. — Т. 94 (5). — С. 605-609.
36. Шойхет Я.Н., Титова Е.А., Коновалов В.К., Титова Л.А. Течение хронической обструктивной болезни легких при сахарном диабете // Казанский медицинский журнал. — 2008. — Т. 89 (5). — С. 651-656.
37. Киреев С.А., Рязанов А.С., Еременко Н.Н., Деменко Е.Г. ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом: особенности клинических проявлений и лабораторные показатели системного воспаления // Биомедицина. — 2010. — №4. — С. 40-45.
38. Миронова Н.В., Нарышкина С.В. Тревожно-депрессивные расстройства у больных хронической обструктивной болезнью легких // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. — 2015. — №55. — С. 132-139.
39. Татарский А.Р., Кириллов Д.А. Отечный синдром — критерий тяжелого, жизнеугрожающего течения ХОБЛ. Патогенетические механизмы развития и лечение // Практическая пульмонология. — 2013. — №4. — С. 48-53.
