CC BY
139DOI: 10.26442/2413-8460_2018.1.106-110
Механизмы развития инфекции мочевых путей и бессимптомной бактериурии
И.Н.Захароваи, Э.Б.Мумладзе, Е.Б.Мачнева, А.Н.Касьянова
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава
России. 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1
иzakharova-rmapo@yandex.ш
В обзорной статье приводятся современные данные о процессах, происходящих на поверхности эпителия мочевых путей при взаимодействии с микроорганизмами. Описаны три основных звена, отвечающих за формирование бессимптомной бактериурии и инфекции мочевых путей - особенности микроорганизма, особенности иммунного ответа организма на присутствие микроба в мочевых путях, а также особенности воздействия микро- и макроорганизма друг на друга. Особое внимание уделено данным о нормальном микробиоме мочи и его протективных свойствах. ключевые слова: бессимптомная бактериурия, микробиом мочи, вирулентность, уропатогенные штаммы, инфекция мочевых путей, цистит, пиелонефрит, кишечная палочка.
для цитирования: Захарова И.Н., Мумладзе Э.Б., Мачнева Е.Б., Касьянова А.Н. Механизмы развития инфекции мочевых путей и бессимптомной бактериурии. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018; 1: 106-110. DOI: 10.26442/2413-8460_2018.1.106-110
Mechanisms of urinary tract infections and asymptomatic bacteriuria
I.N.Zaharova^, E.B.Mumladze, E.B.Machneva, A.N.Kasyanova
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation.
125995, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1
In the review article, modern data on the processes occurring on the surface of the epithelium of the urinary tract when interacting with microorganisms are given. Three main links responsible for the formation of asymptomatic bacteriuria and urinary tract infections are described: the features of the microorganism, the features of the body's immune response to the presence of a microbe in the urinary tract, and the specific effects of the micro- and macroorganism on each other. Particular attention is paid to the data on the normal microbiome of urine and its protective properties.
Key words: asymptomatic bacteriuria, urine microbiology, virulence, uropathogenic strains, urinary tract infection, cystitis, pyelonephritis, E. coli.
For citation: Zaharova I.N., Mumladze E.B., Machneva E.B., Kasyanova A.N. Mechanisms of urinary tract infections and asymptomatic bacteriuria. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 1: 106-110. DOI: 10.26442/2413-8460_2018.1.106-110
В настоящее время активно изучаются процессы, происходящие на поверхности слизистой оболочки мочевых путей при взаимодействии с микроорганизмами, результатом которых может быть либо появление каскада воспалительных реакций и развитие яркой клинической картины инфекции мочевых путей (ИМП), либо формирование бессимптомной бактериурии (собственного нормального мик-робиома мочи). Результат в каждом отдельном случае у каждого индивидуума будет зависеть от трех составляющих - особенностей микроорганизма, выраженности иммунного ответа макроорганизма на присутствие микробов, а также особенностей обоюдного воздействия друг на друга микро- и макроорганизма. Становление представлений о каждом из этих звеньев взаимодействия представляется особенно важным, так как до настоящего времени в терапии ИМП большая часть вмешательств была связана с воздействием на микроорганизм, в то время как возможности управления ответом макроорганизма на внедрение микроба практически не рассматривались. Однако на современном этапе эта сторона терапевтического воздействия представляется очень перспективной, поскольку возрастающая повсеместно антибиотикорезистент-ность ограничивает возможности воздействия на микроорганизмы привычными средствами.
процессы, происходящие на поверхности уротелия при развитии имп
Уропатогенная кишечная палочка (Escherichia coli) в 85% является возбудителем неосложненных ИМП [1], определенную роль также играют другие уропатогены, например Klebsiella pneumoniae и Staphylococcus saprophytics [2]. Уропатогенные E. coli и Klebsiella имеют волосоподобные структуры, называемые «пили» или «фимбрии 1-го типа», покрытые белком адгези-ном - FimH [3]. Биохимические и кристаллографические исследования показали, что FimH специфически
связывается с белком апикальной поверхности мембраны зонтичных клеток (клетки поверхностного слоя уротелия) - уроплакином иР1а [4, 5]. Дефицит FimH препятствует бактериальной колонизации мочевого тракта, так как бактерии в этом случае не могут связываться с поверхностью уротелия и вытесняются из мочевого пузыря током мочи [6]. В экспериментальных исследованиях удалось обнаружить и представить на электронной микроскопии FimH на концах фим-брий уропатогенных штаммов (рис. 1) [7].
рис. 1. иммуноэлектронная микроскопия белка-адгезина FimH, локализованного на кончиках фимбрий 1-го типа. Для проведения микроскопии использовалось мечение антитела против FimH лабораторных штаммов (А, Б, В, Г). Меченный антителами FimH хорошо виден у дистальных концов фимбрий [7].
А w # Б | В Г
,.■ v Ъ 4 *
MBB
рис. 2. вторжение E. coli. 5637 в эпителиальные клетки мочевого пузыря с помощью фимбрий 1-го типа.
Адгезированные бактерии были охвачены эпителиальными клетками мочевого пузыря (А), обнаружены внутри эпителиальных клеток (Б, В) [8].
106 Педиатрия. Consilium Medicum 2018 | №1
FimH также играет роль при вторжении уропатоге-нов в уротелий. J.Martinez и соавт. [8] описали FimH-за-висимый механизм, используемый бактериями для проникновения в культивируемые уротелиальные клетки (рис. 2).
В процессе инвазии бактерий в уротелиальные клетки происходит прямое или косвенное манипулирование цитоскелетом клеток хозяина. Цитоскелетные перегруппировки вызывают интенсивное раздражение мембраны и цитоплазмы клеток хозяина и последующую интернализацию бактерий. Это вторжение бактерий в клетки хозяина представляет собой уникальный механизм по типу застежки-молнии [9].
После того как уропатогенная кишечная палочка внедряется в уротелий мочевого пузыря, инициируется патогенный цикл внутриклеточного роста и образования биопленки, что было показано в экспериментах на мышах [10]. Этот патогенный механизм называется межклеточным бактериальным сообществом, K. pneumoniae также использует данный механизм при развитии ИМП [11].
В эксперименте отмечено, что у мышей с подобными бактериальными резервуарами поддерживается жизнедеятельность бактерий в слизистой мочевого пузыря ~103 КОЕ в течение нескольких месяцев [12]. Эти бактерии защищены от стандартной антибиотикотерапии и периодически активируются, вызывая фульминантную инфекцию [13].
Несмотря на то что уропатогенная кишечная палочка вызывает большинство ИМП, некоторые другие уропатогены также играют определенную роль. Например, грамположительные виды - S. saprophyticus и Ente-rococcus faecalis проявляют тропизм к почечной ткани [13, 14]. В случае S. saprophyticus устойчивость патогена обусловлена наличием факторов вирулентности - связанной с поверхностью липазой (Ssp) и колла-генсвязывающим белком (SdrI) [14]. Грамотрицатель-ные виды, такие как Pseudomonas aeruginosa и Proteus mirabilis, обусловливают возникновение нозокомиаль-ной инфекции. Уроинфекции, обусловленные P. mirabilis, могут приводить к развитию конкрементов в мочевых путях, что связано со способностью бактерий преобразовывать мочевину в аммиак с целью повышения рН мочи [15].
Помимо бактерий некоторые другие патогены также могут вызывать ИМП. В первую очередь грибы рода Candida, ассоциированные с мочевыми катетерами, могут колонизировать как верхние, так и нижние мочевые пути [16].
Candida albicans колонизирует и пролиферирует на поверхности слизистой оболочки хозяина, а затем происходят инвазия микроорганизма и повреждение тканей. Клеточная стенка C. albicans содержит много различных углеводов и белков, которые вступают в контакт с эпителиальными клетками и нарушают межклеточные связи клеток эпителия. В свою очередь клетки-хозяева защищаются от инфекции Candida путем продуцирования цитокинов, хемокинов и антимикробных пептидов [17].
Ответ макроорганизма при взаимодействии уропатогена с уротелием
В настоящее время ведущая роль во врожденном ответе на инфицирование отводится Толл-подобным рецепторам (TLR). Недостаточная экспрессия TLR 4, 5 и 11-го типов описана в качестве неблагоприятного фактора при экспериментальном цистите [18, 19].
Однако в ряде исследований показано, что более низкие уровни экспрессии TLR могут защищать организм от тяжелых форм ИМП с чрезмерным иммунным ответом. Так, у детей с бессимптомной бактериурией обнаружены более низкие уровни экспрессии TLR4, чем у детей без таковой, а у взрослых с полиморфизмом TLR4 имеется меньше нейтрофилов и снижена экспрессия ряда цитокинов [20, 21].
Многие исследователи показывают ведущую роль ад-гезина фимбрий (FimH) уропатогенных бактерий в ак-
Bionorica'
Цистит? Пиелонефрит? МКБ?
Лекарственный растительный препарат
Канефрон® H
О
Bionorica
Канефрон® Н
Per. уд. П № 014244/01; П № 014244/02
Природа. Наука. Здоровье.
www.bionorica.ru
Способствует уменьшению болей и резей при мочеиспускании
Уменьшает количество повторных обострений
с
Повышает эффективность антибактериальной терапии
рис. 3. обилие бактериальных родов в исследованных образцах мочи восьми здоровых женщин. Интенсивность цвета тепловой карты прямо пропорциональна логарифмической шкале данных нормированной последовательности обилия микроорганизмов [30].
рис. 4. Бактериальная колонизация как терапевтический подход. А. Умышленная колонизация мочевого пузыря авирулентным штаммом бактерий (синим) ингибирует способность вирулентных штаммов (черный) инфицировать мочевой пузырь. Б. Предполагаемые механизмы формирования противоопухолевого иммунитета с помощью вакцинного штамма БЦЖ - специфичные к БЦЖ CD8+ Т-клетки играют основную роль. БЦЖ (светло-голубой) внедряется после резекции опухоли (красный) в региональные лимфатические узлы, формируя БЦЖ-специфический ответ CD8+ Т-клеток. Пунктирные линии изображают гипотезу о переносе БЦЖ в региональные лимфатические узлы и представлении в CD8+ Т-клетки. Т-клетки затем мигрируют в мочевой пузырь для участия в противоопухолевом иммунитете [28].
эеанАИпажым ¿У таим ПыфатчЕаик сосуды . ДЩДрИНЫЕ кпепи Ш ОЦЖ-фагосаш
У|ПИ'1ЛГ41'*'ИНЫЙ Л ВИМ|И1ЖЫЙ ШТЙММБДЖ
тивации иммунных механизмов организма хозяина. Связывание FimH индуцирует структурные изменения во внеклеточных доменах, эти изменения передаются на трансмембранные домены белков уроплакинов, а далее - на внутриклеточные сигнальные пути [22]. Взаимодействие FimH с уроплакинами эпителиальных клеток запускает процесс апоптоза поверхностных фасетных клеток уротелия вскоре после заражения. В дальнейшем эти клетки слущиваются [23].
ИМП, вызванная уропатогенной кишечной палочкой, представляет собой выраженный воспалительный процесс, сопровождающийся выработкой провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли а, интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-17а и гранулоци-тарного колониестимулирующего фактора. В свою очередь грамположительный 5. saprophyticus не вызывает иммунологических сдвигов [14, 24].
До настоящего времени не ясны полностью механизмы выработки тех или иных цитокинов при взаимодействии того или иного возбудителя с клетками мочевого тракта, но предполагается, что тканевый тропизм и факторы вирулентности определяют различия в экспрессии цитокинов при различной локализации инфекционного процесса в мочевых путях. Например, изоляты уропатогенной кишечной палочки, выделенные при пиелонефрите, имеют один набор вирулентных генов, а штаммы, выделенные при цистите, - совершенно другой [25]. Данные экспериментальных исследований механизмов развития хронического цистита показали, что интенсивность врожденного от-
вета организма на инфицирование определяет тяжесть заболевания и склонность к рецидивам [26].
Наиболее дискутабельны вопросы о формировании приобретенного клеточного и гуморального ответа на ИМП. Появились отдельные данные об участии уб Т-клеток в развитии клеточного иммунитета и существовании гуморального ответа при инфицировании мочевого пузыря [27].
Данные исследования породили множество вопросов: как антигенпрезентирующие клетки представляют патогенные антигены, являются ли активированные уропатогенными штаммами иммунные клетки Т-клет-ками, какая иммунологическая память при этом генерируется? Безусловно, главным вопросом, принципиальным для клинической практики, является вопрос о том, можно ли запустить процесс образования Т-кле-ток памяти для формирования эффективного антимикробного иммунитета. Ответы на эти вопросы требуют создания новых экспериментальных моделей, определения иммунодоминантных антигенов уропа-тогенных штаммов и создания новых инструментов для изучения ИМП [28].
Механизмы протективного действия бессимптомной бактериурии в профилактике имп
Применение технологий секвенирования показало, что слизистая оболочка мочевого пузыря не стерильна, а населена комменсальными микробными сообществами. Благодаря современным методам исследования расширились представления о бессимптомной бактериурии, которая ранее определялась при помощи классических культуральных методов. В настоящее время в научной литературе все чаще встречается не термин «бактериурия», а понятие «мик-робиом мочи». Стало известно, что микробиом мочи значительно различается у разных индивидуумов в норме и патологии и у здорового человека характеризуется преобладанием LactobacйШes у женщин и СогупеЬа^впит у мужчин [29].
H.Siddiqui и соавт. (2011 г.) проведено исследование микробиома мочи здоровых женщин, у которых предварительно был получен отрицательный результат при культуральном исследовании мочи (<100 000 КОЕ/мл). Секвенирование генома показало значительное разно-
108 Педиатрия. Соп$Нш|Т1 МесНсиш 2018 | №1
Nephrology
рис. 5. защита кишечного микробиома при применении фитопрепарата, включающего части растений золототысячника, любистока и розмарина, в сравнении с влиянием фосфомицина и нитрофурантоина после ежедневного введения препаратов мышам через зонд [36].
Verrucomicrobia
Rh izo biaceae
Clostridiales vadinBB60
Rumínococcaceae
Lachnospiraceae
Lactobacillaceae
Alrcyclobacillaceae
Deferribaderaoeae
Rhodothermaceae
S24-7
Rikeneilaceae P revote I lacea e Porp hy ro mo n a d a ceae Bacteroidaceae
образие микроорганизмов, причем преобладающими родами были Lactobacillus, Prevotella и Gardnerella. Бактериальные профили в изученных образцах женской мочи были сложными, наблюдалось значительное различие между индивидами. Примечательно, что наблюдалось значительное количество генетического материала, принадлежащего бактериям с известным патогенным потенциалом. Количество выявленных таксономических единиц для отдельных образцов мочи существенно варьировало в диапазоне от 20 до 500 (рис. 3) [30].
Безусловно, эти новые данные необходимо трактовать с большой осторожностью, поскольку образцы мочи в представленных исследованиях могли быть загрязнены микробами, колонизирующими окружающие ткани. Тем не менее наличие комменсальных микробов в моче не вызывает сомнений, а протективная роль нормального микробиома мочи подтверждается все большим количеством исследований. В частности, преднамеренное введение бактерий в мочевой пузырь может эффективно влиять на иммунный ответ хозяина - субвирулентные уропатогены могут защищать от рецидивирующей ИМП [31]. Кроме того, описаны и другие протективные механизмы нормального микробиома мочи в качестве профилактики развития ИМП:
• конкуренция с уропатогенными штаммами за питательные вещества;
• продукция бактериоцинов;
• конкуренция с уропатогенными штаммами за участки для адгезии;
• предотвращение образования биопленки [32]. Бактериальная колонизация мочевого пузыря в качестве терапевтического метода предлагалась не только для профилактики ИМП, но и для лечения неинвазив-ного рака мочевого пузыря (рис. 4).
Несмотря на то что протективные свойства бессимптомной бактериурии практически не подвергаются сомнению, множество аспектов этого феномена еще остаются неизвестными. Так, имеются исследования локализации патогенных бактерий в мочевом пузыре, (известно, что уропатогенная кишечная палочка вторгается в клетки уротелия и покоящиеся бактерии находятся в вакуолях), но очень мало данных относительно локализации бессимптомных штаммов. Еще предстоит изучить вопрос о том, проникает ли бессимптомный штамм в уротелий или находится в просвете мочевого пузыря, каким-то образом избегая удаления при мочеиспускании [28].
условия развития бессимптомной бактериурии и имп
Таким образом, учитывая приведенные данные, можно выделить три основных звена в формировании вида взаимодействия микро- и макроорганизма в сторону развития ИМП либо бессимптомной бактериурии:
• особенности микроорганизма (наличие у бактериальных штаммов факторов вирулентности, в частности фимбрии 1-го типа, покрытых FimH, способных обеспечить взаимодействие и проникновение бактерий в уротелий и запускающих каскады иммунных реакций);
• особенности ответа макроорганизма (уровень экспрессии TLR и связанная с этим интенсивность воспалительного ответа на внедрение микроорганизма);
• особенности взаимодействия макро- и микроорганизма (штаммы, обусловливающие развитие бессимптомной бактериурии, воздействуют на РНК-по-лимеразу II и ингибируют экспрессию определенных генов хозяина, сдерживая интенсивность иммунного ответа; макроорганизм также воздействует на генетический материал микроорганизмов, снижая их вирулентность, персонализируя свой собственный микробиом мочи) [33].
Именно воздействие на интенсивность ответа макроорганизма, а также на пути взаимодействия макро- и микроорганизма считается на современном этапе наи-
более перспективным, поскольку многолетнее использование антибактериальных препаратов, в том числе при бессимптомной бактериурии, привело к росту ан-тибиотикорезистентности уропатогенных штаммов и нарушению микробиома мочи.
Современные представления взаимодействий организм-патоген приводят и к новым терапевтическим подходам. Так, при неосложненной ИМП (цистите) во многих случаях можно избежать применения антибактериальных препаратов широкого спектра действия и использовать противовоспалительные препараты. Вместо борьбы с микроорганизмами в данной ситуации рациональнее воздействовать на воспалительную реакцию организма, сохраняя при этом защитную микробиоту. Эта концепция толерантности организма нацелена на развитие его устойчивости к патогенам, и перспективным методом лечения в данном контексте является комплексная фитотерапия [34]. Лекарственный препарат, содержащий комбинацию частей трех растений - золототысячника, любистока и розмарина (Канефрон Н), в дополнение к противовоспалительным эффектам обладает также выраженным спазмолитическим и обезболивающим свойствами. В открытом пилотном исследовании 125 женщин с острым не-осложненным циститом получали лечение данным фитопрепаратом: по результатам исследования препарат показал высокую эффективность и безопасность [35]. Кроме того, в экспериментальном исследовании A.Gessner было продемонстрировано практически полное отсутствие воздействия данного препарата на кишечный микробиом (рис. 5) [36].
Тактикой клинициста с учетом изложенных представлений о механизмах формирования ИМП должны стать более рациональный подход к лечению и профилактике, а также менее агрессивный подход в отношении бессимптомной бактериурии. Задачей же ученых в настоящее время является поиск новых доказанных и научно обоснованных подходов к лечению ИМП.
Литература/References
1. Russo TA, Johnson JR. Medical and economic impact of extraintestinal infections due to Escherichia coli: focus on an increasingly important endemic problem. Microbes Infect 2003; 5 (5): 449-56.
2. Ronald A. The etiology of urinary tract infection: traditional and emerging pathogens. Dis Mon 2003; 49 (2): 71-82.
3. Jones CH, Pinkner JS, Roth R et al. FimH adhesin of type 1 pili is assembled into a fibrillar tip structure in the Enterobacteriaceae. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92 (6): 2081-5.
4. Zhou G, Mo WJ, Sebbel P et al. Uroplakin Ia is the urothelial receptor for uropatho-genic Escherichia coli: evidence from in vitro FimH binding. J Cell Sci 2001; 114 (PL 22): 4095-103.
5. Xie B, Zhou G, Chan SY et al. Distinct glycan structures of uroplakins Ia and Ib: structural basis for the selective binding of FimH adhesin to uroplakin Ia. J Biol Chem 2006; 281 (21): 14644-53.
Pediatrics. Consilium Medicum 2018 | NO. 1 109
6. Martinez JJ, Mulvey MA, Schilling JD et al. Type 1 pilus-mediated bacterial invasion of bladder epithelial cells. EMBO J 2000; 19 (12): 2803-12.
7. Rosen DA, Pinkner JS, Walker JN et al. Molecular variations in Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli FimH affect function and pathogenesis in the urinary tract. Infect Immun 2008; 76 (7): 3346-56.
8. Martinez JJ, Mulvey MA, Schilling JD et al. Type 1 pilus-mediated bacterial invasion of bladder epithelial cells. EMBO J 2000; 19 (12): 2803-12.
9. Dhakal BK, Mulvey MA. Uropathogenic Escherichia coli invades host cells via an HDAC6-modulated microtubule-dependent pathway. J Biol Chem 2009; 284 (1): 446-54.
10. Justice SS, Hung C, Theriot JA et al. Differentiation and developmental pathways of uropathogenic Escherichia coli in urinary tract pathogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101 (5): 1333-8.
11. Rosen DA, Pinkner JS, Jones JM et al. Utilization of an intracellular bacterial community pathway in Klebsiella pneumoniae urinary tract infection and the effects of FimK on type 1 pilus expression. Infect Immun 2008; 76 (7): 3337-45.
12. Mysorekar IU, Hultgren SJ. Mechanisms of uropathogenic Escherichia coli persistence and eradication from the urinary tract. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103 (38): 14170-5.
13. Kau AL, Martin SM, Lyon W et al. Enterococcus faecalis tropism for the kidneys in the urinary tract of C57BL/6J mice. Infect Immun 2005; 73 (4): 2461-8.
14. Kline KA, Ingersoll MA, Nielsen HV et al. Characterization of a novel murine model of Staphylococcus saprophyticus urinary tract infection reveals roles for Ssp and SdrI in virulence. Infect Immun 2010; 78 (5): 1943-51.
15. Nielubowicz GR, Mobley HL. Host-pathogen interactions in urinary tract infection. Nat Rev Urol 2010; 7 (8): 430-41.
16. Sobel JD, Fisher JF, Kauffman CA, Newman CA. Candida urinary tract infections -epidemiology. Clin Infect Dis 2011; 52 (Suppl. 6): S433-6.
17. Tsai PW, Yang CY, Chang HT, Lan CY. Human antimicrobial peptide LL-37 inhibits adhesion of Candida albicans by interacting with yeast cell-wall carbohydrates. PLoS One 2011; 6 (3): e17755.
18. Yin X, Hou T, Liu Y et al. Association of Toll-like receptor 4 gene polymorphism and expression with urinary tract infection types in adults. PLoS One 2010; 5 (12): e14223.
19. Fischer H, Yamamoto M, Akira S et al. Mechanism of pathogen-specific TLR4 activation in the mucosa: fimbriae, recognition receptors and adaptor protein selection. Eur J Immunol 2006; 36 (2): 267-77.
20. Ragnarsdottir B, Fischer H, Godaly G et al. TLR- and CXCR1-dependent innate immunity: insights into the genetics of urinary tract infections. Eur J Clin Invest 2008; 38 (Suppl. 2): 12-20.
21. Ragnarsdöttir B, Samuelsson M, Gustafsson MC et al. Reduced toll-like receptor 4 expression in children with asymptomatic bacteriuria. J Infect Dis 2007; 196 (3): 475-84.
22. Wang H, Min G, Glockshuber R et al. Uropathogenic E. coli adhesin-induced host cell receptor conformational changes: implications in transmembrane signaling transduction. J Mol Biol 2009; 392 (2): 352-61.
23. Klumpp DJ, Rycyk MT, Chen MC et al. Uropathogenic Escherichia coli induces extrinsic and intrinsic cascades to initiate urothelial apoptosis. Infect Immun 2006; 74 (9): 5106-13.
24. Ingersoll MA, Kline KA, Nielsen HV, Hultgren SJ. G-CSF induction early in uropat-hogenic Escherichia coli infection of the urinary tract modulates host immunity. Cell Microbiol 2008; 10 (12): 2568-78.
2 5. Dielubanza EJ, Schaeffer AJ. Urinary tract infections in women. Med Clin North Am 2011; 95 (1): 27-41.
26. Hannan TJ, Mysorekar IU, Hung CS et al. Early severe inflammatory responses to uropathogenic E. coli predispose to chronic and recurrent urinary tract infection. PLoS Pathog 2010; 6 (8): e1001042.
27. Sivick KE, Mobley HL. Waging war against uropathogenic Escherichia coli: winning back the urinary tract. Infect Immun 2010; 78 (2): 568-85.
28. Ingersoll MA, Albert ML. From infection to immunotherapy: host immune responses to bacteria at the bladder mucosa. Mucosal Immunol 2013; 6 (6): 1041-53.
29. Fouts DE, Pieper R, Szpakowski S et al. Integrated next-generation sequencing of 16S rDNA and metaproteomics differentiate the healthy urine microbiome from asymptomatic bacteriuria in neuropathic bladder associated with spinal cord injury. J Transl Med 2012; 10: 174.
30. Siddiqui H, Nederbragt AJ, Lagesen K et al. Assessing diversity of the female urine microbiota by high throughput sequencing of 16S rDNA amplicons. BMC Microbiol 2011; 11: 244.
31. Sunden F, Hakansson L, Ljunggren E, Wullt B. Bacterial interference-is deliberate colonization with Escherichia coli 83972 an alternative treatment for patients with recurrent urinary tract infection? Int J Antimicrob Agents 2006; 28 (Suppl. 1): S26-9.
32. Darouiche RO, Hull RA. Bacterial interference for prevention of urinary tract infection. Clin Infect Dis 2012; 55: 1400-7.
33. Zdziarski J, Brzuszkiewicz E, Wullt B et al. Host Imprints on Bacterial Genomes-Rapid, Divergent Evolution in Individual Patients. PLoS Pathog 2010; 6 (8).
34. Naber KG, Kogan M, Wagenlehner FME et al. How the microbiome is influenced by the therapy of urological diseases: standard versus alternative approaches. Clin Phytoscience 2017; 3: 8.
35. Ivanov D, Abramov-Sommariva D, Moritz K et al. An open label, non-controlled, multicentre, interventional trial to investigate the safety and efficacy of Canep-hron® N in the management of uncomplicated urinary tract infections (uUTIs). Clin Phytoscience 2015; 1: 7.
36. Gessner A. The influence of urologic therapeutics on the microbiome in an experimental model" in "How the microbiome is influenced by the therapy of urological diseases: standard vs. alternative approaches". Munich: 31st Annual EAU Congress; 2016.
сведения об авторах
захарова ирина николаевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии с курсом поликлинической педиатрии им. Г.Н.Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО, засл. врач России. E-mail: [email protected]
Мумладзе этери Борисовна - канд. мед. наук, доц. каф. педиатрии с курсом поликлинической педиатрии им. Г.Н.Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО
Мачнева Елена Борисовна - ассистент каф. педиатрии с курсом поликлинической педиатрии им. Г.Н.Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО касьянова Анна николаевна - клинический ординатор каф. педиатрии с курсом поликлинической педиатрии им. Г.Н.Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО
110 Педиатрия. Consilium Medicum 2018 | №1
