CC BY
1523
et al. // Keystone Symposia on Molecular Biology of Cardiac Disease. - Keystone, CO, 2004.
7. Arad, M. Glycogen storage diseases presenting as hypertrophic cardiomyopathy / M. Arad, B. J. Maron, J. M. Gorham et al. // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352. - P. 362-372.
8. Attari, M. Role of invasive and noninvasive testing in risk stratification of sudden cardiac death in children and young adults: An electrophysiologic perspective / M. Attari, A. Dhala // Pediatr. Clin. North. Am. - 2004. - Vol. 51. - P. 1355-1378.
9. Binder, J. Echocardiography-guided genetic testing in hypertrophic cardiomyopathy: Septal morphological features predict the presence of myofi lament mutations / J. Binder, S. R. Ommen,
B. J. Gersh et al. // Mayo Clin. Proc. - 2006. - Vol. 81. -P. 459-467.
10. Corrado, D. Sudden cardiac death in young people with apparently normal heart / D. Corrado, C. Basso, G.Thiene // Cardiovasc. Res. - 2001. - Vol. 50. - P. 399-408.
11. Elliott, P. M. Relation between severity of left-ventricular hypertrophy and prognosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy / P. M. Elliott, J. R. Gimeno Blanes, N. G. Mahon et al. // Lancet. - 2001. -Vol. 357. - P. 420-424.
12. Ellsworth, E. G. The changing face of sudden cardiac death in the young / E. G. Ellsworth, M. J. Ackerman // Heart Rhythm. -2005. - Vol. 2. - P. 1283-1285.
13. Franz, W. M. Cardiomyopathies: From genetics to the prospect of treatment / W. M. Franz, O. J. Muller, H. A. Katus // Lancet. -2001. - Vol. 358. - P. 1627-1637.
14. Harvard Medical School-Partners Heathcare Center for Genetics and Genomics. Laboratory for Molecular Medicine: Tests. Avalaible at http://www.hpcgg.org/LMM/tests.jsp.
15. Klein, G. J. Primary prophylaxis of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy, arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, and dilated cardiomyopathy / G. J. Klein,
A. D. Krahn, A. C. Skanes et al. // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2005. - Vol. 16. - P. S28-34 (Suppl. 1).
16. Maron, B. J. American College of Cardiology/European Society of Cardiology clinical expert consensus document on hypertrophic cardiomyopathy. A report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines / B. J. Maron, W. J. McKenna, G. K. Danielson et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vl. 42. -P. 1687-1713.
17. Maron, B. J. Hypertrophic cardiomyopathy: A systematic review /
B. J. Maron // J. Am. Med. Assoc. - 2002. - Vol. 287. - P. 1308-1320.
18. Maron, B. J. Proposal for contemporary screening strategies in families with hypertrophic cardiomyopathy / B. J. Maron, J. G. Seidman, C. E. Seidman // J. Am. Coll. Cardiol. — 2004. — Vol. 44. - P. 2125-2132.
19. Olivotto, I. Impact of atrial fibrillation on the clinical course of hypertrophic cardiomyopathy / I. Olivotto, F. Cecchi, S. A. Casey et al. // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 2517-2524.
20. Perkins, M. J. Gene-specific modifying effects of pro-LVH polymorphisms involving the renin-angiotensin-aldosterone system among 389 unrelated patients with hypertrophic cardiomyopathy / M. J. Perkins, S. L. Van Driest,
E. G. Ellsworth et al. // Eur. Heart J. - 2005. - Vol. 26. -P. 2457-2462.
21. Poliac, L. C. Hypertrophic cardiomyopathy / L. C. Poliac, M. E. Barron, B. J. Maron // Anesthesiology. - 2006. -Vol. 104. - P. 183-192.
22. Puranik, R. Sudden death in the young / R. Puranik, C. K. Chow, J. A. Duflou et al. // Heart Rhythm. - 2005. - Vol. 2. -P. 1277-1282.
23. Roberts, R. Current concepts of the pathogenesis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy / R. Roberts, U. Sigwart // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - P. 293-296.
24. Spirito, P. Management of hypertrophic cardiomyopathy / P. Spirito, C. Autore // BMJ. - 2006. - Vol. 332. -P. 1251-1255.
25. Tomaselli, G. F. Electrophysiological remodeling in hypertrophy and heart failure / G. F. Tomaselli, E. Marban // Cardiovasc. Res. - 1999. - Vol. 42. - P. 270-283.
26. Van Driest, S. L. Myosin binding protein C mutations and compound herterozygosity in hypertrophic cardiomyopathy /
S. L. Van Driest, V. C. Vasile, S. R. Ommen et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 44. - P. 1903-1910.
27. Van Driest, S. L. Sarcomeric genotyping in hypertrophic cardiomyopathy / S. L. Van Driest, S. R. Ommen, A. J. Tajik et al. // Mayo Clin. Proc. - 2005. - Vol. 80. - P. 463-469.
28. Van Driest, S. L. Yield of genetic testing in hypertrophic cardiomyopathy / S. L. Van Driest, S. R. Ommen, A. J. Tajik et al. // Mayo Clinic. Proc. - 2005. - Vol. 80. - P. 739-744.
29. Wolf, C. M. Somatic events modify hypertrophic cardiomyopathy pathology and link hypertrophy to arrhythmia / C. M. Wolf,
I. P. Moskowitz, S. Arno et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2005. - Vol. 102. - P. 18123-18128.
30. Yetman, A. T. Management of pediatric hypertrophic cardiomyopathy / A. T. Yetman, B. W. McCrindle // Curr. Opin. Cardiol. - 2005. - Vol. 20. - P. 80-83.
Поступила 19.11.2010
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2010 УДК 616.12-008.318
МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЙ РИТМА СЕРДЦА
Л. А. Бокерия *, О. Л. Бокерия, Л. А. Глушко
Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им.
РАМН, Москва
Нарушения ритма сердца могут быть определены как отклонение от нормального сердечного ритма и / или ритм, который не является физиологическим. Аритмии бывают регулярными, как в случае мономорфных тахикардий или трепетания, и нерегулярными, как в случае фибрилляции или
А.Н. Бакулева (дир. - академик РАМН Л.А. Бокерия)
полиморфной тахикардии. Кроме того, выделяют нарушения ритма относительно доброкачественные, например преждевременные желудочковые сокращения (ПЖС), и злокачественные, в частности фибрилляцию желудочков, способную привести к внезапной смерти. Самой распространенной
* Адрес для переписки: e-mail: [email protected]
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 3, 2010
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 3, 2010
Таблица 1
Механизмы предсердных и желудочковых тахиаритмий
Тахиаритмия Механизм Диапазон частоты, уд/мин
Синусовая тахикардия Автоматизм (нормальныи) > 100
Риентри синусного узла Риентри - 8 О
Предсердная тахикардия Риентри, автоматизм или триггерная активность (ППД, обусловленные
интоксикациеи сердечными гликозидами) 150-240
Трепетание предсердии Риентри 240-350 (в основном) 300+20
Фибрилляция Риентри
предсердии Проведение фибрилляции от триггерных зон устьев легочных вен и ВПВ 2 О 4 ^/1 О
Наджелудочковая тахикардия — Риентри 120-250 (в основном)
АВ-узловая реципрокная 0 2 2 0 5
Наджелудочковая тахикардия — Риентри 140-250 (в основном)
дополнительный путь 150-220
Ускоренныи Аномальныи автоматизм >60
идиовентрикулярныи ритм
Желудочковая тахикардия Риентри автоматизм 120-300 (в основном) 140-240
Желудочковая тахикардия Триггерныи? (ППД) 120-220
из выводного тракта
правого желудочка
Риентри ножки пучка Гиса Риентри 160-250 (в основном) 190-240
Пируэтная желудочковая РПД-индуцированная триггерная активность, >200
тахикардия поддерживаемая риентри
Примечание. ППД — поздняя постдеполяризация; РПД — ранняя постдеполяризация; ВПВ — верхняя полая вена; WPW — синдром ’МоШ—РагЫшопе—’МШе.
устоичивои аритмиеи в клиническои практике является фибрилляция предсердии.
В последние годы наблюдается значительный прогресс в понимании молекулярных, генетических и электрофизиологических механизмов, лежащих в основе развития разнообразных нарушении сердечного ритма (табл. 1) и нарушения проводимости. Прогресс в понимании этих явлении был обусловлен инновационными разработками в области генетических основ и предрасположенности к электрическои дисфункции сердца. Однако, несмотря на эти достижения, остаются вопросы, связанные с формированием даннои патологии. В даннои статье рассматриваются наши современные представления (по мере возможности в хронологическом порядке) о клеточных, ионных, генетических и молекулярных механизмах, ответственных за нарушения сердечного ритма.
Сердечную аритмическую активность можно классифицировать как пассивную (например, атриовентрикулярная блокада) и активную. Механизмы, ответственные за активные нарушения сердечного ритма, как правило, делятся на две основные категории: 1) усиленное или аномальное формирование импульса, 2) риентри (повторный вход) (рис. 1).
Для возникновения повторного входа импульса необходимы:
— наличие двух или более путеи проведения;
— однонаправленная (или временная двунаправленная) блокада проведения импульса в одном из путеи;
— замедление проведения импульса по смежным отделам миокарда, достаточное для того, чтобы импульс мог ретроградно проити место блокады и повторно деполяризовать участок миокарда проксимальнее блокады.
Возникновению аритмии по типу повторного входа способствуют замедление скорости проведения и уменьшение продолжительности рефрактерных периодов. Наиболее частым предрасполагающим фактором является разность продолжительности рефрактерных периодов в различных отделах или клетках миокарда. Проведение импульса блокируется на уровне клеток, входящих в эффективныи рефрактерныи период (ЭРП), импульс нормально проводится по полностью возбудимым клеткам, а на уровне клеток, находящихся в относительном рефрактерном периоде (ОРП), наблюдается замедление проведения импульса. В результате импульс может вернуться к клетке, которая была в ЭРП с противоположнои стороны, если она за это время вышла из состояния рефрак-
терности (повторный вход) [2]. Фаза 2 риентри [32] является интересным аспектом формирования аритмии по типу повторного входа, способна объяснить развитие экстрасистолической активности. Механизмы, ответственные за аномальное формирование импульса, включают повышение автоматизма и триггерную активность. Автоматизм можно также подразделить на нормальную, аномальную и триггерную активность. Последняя, в свою очередь, представлена ранними и поздними постдеполяризациями. Недавние исследования выявили новый механизм, называемый поздней стадией 3 РПД, являющийся промежуточным между механизмами, обусловленными РПД и ППД [10]. Ключевым различием между автоматизмом и триггерной активностью является то, что первый может появиться заново, а возникновению второго должна предшествовать активация (этим обусловлен термин «триггерная активность»).
АНОМАЛЬНОЕ ФОРМИРОВАНИЕ ИМПУЛЬСА
Нормальный автоматизм. Автоматизм — это способность клеток сердца к созданию спонтанных потенциалов действия. Спонтанная активность является результатом диастолической деполяризации, обусловленной входящим током во время фазы 4 потенциала действия, в результате чего мембранный потенциал достигает пороговых значений (рис. 2, слева).
Синоатриальный (СА) узел обычно генерирует максимальное количество собственных импульсов. Все остальные пейсмейкеры упоминаются в качестве вспомогательных или скрытых, так как они принимают на себя функцию инициирования возбуждения сердца только тогда, когда СА-узел не в состоянии генерировать импульсы или когда эти импульсы не могут распространяться. Существует иерархия среди вспомогательных водителей ритма, обладающих нормальным автоматизмом:
Рис. 2. Переход от нормального автоматизма к аномальному (деполяризация вызванного низкой активностью напряжения) в волокнах Пуркинье
предсердные водители ритма генерируют импульсы с большей частотой, чем водители ритма из АВ-соединения, а они, в свою очередь, вырабатывают импульсы с большей частотой, чем пейсмейкеры в желудочках.
Ионные механизмы, лежащие в основе нормального автоматизма СА- и АВ-узлов и системы Пуркинье, включают: 1) активированный гиперполяризацией входящий ток (I) [17] и/или 2) прекращение выхода тока калия (1к). Вклад 1(- и 1к отличается в СА/АВ-узлах и в волокнах Пуркинье из-за различия уровней потенциалов в этих двух типах пейсмейкеров (например, от -70 до -35 мВ и от -90 до -65 мВ соответственно). Вклад других потенциалзависимых токов может также быть разным в различных типах клеток сердца. Например, 1Са L-типа участвует в поздней стадии диастолической деполяризации в СА- и АВ-узлах, но не в волокнах Пуркинье. В исследованиях J. Ншег и со-авт. был описан вклад Т-типа 1Са в клетках водителя ритма предсердий. Последний, активированный низким вольтажем, способствует высвобождению кальция из саркоплазматического ре-тикулума, что, в свою очередь, стимулирует входящий ^а-Са [22]. Генетические нарушения Т-типа Са2+ субъединицы, формирующей поры каналов (Сау3.1/аЮ), вызывают замедление автоматизма в СА- и АВ-узлах. Возрастание потенциала
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 3, 2010
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 3, 2010
действия обеспечивается в значительной степени за счет быстрых натриевых токов в системе Ги-са—Пуркинье и преимущественно медленных кальциевых токов в СА- и АВ-узлах. В настоящее время уделяется большое внимание роли ионного внутреннего тока (18Х), а также высвобождению Са2+ из саркоплазматического ретикулума (СР) [1]. Несмотря на обширные электрофизиологичес-кие исследования, ионные механизмы СА-дея-тельности пейсмейкера первого порядка остаются неясными.
Скорость, с которой пейсмейкерные клетки инициируют импульсы, определяется взаимодействием следующих трех факторов [15]: 1) максимальный диастолический потенциал; 2) пороговый потенциал; 3) наклон фазы 4 деполяризации. Изменение любого из этих факторов приведет к изменению времени, необходимого для фазы 4 деполяризации с целью изменения мембранного потенциала от максимального диастолического уровня до порогового, и, следовательно, изменит скорость импульса инициирования. Если максимальный диастолический потенциал увеличивается (становится более отрицательным), спонтанная деполяризация к пороговому потенциалу займет больше времени и скорость инициирования импульса замедлится. Парасимпатические и симпатические влияния, так же как внеклеточный уровень калия, могут изменить один или несколько из этих трех параметров и таким образом модулировать собственную скорость разрядки биологических пейсмейкеров. В общем, в-адрено-рецепторная стимуляция увеличивает скорость деполяризации фазы 4, в то время как стимуляция мускариновых рецепторов ее снижает. Парасимпатические агонисты, такие как ацетилхолин, оказывают это действие путем активации тока К (1К-АСь), снижения входящего тока Са2+ (1Са), а также снижения пейсмейкерного тока (I) [4]. Агонисты в-адренорецепторов, такие как норадреналин или изопротеренол, увеличивают спонтанную скорость в основном за счет увеличения 1Са и пейсмейкерного тока (1^. Ацетилхолин также гиперпо-ляризует главные пейсмейкерные клетки, что, в свою очередь, приводит к увеличению максимального диастолического потенциала. Гиперполяризация, обусловленная вагусным влиянием, и замедление фазы 4 деполяризации вызывают замедление синусового ритма и являются основными причинами синусовой брадикардии. Преобладание активности симпатической нервной системы над парасимпатической во время физических упражнений или стресса во многом объясняет ускорение сердечного ритма в этих условиях. Обратная ситуация наблюдается во время сна. Вспомогательные предсердные пейсмейкеры с более отри-
цательным диастолическим потенциалом (от -75 до -70 мВ) по сравнению с СА-узловыми клетками находятся в области соединения нижнего правого предсердия с нижней полой веной, вблизи (или на) евстахиевой заслонки [12]. Другие предсердные пейсмейкеры были найдены на пограничном гребне, а также в отверстии коронарного синуса и в мышце предсердий, которая простирается в трехстворчатый и митральный клапаны [12]. Миокардиальные муфты, которые окружают сердечные вены (полые и легочные вены), могут также обладать нормальным автоматизмом [37]. Тем не менее некоторые исследователи сообщают об отсутствии каких-либо признаков автоматизма в муфтах легочных вен. Латентные пейсмейкер-ные клетки в АВ-узле отвечают за ритм из АВ-со-единения [1]. Вспомогательные предсердные и АВ-узловые пейсмейкерные клетки находятся под контролем вегетативной нервной системы (ВНС), с ускорением ритма при активации симпатической нервной системы и замедлением ритма при парасимпатикотонии.
Система Гиса—Пуркинье в желудочках сердца содержит более медленные вспомогательные пейсмейкеры. В этой системе парасимпатические эффекты менее заметны, чем влияние симпатической нервной системы. Хотя ацетилхолин обладает малым прямым воздействием, однако он может значительно снизить автоматизм системы Пуркинье посредством торможения симпатического влияния — так называемое явление акцентуированного антагонизма [1]. Как и в предсердиях, симпатическая стимуляция увеличивает частоту сердечных сокращений. В системе Гиса—Пуркинье, как и во всех пейсмейкерных клетках, повышение внеклеточной концентрации калия уменьшает скорость диастолической деполяризации, а снижение внеклеточного калия имеет противоположный эффект. Этот эффект [К+]0 обусловлен в значительной степени изменением входящего выпрямительного тока 1К1. Снижение 1К1 может также возникать вторично по отношению к мутации в КСМТ2 (ген, который кодирует этот канал), что приводит к увеличению автоматизма и экстрасистолической активности предположительно клеток системы Гиса—Пуркинье. Интересно, что, поскольку стимуляция в-ад-ренорецепторов эффективна в увеличении 1К1, симпатическая стимуляция может привести к парадоксальному замедлению автоматизма и эктопии в этой области.
Аномальный автоматизм. Аномальный автоматизм, или автоматизм, вызванный деполяризацией, наблюдается в условиях пониженного мембранного потенциала покоя, таких как ишемия, инфаркт или другие деполяризующие воздействия (рис. 2, справа). Аномальный автоматизм экспери-
ментально наблюдался как в тканях, в которых обычно возникает диастолическая деполяризация (то есть в волокнах Пуркинье), так и в тканях, в которых обычно не проявляется такая способность (например, миокарда желудочков или предсердий). Мембранный потенциал, при котором развивается аномальный автоматизм, колеблется между _70 и -30 мВ. По сравнению с нормальным автоматизмом патологический автоматизм в волокнах Пуркинье или в миокарде желудочков и предсердий легче подавляется блокаторами кальциевых каналов. Частота ритма при аномальном автоматизме существенно выше, чем при нормальном, и является чувствительным показателем мембранного потенциала покоя (то есть чем более деполяризованный потенциал покоя, тем быстрее ритм). Как и нормальный автоматизм, патологический автоматизм усиливается агонистами в-адре-норецепторов и снижением содержания внешнего калия.
Ионная основа для диастолической деполяризации при патологическом автоматизме может быть аналогична таковой при нормальном автоматизме и состоит из времязависимой активации тока натрия и пейсмейкерного тока 1^ а также спада 1К [16]. Эксперименты на деполяризованном миокарде расширенных предсердий человека показывают, что Са2+-зависимые процессы также могут способствовать аномальной деятельности пейсмейкерных клеток при низких мембранных потенциалах [9]. Было высказано мнение, что освобождение Са2+ из СР может активировать натрий-кальциевый обменник тока (^а-Са), что приводит к спонтанной диастолической деполяризации и аномальному автоматизму. Этот механизм схож с тем, который отвечает за генерацию ППД.
Деполяризация мембранного потенциала, связанная с болезненными состояниями, возникает чаще всего в результате: 1) увеличения внеклеточного К+, что уменьшает возвратный потенциал для 1К1, внешний ток, который во многом определяет мембранный потенциал покоя или максимальный диастолический потенциал; 2) сокращения числа 1К1-каналов; 3) снижения способности каналов 1К1 проводить ионы калия; 4) электролитных влияний соседних деполяризованных областей. Увеличение [К+]0 уменьшает мембранный потенциал, но не вызывает аномальный автоматизм. Действительно, повышение [К+]О эффективно в подавлении аномального автоматизма предсердий, желудочков и волокон Пуркинье [17].
Деполяризация мембраны может также возникнуть в результате уменьшения 1К, как было показано в волокнах Пуркинье, выживших после инфаркта миокарда, и может сохраняться в течение по крайней мере 24 ч после окклюзии коро-
нарной артерии. Сокращение 1К вызывает низкий мембранный потенциал и аномальный автоматизм [18].
В тканях человека, выделенных из больных предсердий и желудочков миокарда, возникает фаза 4 деполяризации и аномальный автоматизм на уровне мембранного потенциала в диапазоне от -50 до -60...-75 мВ. Было показано, что уменьшение проводимости мембран калия является важной причиной низкого потенциала мембраны в предсердных волокнах [15]. Известно, что в настоящее время 1К1 гораздо меньше в предсердиях по сравнению с миоцитами желудочков. Поскольку проводимость 1К1-каналов является чувствительной функцией [К+]0, гипокалиемия может повлечь за собой значительное сокращение входящего тока электролитов, приводя к деполяризации и возникновению патологического автоматизма, особенно в пейсмейкерных волокнах Пуркинье. Примером наследственных заболеваний, связанных со снижением 1К1, является синдром Андерсена—Товиля. Потеря функции 1К1 происходит вторично по отношению к мутации в КСМТ2-гене, кодирующем К1г2.1, белок, который формирует 1К1-канал. Синдром Андерсена—Товиля связан с очень высоким уровнем эктопии вследствие повышенной активности пейсмейкеров системы Пуркинье, обусловленной низким уровнем 1К1 [9, 22, 29, 33, 35, 36].
АВТОМАТИЗМ КАК МЕХАНИЗМ ВОЗНИКНОВЕНИЯ НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНОГО РИТМА
Аритмии, вызванные патологическим автоматизмом, могут возникнуть в результате различных механизмов. Синусовая брадикардия и тахикардия вызваны простым изменением скорости инициирования импульса нормального СА-узла (см. табл. 1). Изменения синусовой частоты сердечных сокращений могут сопровождаться изменениями в происхождении доминирующих пейсмейкеров (из синусного узла или вспомогательных пейсмейкерных клеток других участков предсердия). Проводимость импульса из СА-узла может быть замедлена или блокирована в результате болезни или повышения активности блуждающего нерва, что ведет к развитию брадикардии. Ритмы из АВ-соединения возникают тогда, когда пейсмейкеры из АВ-соедине-ния располагаются либо в АВ-узле, либо в ножке пучка Гиса, являющейся главным пейсмейкером в случае АВ-блокады. Когда возникает идиовен-трикулярный ритм из системы Пуркинье при полной поперечной блокаде, частота сердечных сокращений, как правило, уменьшается, и на ЭКГ характеризуется широким аномальным ОДО-комплексом.
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 3, 2010
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 3, 2010
Нормальная или вспомогательная пейсмейкер-ная активность также может быть повышена, что приводит к синусовой тахикардии или активации эктопических очагов в предсердиях, вызывая предсердную тахикардию. Одной из причин может быть повышенная активность симпатической нервной системы. Другой причиной может быть течение поврежденного тока между частично деполяризованным миокардом и, как правило, латентными поляризованными пейсмейкерными клетками. Этот механизм, как полагают, несет ответственность за эктопические сокращения, которые возникают на границах ишемических зон. Ускоренные идиовентрикулярные ритмы были отнесены к повышенному нормальному автоматизму в системе Гиса—Пуркинье. Хотя экспериментальные и клинические исследования трехмерного отображения показали, что желудочковые аритмии, возникающие в условиях острой ишемии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии и других, могут быть отнесены к очаговым механизмам, часто бывает трудно дифференцировать автоматический и фокусный риентри механизмы (отражение, фаза 2 риентри, микрориентри).
Хотя автоматизм не вызывает самые быстрые тахиаритмии, он может ускорить или выступать триггером риентри аритмий. М. Haissaguerre и со-авт. [19] показали, что фибрилляция предсердий может быть вызвана быстрым автоматизмом, возникающим в легочных венах. Следует отметить, что ткани предсердий больных с мерцательной аритмией характеризуются повышенным уровнем мРНК 1{.
Нормальный автоматизм всех вспомогательных пейсмейкеров в сердце тормозится, когда стимуляция инициируется из вышележащих водителей ритма. Такое торможение называется иерархическим подавлением. В противоположность этому устойчивая деятельность, обусловленная аномальным автоматизмом, обычно практически не отвечает на овердрайв-стимуляцию. В нормальных физиологических условиях все вспомогательные пейсмейкеры подавлены деятельностью водителя ритма первого порядка — СА-узла. Овердрайв подавления в основном реализуется посредством внутриклеточного накопления №+, что приводит к повышенной активности натриевого насоса (№+-К+-АТФаза), которая генерирует гиперполяризующий электрогенный ток, противостоящий 4 фазе деполяризации. Чем больше частота сердечных сокращений или длительнее овердрайв, тем выше активность натриевого насоса [30]. Синусный узел сам по себе может быть подавлен овердрайвом, если он стимулируется с большей частотой, чем его собственная, хотя степень перегрузки
подавления меньше, чем вспомогательных пейсмейкеров, управляемых сопоставимыми частотами. Эта разница может быть связана с тем, что потенциал действия синусного узла во многом зависит от тока L-типа Са2+-каналов и в меньшей степени — от накопления внутриклеточного №+, стимулирующего натриевый насос.
Интересно, что спонтанный автоматизм в центре синусного узла может хорошо сохраняться при фибрилляции предсердий из-за минимальной степени перегрузки подавления, а также высокой степени синоатриальной блокады входа.
Парасистолия и модулированная парасистолия. Латентные пейсмейкеры во всем сердце в основном подавляются волновым фронтом, распространяющимся доминирующим пейсмейкером, и поэтому не могут активировать сердце. Исключение из этого правила возникает в тех случаях, когда пейсмейкерная ткань защищена от импульсов синусового происхождения. Область блока входа возникает тогда, когда клетки, вызывающие автоматизм, окружены барьером высокого сопротивления из-за ишемии, инфаркта миокарда или иным образом скомпрометированной сердечной ткани, это предотвращает распространение волны, но позволяет генерировать спонтанные импульсы с помощью очага автоматизма для выхода возбуждения за его пределы и активации оставшегося миокарда. Область пейсмейкерных миоци-тов, представляющих собой блок входа и выход проводимости, называется парасистолическим очагом (рис. 3). Эктопическая активность, генерируемая парасистолическим очагом, характеризуется преждевременными желудочковыми комплексами с различными ^-^-интервалами связи, сливными комплексами, межэктопическими интервалами, кратными общему знаменателю. Этот ритм довольно редкий. Несмотря на то что обычно он считается доброкачественным, любая преждевременная
Защищенный пейсмейкер
Проведение
Рис. 3. Классическая парасистолия. Эктопический пейсмейкер защищен от входа активности за пределами фокуса (вход блока), но когда пейсмейкер заканчивает свою деятельность, генерируемый импульс может распространяться из фокуса для возбуждения остальных участков миокарда (проведение выхода)
активация желудочков может вызывать злокачественные желудочковые ритмы в ишемизированном миокарде или при наличии подходящего субстрата в миокарде.
В конце 1970-х — начале 1980-х гг. G. К. Мое и его сотрудники описали вариант классической па-расистолии, которую они называют «модулированной парасистолией». Этот вариант аритмии был предложен как результат неполного блока входа парасистолического очага.
Постдеполяризация и триггерная активность. Колебательные деполяризации, которые сопровождают сердечный потенциал действия и зависят от предыдущей трансмембранной активности, называются постдеполяризациями. Обычно различают два подкласса — раннюю и позднюю постдеполяризацию. РПД прерывает или задерживает реполяризацию на этапе 2 и/или 3 фазы сердечного потенциала действия, в то время как ППД возникает после полной реполяризации. По результатам последних исследований, проведенных группой авторов во главе с С. А^е1еуксИ, выявлен новый механизм возникновения триггерной активности, называющийся «поздней фазой 3 РПД» [12], которая сочетает в себе свойства как РПД, так и ППД, но имеет свою неповторимую характеристику. Когда РПД или ППД обладают достаточной амплитудой для перенесения потенциала с мембранного до его порогового, спонтанный потенциал действия называют триггерным ответом. Эти триггерные события могут вызывать экстрасистолы и тахиаритмии, которые развиваются в условиях, предрасполагающих к развитию постдеполяризаций.
РАННИЕ ПОСТДЕПОЛЯРИЗАЦИИ И ТРИГГЕРНАЯ АКТИВНОСТЬ
Характеристики ранней постдеполяризации и индуцированной триггерной активности. Ранние постдеполяризации наблюдаются в изолированных тканях сердца с нарушенным электролитным составом, подвергшихся гипоксии, ацидозу, воздействию катехоламинов и фармакологических веществ, в том числе антиаритмических препаратов
[20]. Желудочковая гипертрофия и сердечная недостаточность также предрасполагают к развитию РПД. Гипертермия способствует возникновению РПД, а гипотермия подавляет ее [6].
Характеристики РПД варьируют в зависимости от вида животных, тканей или типов клеток, методов, с помощью которых она вызвана. Хотя специфические механизмы индукции РПД могут различаться, критическое удлинение реполяризации сопровождает большинство (но не все) РПД. Осцилляции импульсов появляются при потенциалах выше -30 мВ и, как правило, называются фазой 2 РПД. Те из них, которые возникают при
более отрицательных потенциалах, называются фазой 3 РПД. Фазы 2 и 3 РПД иногда появляются в одном и том же препарате. РПД-активность, регистрируемая в препарате желудочков, в отличие от таковой в волокнах Пуркинье, всегда больше РПД фазы 2 [32].
РПД-индуцированная триггерная активность является чувствительной функцией для стимулирования частоты ритма. Антиаритмические препараты III класса обычно вызывают РПД-активность, направленную на замедление ритма стимуляции, и полностью подавляют быстрый ритм. Напротив, агонист-индуцированная в-адренорецепторная РПД вызывает физиологически нормальную частоту сердечных сокращений [30].
Клеточные основы ранней постдеполяризации. До 1990-х гг. наше понимание РПД было основано главным образом на данных, полученных из исследований, проводившихся на препаратах волокон Пуркинье. За некоторыми исключениями, РПД не наблюдалась в начале экспериментов в тканях желудочков сердца млекопитающих. Более поздние исследования показали, что, хотя в эпи-кардиальных и эндокардиальных тканях собак обычно не развиваются РПД при контакте с препаратами, удлиняющими продолжительность потенциала действия, в миокардиальных M-клетках легко возникает РПД-активность при этих условиях. Неспособность эпикардиальных и эндокар-диальных тканей формировать РПД была объяснена наличием сильного IKs в этих клетках. M-клетки имеют слабый IKs, что предрасполагает к развитию РПД в присутствии блокированного IKs. В присутствии хроманола 293B для блокирования IKs блокаторы IKr, такие как E-4031 или сота-лол, вызывают РПД-активность в изолированных эпикардиальных и эндокардиальных тканях собак, а также в M-клетках. Предрасположенность кардиомиоцитов к развитию РПД зависит главным образом от снижения IKs и IKr, как это происходит при различных формах кардиомиопатий. В этих условиях РПД может появиться в любой части желудочка миокарда.
Трехмерное отображение аритмии типа пируэт (TDP) в экспериментальных моделях у собак показывает, что экстрасистола, которая инициирует TDP, может исходить из субэндокардиальной, миокардиальной или субэпикардиальной областей левого желудочка [5]. Эти данные указывают, что волокна Пуркинье и M-клетки являются основными источниками РПД-индуцированной активности в естественных условиях (in vivo). При наличии комбинированного IKs- и I^-блока зачастую сначала в эпикарде развивается РПД. Хотя РПД-индуцированная экстрасистола может инициировать TDP, данная аритмия, по мнению
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 3, 2010
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 3, 2010
Рис. 4. Спонтанная активность в изолированных волокнах Пуркинье у собаки. В перфузат добавляется аконитин в очень низкой концентрации (10—6—10-8 г/мл), что вызывает замедление реполяризации; после третьего потенциала действия возникают два спонтанных возбуждения. За четвертым и пятым потенциалами действия следует целый ряд спонтанных импульсов
многих авторов, должна поддерживаться механизмом риентри [25].
Деполяризация может также начаться во время реполяризации или до момента ее завершения. Было бы неправильно называть это фазой 4 деполяризации, так как в данном случае деполяризация начинается с низкого уровня мембранного потенциала (например, -30 мВ). Для обозначения этого явления P. F. Cranfield использует термин «ранняя постдеполяризация». Если такая постдеполяризация окажется достаточно сильной, она может привести к возникновению потенциала действия с низкой амплитудой.
В норме суммарный ионный ток, текущий через клеточную мембрану во время реполяризации, направлен из клетки наружу. Если ингибировать выходящий ток или увеличить фоновый входящий ток, то суммарный ток может стать входящим, что практически означает начало деполяризации мембраны; такая деполяризация способна вызвать повторное возбуждение волокна. Подобное уменьшение выходящего (реполяризующего) тока может произойти при снижении проницаемости мембраны для ионов калия, как это наблюдается, например, в случае выраженного снижения внеклеточной концентрации калия. Увеличение фонового входящего тока может быть обусловлено гипоксией, повреждениями или действием некоторых препаратов [5]. Примером последнего может служить исследование Scherf, показавшего, что локальное нанесение аконитина на внешнюю поверхность предсердия собаки вызывает тахикардию с частотой от 200 до 300 уд/мин, возникающую в месте нанесения раствора. Хотя этот препарат почти не имеет практического применения, он позволяет четко продемонстрировать феномен ранней постдеполяризации. K. Matsuda и соавт. [28] показали, что в изолированном желудочковом миокарде собаки локальное применение аконитина замедляет (увеличивает) реполяризацию и последующее возникновение «спонтанных», или «не вызванных стимуляцией», потенциалов действия. То же явление обнаружено R. F. Shmidt [30] и продемонстрирова-
но нами на рисунке 4: аконитин угнетает или задерживает инактивацию системы натриевых каналов, так что фоновый входящий ток резко возрастает во время реполяризации. Если мембранный потенциал группы волокон искусственно повысить (например, посредством деполяризующего тока) до уровня между -40 и -10 мВ, то могут возникнуть спонтанные потенциалы действия; это показано на рисунке 5 [33] (использованы предсердные трабекулы лягушки). В принципе аналогичное явление было продемонстрировано на желудочковом миокарде морской свинки [12, 13]. Тот же феномен может иметь место в пораженной ткани предсердия у человека; если эти волокна выделить и поместить в перфузионную камеру, то они деполяризуются и спонтанно активируются [14].
Задержанная постдеполяризация. Постдеполяризация может наблюдаться и после того, как волокно полностью (или почти полностью) реполя-ризуется. Если амплитуда такой постдеполяризации достаточно высока, может возникнуть один или несколько спонтанных потенциалов действия. Постдеполяризация подобного типа была зарегистрирована в экспериментальных исследованиях, в которых миокардиальная ткань подвергалась воздействию токсических концентраций сердечных гликозидов; это обнаруживается не только в волокнах Пуркинье или желудочковых волокнах
[21], но и в специализированных предсердных волокнах [35], а также в пораженной ткани предсердия человека [24]. В то же время К. Бако и соавт. недавно сообщили, что в препаратах правого предсердия кролика в определенных условиях (в отсутствие спонтанной активности, при концентрации калия в перфузате 2,6 мМ и температуре перфузата 32 °С) с помощью ритмичной стимуляции можно вызвать задержанную постдеполяризацию, а при применении экстрастимула — стойкую ритмическую активность; это показано на рисунке 6. К. Бако [29] отметил, что некоторые спонтанно активные изолированные ткани «успокаиваются» при повышении внеклеточной концентрации калия с 2,6 до 5,2 мМ. Пока неясно, имеет ли этот феномен
10мВ 20 мВ 30мВ
Рис. 5. Влияние деполяризующего тока на предсердную трабекулу лягушки. Верхняя кривая на каждом фрагменте представляет мембранный потенциал, а нижняя — величину тока, подаваемого на миокардиальный препарат:
а — ток деполяризует препарат при 10 мВ; б — деполяризация при 20 мВ вызывает появление одного потенциала действия, за которым следуют подпороговые колебания; в, г — ток большей амплитуды вызывает более сильную деполяризацию (30 и 40 мВ соответственно), и после первого потенциала действия развивается поддерживающаяся ритмическая активность; д — в случае деполяризации мембраны при 50 мВ за потенциалом действия следуют лишь низкоамплитудные колебания; е — при большей деполяризации (60 мВ) после потенциала действия отмечается стабильный мембранный потенциал. На фрагменте а дана калибровка: 20 мВ и 1 с — для верхних кривых и 5х10“7А — для нижних. Данные получены методом фиксации потенциала в двойной сахарозной мели
а
б
г
Рис. 6. Следовые потенциалы, иногда обнаруживаемые в волокнах изолированного правого предсердия кролика. В данном эксперименте препарат стимулировался каждые 6 с. На представленных записях видна только нижняя часть потенциала действия (обратите внимание на калибровку):
а — контрольная запись; остальные фрагменты — регистрация после экстрастимула с интервалом сцепления 2 с (б), 1 с (в) и 500 мс (г). На фрагменте г после реакции на экстрастимул возникает целый ряд спонтанных потенциалов действия
какое-либо значение в нормальных условиях и в сердце человека.
Такая задержанная постдеполяризация наблюдается также в волокнах клапанов сердца собаки, обезьяны и человека [29], в коронарном синусе собаки [23] и в поврежденном в результате заболевания предсердии человека [28]. Во всех случаях постдеполяризация возникает только в связи с предшествующим потенциалом действия и никогда не развивается спонтанно. Следовательно, термин «триггерная активность» можно использовать в том случае, когда амплитуда постдеполяризации достаточно высока, чтобы инициировать не вызванный стимуляцией потенциал действия (рис.7) [34]. A. L. Wit и P. F. Cranfield показали, что для поддерживающейся триггерной тахикардии характерно постепенное сокращение длительности цикла во время первых 10—20 возбуждений (возрастание частоты; явление «разогрева»). Поддерживающаяся активность всегда самопроизвольно прекращается через несколько секунд или минут. Перед ее прекращением частота резко снижается, и за последним не вызванным стимуляцией потенциалом действия следует подпоро-говая постдеполяризация (одна или более). Затем в течение нескольких секунд мембранный потенциал повышается до уровня, наблюдавшегося непосредственно перед началом триггерной активности (рис. 8).
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 3, 2010
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 3, 2010
J
1000 мс
Рис. 7. Регистрация электрической активности в волокне коронарного синуса собаки на фоне норадре-налина (10-6 г/мл). На каждом фрагменте показаны последние два потенциала из серии, включающей 10 вызванных потенциалов с интервалом 4000 мс, после которых преждевременный импульс вызывался с постоянно уменьшающимся интервалом сцепления:
а — 2000 мс; б — 1400 мс; в — 1000 мс. На фрагменте б за преждевременным потенциалом действия следует постдеполяризация примерно при 30 мВ, тогда как на фрагменте в постдеполяризация, возникающая после преждевременного потенциала действия, приводит к развитию поддерживающейся ритмической активности
б
Усиление автоматизма в клетках, обычно угнетаемых доминирующим водителем ритма в синусном узле
Ранняя постдеполяризация, вызывающая спонтанные импульсы
в Контроль
Задержанная постдеполяризация, которая может обусловить возникновение спонтанных импульсов
Рис. 9. Механизмы развития эктопической спонтанной активности:
а — усиление автоматизма (диастолическая деполяризация); б — ранняя постдеполяризация, приводящая к появлению спонтанных импульсов; в — задержанная постдеполяризация, также способная вызывать спонтанные импульсы
50 мВ
Рис. 8. Регистрация электрической активности клетки коронарного синуса собаки при стимуляции с интервалом 4000 мс. Амплитуда постдеполяризации постепенно возрастает до момента возникновения поддерживающейся ритмической активности. Во время этой резкой активности мембранный потенциал и амплитуда потенциалов действия снижаются. Справа — окончание быстрого ритма, хотя запись проводилась со скоростью, десятикратно превышающей таковую для левой части. За последним потенциалом действия следует постдеполяризация, а затем мембранный потенциал возвращается к уровню, наблюдавшемуся до начала спонтанной активности. Интервал в конце периода быстрого ритма в этом случае составляет примерно 400 мс. Амплитуда потенциала действия на записи слева равна приблизительно 90 мВ. В перфузионный раствор добавляли норадреналин (10-6 г/мл)
Механизм развития задержанной постдеполяризации остается неясным. Вероятно, важную роль играют ионы кальция, так как амплитуда постдеполяризации возрастает под влиянием катехоламинов и повышенной внеклеточной концентрации кальция. В то же время амплитуда снижается под действием блокаторов входа кальция (например, верапамила). Однако не менее важна и роль ионов натрия, так как амплитуда постдеполяризации уменьшается при снижении внеклеточной концентрации натрия, под действием тетродотоксина и антиаритмических препаратов I класса. Предположительно при задержанной постдеполяризации транзиторный входящий (деполяризующий) ток переносится ионами натрия, тогда как проводимость мембраны изменяется в зависимости от внутриклеточной концентрации кальция [19].
На рисунке 9 схематически представлены три типа аномального генерирования импульса: повышенный автоматизм, ранняя постдеполяризация и задержанная постдеполяризация — триггерная активность.
ЛИТЕРАТУРА
1. Лекции по кардиологии; под ред. Л. А. Бокерия, Е. З. Голухо-вой. - М.: НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2001. - 226 с.
2. Сердечно-сосудистая хирургия: руководство; под ред. В. И. Бураковского, Л. А. Бокерия. — М.: Медицина, 1996. — 752 с.
3. Anderson, M. E. QT interval prolongation and arrhythmia: An unbreakable connection? / M. E. Anderson // J. Intern. Med. — 2006. — Vol. 259. — P. 81—90.
4. Antzelevitch, C. Amplification of spatial dispersion of repolarization underlies sudden cardiac death associated with cate-cholaminergic polymorphic VT, long QT, short QT and Brugada
в
syndromes / C. Antzelevitch, A. Oliva // J. Intern. Med. - 2006. - 23.
Vol. 259. - P. 48-58.
5. Antzelevitch, C. Basic mechanisms of reentrant arrhythmias /
C. Antzelevitch // J. Curr. Opin Cardiol. - 2001. - Vol.16. - P. 1-7.
6. Antzelevitch, C. Cardiac repolarization. The long and short QT / 24.
C. Antzelevitch // Europace. - 2005. - Vol.7. - P. 3-9 (Suppl.).
7. Antzelevitch, C. Cellular and ionic mechanisms underlying arrhythmogenesis // Cardiac Repolarization. Bridging Basic and Clinical Sciences / C. Antzelevitch, A. Burashnikov,
J. M. Di Diego; eds I. Gussak, C. Antzelevitch. - Totowa, NJ: 25.
Humana Press, 2003. - P. 201- 251.
8. Antzelevitch, C. In vivo human demonstration of phase 2 reentry /
C. Antzelevitch // Heart Rhythm. - 2005. - Vol. 2. - P. 804-806.
9. Antzelevitch, C. LQT7 (Andersen syndrome) / C. Antzelevitch 26.
et al. // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 110. - P. 381-388.
10. Antzelevitch, C. Role of transmural dispersion of repolarization in the genesis of drug-induced torsades de pointes /
C. Antzelevitch // Heart Rhythm. - 2005. - Vol.2. - P. 9-15.
11. Belardinelli, L. Assessing predictors of drug-induced torsade de 27.
pointes / L. Belardinelli, C. Antzelevitch, M. A. Vos // Trends Pharmacol. Sci. - 2003. - Vol. 24. - P. 619-625.
12. Burashnikov, A. Late-phase 3 EAD. A unique mechanism contributing to initiation of atrial fibrillation / A. Burashnikov, 28.
C. Antzelevitch // Pacing Clin. Electrophysiol. - 2006. -Vol. 29. - P. 290-295.
13. Burashnikov, A. Transmembrane action potential heterogeneity in 29.
the canine isolated arterially-perfused atrium: Effect of IKr and Ito/IKur block / A. Burashnikov, S. Mannava, C. Antzelevitch //
Am. J. Physiol. - 2004. - Vol. 286. - P. 2393-2400.
14. Chattipakorn, N. Delayed afterdepolarization inhibitor: 30.
A potential pharmacologic intervention to improve defibrillation efficacy / N. Chattipakorn, R. E. Ideker // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2003. - Vol. 14. - P.72-75. 31.
15. Cranfield, P. F. The Conduction of the Cardiac Impulse /
P. F. Cranfield. - New York: Futura, 1975.
16. Donaldson, M. R. Andersen-Tawil syndrome: A model of clinical variability, pleiotropy, and genetic heterogeneity / 32.
M. R. Donaldson, G. Yoon, Y. H. Fu, L. J. Ptacek // Ann.
Med. - 2004. - Vol. 36. - P. 92-97 (Suppl. 1).
17. Emori, T. Cellular basis for complex T waves and arrhythmic activity following combined I(Kr) and I(Ks) block / T. Emori,
C. Antzelevitch // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2001. - 33.
Vol. 12. - P.1369—1378.
18. Ghosh, S. KCNQ1 assembly and function is blocked by long-QT syndrome mutations that disrupt interaction with calmodulin /
S. Ghosh, D. A. Nunziato, G. S. Pitt // Circ. Res. - 2006. - 34.
Vol. 98. - P. 1048-1054.
19. Haissaguerre, M. Cellular mechanisms for cardiac arrythmias /
M. Haissaguerre, B. F. Hoffman, M. R. Rosen // Circ. Res. - 35.
2001. - Vol.49. - P.1-15.
20. Hordof, A J. Electrophysiologic properties and response to pharmacologic agents of fibers from diseased human atria /
A. J. Hordof, R. Edie, J. R. Malm et al. // Circulation. - 2006. - 36.
Vol. 74. - P.774-779.
21. Hordof, A. J. The cellular electrophysiologic effects of digitalis on human atria fibers / A. J. Hordof, A. Sponitz, L. Mary-Rabine // Circulation. -2003. - Vol. 64. - P.223-229.
22. Huser, J. Intracellular Ca2 release contributes to automaticity in 37.
cat atrial pacemaker cells / J. Huser, L. A. Blatter,
S. L. Lipsius // J. Physiol. - 2000. - Vol. 524 (Pt. 2). -P. 415-422.
Imanishi, S. Automatic activity in depolarized guinea pig ventricular myocardium. Characteristics and mechanisms / S. Imanishi, B. Surawicz // J. Circ. Res. - 2001. - Vol. 43. -P. 751-759.
Janse, M. J. Circus movement within the AV node as a basis for supraventricular tachycardia as shown by multiple microelectrode recordings in the isolated rabbit heart / M. J. Janse,
F. J. L. Van Capelle, G. E. Freud, D. Durrer // Circ. Res. -2001. - Vol. 43. - P. 403-414.
Katzung, B. G. Effects of extracellular calcium and sodium on depolarixation-induced automaticity in guinea pig papillary muscle / B. G. Katzung // Circ. Res. - 2003. - Vol. 52. -P. 118-127.
Kirchhof, P. Mechanism of catecholamineinduced ventricular tachycardias in mice with heart-directed expression of junctin and triadin: Shortening of action potentials and prolonging calcium transients / P. Kirchhof, J. Klimas, L. Fabritz et al. // Heart Rhythm. - 2005. - Vol. 2. - P. 69 (Abstract).
Lenfant, J. Activité repetitive de la fibre sino-auriculaire de grenouille: analyze des courants membranaire responsables de l'automatisme cardiaque / J. Lenfant, J. Mironneau, J. K. Aka // J. Physiol. - 2005. - Vol. 84. - P. 5-18.
Matsuda, K. Effects of aconitine on the cardiac membrane potential of the dog / K. Matsuda, T. Hoshi, S. Kameyama // Jpn. J. Physiol. - 1959. - Vol. 9. - P. 419-429.
Saito, K. Cellular mechanisms underlying the development of cat-echolaminergic ventricular tachycardia / K. Saito, G.-B. Nam, A. Burashnikov, C. Antzelevitch // Circulation. - 2005. -Vol. 111. - P. 2727-2733.
Shmidt, R. F. Versuch mit Aconitin zum Problem der spontanen Erregungsbildung in Herzen / R. F. Shmidt // Pfluegers Arch. -1960. - Bd. 271. - S. 526-536.
Tsuboi, M. Cellular basis for electrocardiographic and arrhythmic manifestations of Andersen-Tawil syndrome (LQT7) / M. Tsuboi, C. Antzelevitch // Heart Rhythm. - 2006. - Vol. 3. -P. 328-335.
Undrovinas, A. I. Ranolazine improves abnormal repolarization and contraction in left ventricular myocytes of dogs with heart failure by inhibiting late sodium current / A. I. Undrovinas, L. Belardinelli, N. A. Undrovinas, H. N. Sabbah // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2006. - Vol. 17. - P. 161-177. West, T. S. Single fiber recording during the production and control of flutter in the isolated atrium of the rabbit / T. S. West, A. R. Cox // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1960. - Vol. 130. -P. 303-310.
Wit, A. L. Triggered and automatic activity in the canine coronary sinus / A. L. Wit, P. F. Cranfield // Circ. Res. - 2004. -Vol. 53. - P. 435-445.
Wu, L. Antiarrhythmic effects of ranolazine in a guinea pig in vitro model of long-QT syndrome / L. Wu, J. C. Shryock, Y. Song et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2004. - Vol. 310. -P. 599-605.
Zhang, L. Electrocardiographic features in Andersen-Tawil syndrome patients with KCNJ2 mutations: Characteristic T-U-wave patterns predict the KCNJ2 genotype / L. Zhang, D. W. Benson, M. Tristani-Firouzi et al. // Circulation. - 2005. - Vol. 111. -P. 2720-2726.
Zygmunt, A. C. Larger late sodium conductance in M cells contributes to electrical heterogeneity in canine ventricle / A. C. Zygmunt, G. T. Eddlestone, G. P. Thomas et al. // Am. J. Physiol. - 2001. - Vol. 281. - P. 689-697.
Поступила 30.11.2010
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 3, 2010
