CC BY
56
ОБЗОРЫ
МЕХАНИЗМЫ ЛЕЧЕБНОГО ЭФФЕКТА ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
А.К. Мартусевич
ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород
Abstract
The purpose of the review is to systematize the basic concepts of photodynamic therapy. The general biological mechanisms of its action on biological structures, the ways of implementing the antibacterial effect, the reparative properties of the photo-effect are revealed. Special attention is paid to the possibilities of using photodynamic therapy in oncology. It is shown that photodynamic therapy has firmly taken its place in the treatment of patients with neoplasms. Currently, technology contributes to the integration of efforts, on the one hand, chemists and physicists, and, on the other hand, physicians and biologists. Despite significant achievements in the field under consideration, it is necessary to further improve the method both in terms of photosensitizer agents and their tissue specificity, and light beam treatment modes to achieve maximum production of singlet oxygen.
Key words: photodynamic therapy, mechanisms, biological effects, neoplasms
Целью обзора является систематизация бизасных представлений о фотодинамической терапии. Раскрыты общие биологические механизмы ее действия на биологические структуры, пути реализации антибактериального эффекта, репаративные свойства фотовоздействия. Отдельное внимание уделено возможностям применения фотодинамической терапии в онкологии. Показано, что фотодинамическая терапия прочно заняла свое место в лечении пациентов с новообразованиями. В настоящее время технология способствует интеграции усилий, с одной стороны, химиков и физиков, и, с другой стороны, медиков и биологов. Несмотря на значительные достижения в рассматриваемой области, необходимо дальнейшее совершенствование метода как в части агентов -фотосенсибилизаторов и их тканеспецифичности, так и режимов обработки световым пучком для достижения максимальной продукции синглетного кислорода.
Ключевые слова: фотодинамическая терапия, механизмы, биологические эффекты, новообразования
Фотодинамический эффект был впервые описан О. Раабом и Г. фон Таппейнером около 100 лет назад на примере повреждения светом окрашенных инфузорий. Данное наблюдение легло в основу фотодинамической терапии, при проведении которой световое изучение разрушает патологически измененные
ткани, избирательно окрашенные фотосенсибилизаторами. В настоящее время в базе PubMed содержится более 7500 публикаций, посвященных фотодинамической терапии (ФДТ), однако молекулярно-клеточные механизмы реализации ее эффекта представлены в литературе недостаточно полно.
Общие биологические механизмы фотодинамической терапии
Для фотохимических превращений молекул необходимо не их основное, электронно-возбужденное состояние, что имеет место при поглощении света. Возбужденные светом молекулы либо непосредственно вступают в окислительно-восстановительные реакции с переносом электронов или протонов и образованием промежуточных радикальных продуктов, которые затем взаимодействуют с кислородом (реакции 1-го типа), либо первоначально реагируют с кислородом, переводя его в синглетную форму, затем вступающую во взаимодействие с широким кругом биомолекул (реакции 2-го типа). В обоих случаях молекулы красителей повышают чувствительность клеток к световому повреждению. При этом свет и красители по отдельности могут быть нетоксичны для клеток, но синергетичное действие света, фотосенсибилизатора и кислорода вызывает фототоксический эффект.
Селективность действия фотосенсибилизатора обеспечивается тем, что, с учетом малой диффузионной длины синглетного кислорода (основного интермедиата эффекта ФДТ), повреждаются только биоструктуры, находящиеся в непосредственной близости от фотосенсибилизатора - в радиусе не более 13-20 нм (Буторина Д.Н. с соавт., 2003; Moan, Berg, 1991; Krasnovsky, 1998). Поэтому характер фотодинамического повреждения клеток определяется внутриклеточной локализацией фотосенсибилизатора.
Табл. 1. Зависимость эффекта фотодинамического воздействия от плотности
потока
Эффект Плотность потока мощности
1.Стимуляция микроциркуляции, иммунитета: ремиссия, хроническая стадия, торпидное течение для регенерации костной ткани: До 100 мВт/см2 В практике чаще используются до 25 мВт/см2. 90 -110 мВт/см2
2. Противовоспалительное. Обезболивающее действие 100 - 200 мВт/ см2
З.Ингибирующее действие 400 -800 мВт/см2
Основными общими механизмами действия ФДТ является интенсивная генерация целого спектра активных форм кислорода (супероксид-анион-радикал, перекись водорода, гидроксильный радикал и др.) с преимущественным синтезом синглетного кислорода (Girotti, 2001; Ochsner, 1997, Krasnovsky, 1998, 2004). Это приводит к окислению и повреждению белков, стимуляции ПОЛ в клеточных мембранах, нарушению клеточных функций, развитию окислительного стресса, и, в итоге, к гибели клетки (Владимиров, 1991; Зенков, 2001; Droge, 2002).
В реализации эффекта ФДТ выделяют несколько этапов (Uzdensky, 1996; 2010; Dougherthy et б1., 1998):
1. Селективное окрашивание ткани-реципиента светового пучка.
2. Фотофизические процессы, ведущие к генерации АФК.
3. Темновые фотохимические процессы, ведущие к гибели клеток и деструкции ликвидируемых тканей.
4. Очищение раны и заживление.
5. Элиминация фотосенсибилизатора из организма.
Табл. 2. Зависимость эффекта фотодинамического воздействия от частоты
Эффект Частота
1.Стимуляция До 1500Гц
2. Противовоспалительное, обезболивающее действие 1500 - 3000Гц
3. Ингибирующее действие От 3000 до 5000Гц
Табл. 3. Зависимость эффекта фотодинамического воздействия от мощности в стандартном диапазоне (от 1 до 7 Вт)
Эффект Мощность
1. Стимуляция, регенерация 1 - 2 Вт
2. Противовоспалительный 3 - 5 Вт
3. Ингибирование 5 - 7 Вт
Оптимальный терапевтический диапазон длин волн, применяемых для ФДТ, - 600-800 нм. ИК-излучение с длиной волны, большей 800 нм, не обеспечивает необходимого эффекта, т.к. не способствует генерации достаточного количества синглетного кислорода (Moan, 2001). Глубина проникновения света не превышает 1 см.
В литературе приводятся данные о зависимости терапевтического эффекта лазерного излучения от его характеристик (табл. 1 -3).
Механизмы антибактериального действия фотодинамической терапии Доказательство антибактериального эффекта ФДТ явилось следствием открытия самого метода. В настоящее время в качестве антимикробных агентов используются самые различные ФС, в том числе, имеющие в своей основе тетрапиррольное ядро: порфирины, хлорины, бактериохлорины, фталоцианины (Hamblin M. R., Hasan T., 2004; Tegos G.P., Hamblin M.R., 2006), при этом наиболее перспективным является применение препаратов хлоринового ряда. Общими свойствами данных соединений являются: наличие интенсивного максимума поглощения в красной области спектра (652-690 нм), высокая
фотохимическая активность при малых дозах препарата (0,6-2 мг/кг), быстрое накопление: от 15 минут в тканях глаза, быстрая элиминация из организма (в течение 24-48 часов), низкая фототоксичность, в том числе и общая (LD 50 =140 мг/кг). Показано, что терапевтические дозы препарата не оказывают воздействия на кератиноциты и фибробласты человека (Решетников А.В. с соавт., 2001; Maisch T. et al., 2005).
Продемонстрирована перспективность антимикробной фотодинамической терапии с использованием катионных фотосенсибилизаторов и когерентного лазерного и некогерентного светодиодного излучения. Метод обладает выраженной бактерицидной активностью, противовоспалительным действием, вызывает положительный иммунный ответ, предупреждает дистрофические и склеротические процессы (Соколов В.В., 1999, Карандашов В.И., 2001, Странадко Е.Ф., 2006).
Антибактериальное действие ФДТ было подтверждено в экспериментальных и клинических исследованиях А.А. Лапченко (2009). Установлено, что, при использовании катионного фотосенсибилизатора (метиленового синего, в концентрации — 20 мкг/мл) в антимикробной фотодинамической терапии (оптимальная длина волны - 670 нм) происходит инактивация как грампозитивной, так и грамнегативной бактериальной флоры, а также анаэробов и грибов, что выражается в снижении микробной обсемененности в 100 и более раз после первого сеанса. Применение в клинике антимикробной фотодинамической терапии острого и обострения хронического воспаления околоносовых пазух и их гнойно-септических осложнений ускоряет в 3 раза очищение гнойных ран от микробной флоры и некротического детрита, что значительно сокращает сроки реабилитации больных. При тяжелом течении очаговой инфекции в околоносовых пазухах, а также в области орбиты, лица и головы, и недостаточной эффективности антибиотиков использование методов фотодинамической терапии приводит к значительно более быстрому купированию гнойного процесса.
На тестовых культурах Staphylococcus aureus ATCC29213 и Е. coli 25922 А.А. Лукавенко (2011) было показано, что применение фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором-компонентом системы «Lazurit» оказывало значимо более выраженный антибактериальный эффект in vitro по сравнению с использованием только фотосенсибилизатора или лазерного излучения, а также с контролем даже при исходно высоких концентрациях микроорганизмов (0,5*10 КОЕ/мл). Этот эффект был подтвержден клинически на примере ФДТ при воспалительных заболеваниях пародонта, причем более выраженное действие было отмечено в отношении аэробной микрофлоры.
Микроорганизмы проявляют устойчивость к антибактериальной ФДТ благодаря нескольким механизмам (Chan Y., Lai C.H., 2003). Одним из основных является наличие на микробной стенке анионного заряда. Поликатионные агенты и, в частности, полимиксин разрушают этот заряд. Повреждение структуры мембраны приводит к изменению ее проницаемости как для внутри-, так и внеклеточных компонентов и делает возможным проникновение ФС внутрь клетки (Щеткин Е.В., 2000).
Механизмы репаративного действия лазеротерапии
Прямое стимулирующее действие на репарацию больше относится не непосредственно к ФДТ, а лазеротерапии в целом, прежде всего - к низкоинтенсивному лазерному излучению (НИЛИ). Именно лазерное излучение по сути используется при ФДТ, но ключевым моментом последней является использование фотосенсибилизатора.
Одна из принципиальных особенностей НИЛИ - резкая зависимость величины и даже знака эффекта от дозы облучения и функционального состояния биологического объекта. Позитивное, стимулирующее действие проявляется, как правило, в узком интервале доз облучения, а затем исчезает или даже сменяется угнетающим действием (Барбараш О.Л. с соавт., 1996; Зверева К.В., Грунина Е.А., 1996; Ernst E., Fialka V., 1993). Так как до настоящего времени не объяснены механизмы терапевтического действия НИЛИ на организм человека и не определена природа эндогенного хромофора лазерного излучения, до сих пор нет научно обоснованного метода выбора доз облучения при НИЛИ (Клебанов Г.И., 2007).
Молекулярно-клеточные механизмы лечебного действия НИЛИ обсуждаются сейчас в литературе лишь на уровне гипотез. Основным моментом любой гипотезы фотобиологического действия лазерного излучения на организм является установление первичного хромофора-акцептора энергии поглощённого фотона ЛО и клетки-мишени действия НИЛИ. Дело в том, что взаимодействие лазерной энергии с хромофором основывается на первом законе фотохимии: действующим является только тот квант, который поглощается. Это означает, что для запуска всех последующих биохимических и физиологических ответов организма при ЛТ необходим хромофор, способный поглощать строго определённые кванты лазерной энергии, т.е. обладающий совпадением спектра поглощения с длиной волны излучения лазерного источника.
Наиболее широко в медицине и биологии в настоящее время используется гелий-неоновый лазер (ГНЛ), длина волны излучения которого составляет 632,8 нм. Применительно к этому источнику лазерной энергии в литературе высказывается предположение, что хромофорами в красной области спектра могут быть:
порфирины и его производные,
□ молекулы ферментов-антиоксидантов: супероксид-дисмутаза (СОД), каталаза, церулоплазмин,
компоненты дыхательной цепи митохондрий: флавопротеины и
цитохромы,
молекулярный кислород.
Что касается гипотез о фотобиологическом действии НИЛИ, то в литературе рассматривается несколько предположений о механизме действия лазерного излучения:
1) реактивация металлосодержащих ферментов-антиоксидантов (Девятков Н.Д. с соавт., 1987; Владимиров Ю.А., 1994),
2) гипотеза о взаимодействии НИЛИ с компонентами цепи транспорта электронов в митохондриях (Karu Т., 1991, 1999),
3) неспецифическое влияние на биополимеры (Лисиенко В.М., Минц Г.И., Скопионов С.А., 1989),
4) фотовозбужденное образование синглетного кислорода (Захаров С.Д. с соавт., 1989),
5) неспецифическое влияние на структуру воды (Захаров С.Д. с соавт.,
1989).
Многие из существующих гипотез о механизмах терапевтического действия НИЛИ имеют недостатки, которые можно разделить на две группы. Во-первых, часть авторов рассматривают эффекты НИЛИ, без учета наличия хромофора. Очевидно, что поиск акцептора лазерного излучения является наиболее важным в проблеме действия НИЛИ. Во-вторых, некоторые предположения о механизмах действия лазерного излучения умозрительны, т.е. не подтверждены экспериментальными данными, или же эти данные противоречивы.
Суть гипотезы, предложенной Т.Й. Кару (1999), о взаимодействии лазерного излучения с компонентами цепей переноса электронов сводится к тому, что акцепторами НИЛИ в организме человека могут быть цитохромы а и а3, цитохромоксидаза. Механизм действия лазерного излучения в рамках этой гипотезы подразумевают такую последовательность событий:
1. При гипоксии в условиях недостатка кислорода происходит восстановление ферментов-переносчиков в дыхательной цепи и падение трансмембранного потенциала митохондрий.
2. ЛО приводит к реактивации этих ферментов (например, цитохромоксидазы), что восстанавливает поток электронов в дыхательной цепи и формирует трансмембранный потенциал митохондрий, т.е. возрастает
трансмембранный потенциал в митохондриях, увеличивается продукция АТФ в
2+
клетках, активируется транспорт Са . Увеличение продукции АТФ и концентрации ионов Са2+ в клетке приводит к стимуляции внутриклеточных процессов (Lubart R. et al., 1990; Kara T. et al., 1991).
Данная гипотеза о механизме действия НИЛИ предлагает продуманную и вполне обоснованную цепь событий, которая, возможно, реальна. Авторы опираются на данные об увеличении пролиферации различных клеток, о лазер-индуцированном респираторном взрыве фагоцитов, наблюдаемом in vitro и т.п., то есть на фактах, которые могут быть следствием, а не причиной эффектов НИЛИ. Кроме того, с помощью этой гипотезы трудно объяснить дистанционность и пролонгированность эффектов НИЛИ, отмечаемых в клинике.
На кафедре биофизики РГМУ была сформулирована концепция мембранного механизма стимулирующего действия НИЛИ (Клебанов Г.И. с соавт., 1997-1999). Ее основные положения можно представить следующим образом:
1. Хромофорами лазерного излучения в красной области спектра являются эндогенные порфирины, которые способны поглощать свет в этой области спектра и хорошо известны как фотосенсибилизаторы. Содержание порфиринов в организме увеличивается при многих заболеваниях и патологических
состояниях человека. Мишенями лазерной энергии являются клетки, в частности лейкоциты, и липопротеины крови, содержащие порфирины.
2. Порфирины, поглощая световую энергию НИЛИ, индуцируют фотосенсибилизированные свободнорадикальные реакции, приводящие к инициации перекисного окисления липидов (ПОЛ) в мембранах лейкоцитов и в липопротеинах с образованием первичных и вторичных продуктов ПОЛ. Накопление в мембранах продуктов ПОЛ, в частности гидроперекисей, способствует увеличению ионной проницаемости, в том числе и для ионов Са2+.
3. Увеличение содержания ионов Са2+ в цитозоле лейкоцитов запускает Са2+-зависимые процессы, приводящие к праймингу клеток, что выражается в повышении уровня функциональной активности клетки, к повышенной продукции различных биологически активных соединений (оксид азота, супероксид-анион-радикал кислорода, гипохлорит-анион и др.). Некоторые из них обладают бактерицидным эффектом, другие способны влиять на микроциркуляцию крови. Например, оксид азота является предшественником так называемого Endothelium Derived Relaxing Factor (EDRF) - фактора, расслабляющего эндотелий сосудов, который приводит к вазодилятации последних и к улучшению микроциркуляции, что является основой для большинства благотворных клинических эффектов ЛТ (Илларионов В.Е., 1992; Tuner J., Hodl L., 1996).
Процессы, происходящие на молекулярно-клеточном уровне при фотодинамическом воздействии, приводят к изменению функционирования различных систем организма, оказывая саногенетический эффект. Так применение ФДТ в лечении катарального гингивита оказывает эффективное воздействие на параметры микроциркуляции в тканях десны: уровень тканевого кровотока повышается на 20%, его интенсивность возрастает на 18%, вазомоторная активность микрососудов увеличивается на 17%, что нормализует уровень перфузии тканей кровью (Ефремова Н.В., 2009). Кроме того, ФДТ эффективно нормализует показатели кислородного метаболизма в тканях пародонта за счет усиления оксигенации и процессов доставки и утилизации кислорода
При лечении больных с гнойными ранами мягких тканей с применением лазерной фотодинамической терапии с фотодитазином обеспечивается сокращение альтеративно-экссудативной фазы раневого процесса, сроков гранулирования и полного заживления гнойных ран (Ашимбоев А.М., 2009). По данным клинических и планиметрических исследований доказано, что применение лазерной фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором хлоринового ряда — фотодитазином способствует сокращению сроков очищения ран от гнойно-некротического детрита, появления грануляций, начала эпителизации в 1,5-2 раза, уменьшению количества осложнений и сокращению сроков полного заживления гнойных ран на 5 - 7 дней по сравнению с традиционным лечением. Метод лечения больных с гнойными ранами мягких тканей с применением лазерной фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором хлоринового ряда - фотодитазином приводит к
образованию мягкого эластичного рубца в более краткие сроки по сравнению с традиционным лечением.
При лечении ожоговых ран лазерная фотодинамическая терапия с фотодитазином, иммобилизованным методом комплексирования лекарственных средств на основе амфифильных полимеров, по сравнению с другими формами фотосенсибилизаторов (растворами холосенса и фотодитазина, а также гелем холосенса), способствует нормализации микроциркуляции, активации пролиферации клеточных элементов макрофагального и фибробластического ряда, ангио- и коллагеногенеза и ускорению созревания грануляционной ткани (Макоев С.Н., 2009). В новых работах (Solovieva А.В. et al., 2008; Souhodolskaya T.N. et al., 2008) обнаружено, что некоторые низкотоксичные амфифильные полимеры значительно увеличивают способность ряда порфириновых фотосенсибилизаторов, в том числе фотодитазина, катализировать процессы окисления с участием синглентного кислорода (патент РФ №2314806, 2008 г.). Такой подход, возможно, может являться решением обозначенной проблемы, так как позволяет снижать лекарственную дозу на порядок, сохраняя лечебный эффект на прежнем уровне (Solovieva А.В. et al., 2008).
Одним из вариантов применения ФДТ при репаративной регенерации кожи является возможность с помощью данного воздействия проводить профилактику формирования и устранение рубцовой ткани.
Механизмы эффекта фотодинамической терапии при новообразованиях
В основе механизма поражающего действия ФДТ при опухолях различной локализации лежит инициация фотосенсибилизированных свободнорадикальных реакций, возникающих в результате взаимодействия квантов лазерного излучения с молекулами фотосенсибилизатора в присутствии кислорода (Stevenick J. van, 1986).
Механизм селективного накопления фотосенсибилизатора в патологически измененных тканях до сих пор не до конца понятен, но его связывают с рядом причин (Moan, Berg, 1992, 1998; Dougherthy et al., 1998):
а) повышенная проницаемость стенок сосудов патологических тканей по сравнению со здоровыми;
б) слабый лимфодренаж патологических участков ткани;
в) макрофаги, в большом количестве присутствующие, в частности, в опухолевой ткани, аккумулируют агрегированные и связанные с белками фотосенсибилзаторы;
г) большое межклеточное пространство в опухолях способствует накоплению гидрофильных фотосенсибилизаторов;
д) низкий рН в опухолях способствует связыванию фотосенсибилизатора клетками за счет того, что при снижении рН повышается липофильность порфиринов и облегчается их проникновение в клетки;
е) в опухоли значительное количество рецепторов ЛПНП, связывающих молекулы фотосенсибилизаторов.
Основными мишенями ФДТ рака являются опухолевые клетки, капиллярная сеть, периферические нервные элементы и иммунные клетки. В то
же время показано, что прямое фотоповреждение клоногенных опухолевых клеток не вносит доминирующий вклад в разрушение опухоли, т. к. для деструкции всех опухолевых клеток каждая из них должна получить достаточное количество фотосенсибилизатора и световой энергии, а также иметь необходимое количество кислорода, что затруднительно в реальных условиях. Поэтому предполагают, что более важную роль играет фотодинамическое повреждение сосудов с последующей ишемизацией опухоли (Dougherthy et al., 1998; Hasan et al., 2000).
Рис. 1. Митохондриальная концепция повреждающего эффекта ФДТ
(Узденский А.Б., 2010)
Фотодинамическое воздействие может индуцировать как некроз, так и апоптоз опухолевых клеток в зависимости от его силы и интенсивности, а также от того, какие клеточные структуры поражаются в первую очередь, причем даже один сенсибилизатор может вызвать различный эффект при различном воздействии на него.
Неабсолютная селективность внутриклеточного распределения фотосенсибилизаторов предполагает наличие множества внутриклеточных мишеней для ФДТ, при этом сложно выделить критическое событие в этом
каскаде, непосредственно провоцирующее эффект воздействия (Узденский А.Б., 2010), но принято превалирующую роль в этом процессе отводить митохондриям (рис. 1). Кроме того, в реализации внутриклеточного эффекта ФДТ при опухолях на разных этапах принимают участие ионы кальция, церамид, фосфолипазы А2 и С, кальмодулин и кальмодулинзависимая киназа II, протеинкиназа С, цАМФ, тирозинкиназы, МАР-киназы, белки р38 и р53, фосфатидилинозитол-3-киназа, протеинфосфатазы, многие транскрипционные факторы (АР-1, №-кБ) и др. На клеточном уровне эти сдвиги обеспечивают гибель патологически измененных клеток (табл. 4).
Табл. 4. Интегрированные данные о влиянии химических модификаторов сигнальных ферментов и нейротрофических факторов на время жизни и некроз нейронов и глиальных клеток при фотодинамическом воздействии Фотосенса в
7
концентрации 10" М
Время жиэнн Некроз Нек- Апоп- Числен-
Фермент Ингибитор нейро- роз тоэ ность
нов глин глин глин
Р1-фосфолиттаза С РС-фосфолигтаза С Кальмодулин СаМКП
Протеинкиназа С
Аде нил а гц и к л аз а Протеинкиназа А
ЖК/ЗАРК р38 МАРК
Тирозинкиназы Тироэ инфо сф атаэы
Са3 +
ЕТ-18 В-609 Флюфеназин
К1Ч-93 Стаураспорин
сАМР
МОЬ-ШЗОА Форсколин* Н-89
МАРК
БР-600125 5В-202190
1 1 — —
г — 1 —
Фосфотирознны
Гснистеин Ортованадаг
Нсйротрофичсскис факторы
ЫОР 75 ЕОР
Примечание. * — Активатор; достоверные изменения (^<0.05) обозначены уткам (г: | — усилсннс эффекта, 1 — ослабление эффекта,--отсутсгвнс ьлии-
стрелками ння
Важно, что онкологические возможности применения ФДТ ограничены опухолями, которые можно облучить красным светом. Это либо поверхностные опухоли, которые можно облучать непосредственно, либо органы, доступ к которым может быть осуществлен с помощью световода или интраоперационно.
Заключение
В целом, фотодинамическая терапия прочно заняла свое место в лечении пациентов с новообразованиями. В настоящее время она способствует интеграции усилий, с одной стороны химиков и физиков, создающих фотосенсибизаторы и экспериментально подбирающих оптимальные условия их активации, и, с другой стороны, медиков и биологов, тестирующих данные фотоиндуцируемые агенты in vivo и осуществляющих внедрение их в клиническую практику. Несмотря на значительные достижения в рассматриваемой области, необходимо дальнейшее совершенствование метода как в части агентов-фотосенсибилизаторов и их тканеспецифичности, так и режимов обработки световым пучком для достижения максимальной продукции синглетного кислорода.
Список литературы
1. Ашимбоев А.М. Лазерная фотодинамическая терапия гнойных ран с фотосенсибилизатором хлоринового ряда: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. -Москва, 2009. - 24 с.
2. Барбараш О.Л., Марцияш А.А., Шейбак Т.В., Чукаева И.И., Корочкин И.М., Сырнев А.А. Стресс-модулирующие эффекты лазеротерапии у больных ишемической болезнью сердца // Тер. Архив. - 1996. - №12. - С. 50-53.
3. Белый Ю.А., Терещенко А.В., Плахотний М.А. с соавт. Фотодинамические эффекты в лечении гнойной язвы роговицы (клинические исследования) // Сибирский Консилиум. - 2007. - №3. - С.55-58.
4. Буйлин В.А.,Москвин С.В. Низкоинтенсивные лазеры в терапии различных заболеваний. - М.: ТОО «Фирма «Техника», 2005. - 176 с.
5. Владимиров Ю.А. Три гипотезы о механизме действия лазерного облучения на клетки и организм человека // В кн.: Эфферентная медицина. - М.: ИБМХ РАМН, 1994 - С. 51-67.
6. Воробьев А.В. Фотостимуляция репаративных процессов видимым световым излучением в хирургии: автореф.дис....д-ра мед.наук.-Н.Новгород,1999.-51с.
7. Гейниц А.В., Толстых П.И., Дербенёв В.А. Фотодинамическая терапия гнойных и длительно не заживающих ран. Пособие для врачей. - М.,2004.
8. Гречко В.Н. Влияние некогерентного монохроматизированного красного света на регенераторные процессы в ранах мягких тканей: автореф. дисс.....канд .мед. наук. - Н.Новгород, 1993. - 18 с.
9. Гречко В.Н. Комбинированное применение комплексной озоно- и
фототерапии преобразованным красным светом в хирургии : автореф. дисс.....д-
ра мед. наук.-Н.Новгород, 2005. - 45 с.
10. Гречко В.Н., Воробьев А.В. Фото-озонотерапия в хирургии: монография.- Н.Новгород: Пламя, 2008. - 168 с.
11. Девятков Н.Д., Зубкова С.М., Лапрун И.Б., Макеева Н.С. Физико-химические механизмы биологического действия лазерного излучения // Успехи совр. биол. - 1987. - Т. 103, № 1. - С. 31-43.
12. Ефремова Н.В. Клинико-функциональное обоснование лечения заболеваний пародонта методом фотодинамической терапии: автореф.дис....канд.мед.наук.- Москва, 2005. - 22 с.
13. Захаров С.Д., Еремеев Б.В., Перов С.Н., Панасенко М.А. Методы изучения и механизм действия лазерного излучения на эритроциты с участием молекулярного кислорода // В кн.: Методы лазерной биофизики и их применение в биологии и медицине. Под ред. О.К. Скобелкина. - Тарту, 1989. - С. 59-92.
14. Захаров С.Д., Скопионов С.А., Чудновский В.М. Первичные механизмы воздействия низкоинтенсивного лазерного излучения в биологических системах: слабо поглощающие фотоакцепторы и структурное усиление локального фотовоздействия в биологических жидкостях // В кн.: Лазеры и медицина. - М., 1989. - С. 81-82.
15. Зверева К.В., Грунина Е.А. Отрицательные эффекты низкоинтенсивной лазерной терапии при ревматоидном артрите // Тер. Архив. - 1996. - № 5. - С. 22-24.
16. Иванова И.И. Сравнительная оценка воздействия красного света различного спектрального диапозона на регенеративные процессы в ожоговой ране: автореф. дис.. канд.мед.наук.-Н.Новгород,1998.-24с.
17. Илларионов В.Е. Основы лазерной терапии. - М.: Респект, 1992. - 122с.
18. Клебанов Г.И., Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В., Башкуева Т.Ю., Модестова Т.М., Стеклова Л.С., Владимиров Ю.А. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на функциональный потенциал лейкоцитов // Бюлл. Эксп. Биол. мед. - 1997. - Т. 123, № 4. - С. 395-398.
19. Лисиенко В.М., Минц Г.И., Скопионов С.А. Альтерация биологических жидкостей при лазеротерапии у хирургических больных // Тез. докл. Межд. симп. Применение лазеров в хирургии и медицине. Ред О.К. Скобелкин, МЗ СССР. -М., 1989. - С. 529-530.
20. Лукавенко А.А. Фотодинамическая терапия в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта: автореф.дис....канд.мед.наук. - СПб., 2011. - 21 с.
21. Макоев С.Н. Лазерная фотодинамическая терапия ожоговых ран: дисс. ... канд. мед. наук.- Москва, 2009.- 76 с.
22. Пономаренко Г.Н. Электромагнитотерапия и светолечение.-СПб.,1995.-
248с.
23. Решетников А.В., Иванов А.В., Абакумова О.Ю. с соавт. Оценка биологических свойств новых ФС хлоринового ряда // Использование лазеров для диагностики и лечения заболеваний: Научно-информационный сборник (приложение к бюллетеню "Лазер-информ"). - 2001. - № 3. - С. 34-40.
24. Сопромадзе М.А. Использование лазерного излучения при пластических операциях в лечении ран и трофических язв (экспер. -клинич .исслед.): автореф. дис.... канд .мед. наук. -М .,1985.-16с.
25. Творогова А.В. Биологические эффекты спектральной фототерапии :автореф.дис....канд.биол.наук.-М.,2008.-24с.
26. Ткаченко Т.Е. Влияние излучения гелий-неонового лазера и гелий-кадмиевого лазера на бактерии, выделенные при гнойно -воспалительных процессах: автореф.дис.... канд.мед.наук. - Ростов н/Д., 1985. - 18 с.
27. Узденский А.Б. Клеточные-молекулярные механизмы фотодинамической терапии. М.: Наука, 2010. - 321 с.
28. Шурыгина Е.П. Лечение острых гнойных хирургических инфекций
мягких тканей с применением лазерного излучения : автореф.дис..... д-ра
мед.наук.-М.,2008.
29. Щеткин Е.В. Полимиксины - новый взгляд на известные антибиотики // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2000. -Т. 2. - № 3. - С. 68-73.
30. Chan Y.,Lai C.H. Bactericidal effects of different laser wavelengths on periodontopathy germs in photodynamic therapy // Lasers Med Sci. - 2003. - Vol. 18.
- № 1. - Р . 51-55.
31. Dougherty T.J. Seminars in surgical oncology, 1989, v. 5, pp. 6-16.
32. Dougherty T.J., eds. - New York: Dekker, 1992. -312 р.
33. Ernst E., Fialka V. Low-dose laser therapy: critical analysis of clinical effects // Schweiz-Med-Wochenschr. - 1993. - V. 123. - P. 949-954.
34. Hamblin M. R., Hasan T. Photodynamic therapy: a new antimicrobial approach to infectious disease? // Photochem. Photobiol. Sci. - 2004. - Vol. 3. - P. 436-450.
35. Henderson B.W., Dougherty T.J. // Photochem. Photobiol., 1992, v. 55(1), pp. 145-157.
36. Jori G. // Proc. SPIE 2078, 1994, pp. 286-292.
37. Karu T. Primary and secondary mechanisms of action of visible and near infra red radiation on cells // J. Photochem. Photobiol. - 1999. - V. 49, N 1. - P. 1-17.
38. Karu T., Smolyaninova N., Zelenin A. Long-term and Short-term Responses of human Lymphocytes to He-Ne Laser Irradiation // Laser in Life Sci. - 1991. - V. 4, N 3. - P. 167-178.
39. Lubart R., Malik Z., Rochkind S., Fisher T. A possible mechanism of low-level laser-living cell interaction // Laser Theor. - 1990. - V. 2, N 1. - P. 65-68.
40. Maisch T., Bosl C., Szeimies R.M., Lehn N., Abels C. Antibacterial photodynamic therapy. A new treatment for bacterial skin diseases? // Hautarzt. - 2005.
- Vol. 56. - № 11. - P. 1048-55.
41. Maisch T., Bosl C., Szeimies R.M., Lehn N., and Abels C. Photodynamic Effects of Novel XF Porphyrin Derivatives on Prokaryotic and Eukaryotic Cells // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2005. - Vol. 49. - No. 4. - P. 1542-1552.
42. Moan J., Boye E. // Photochem. Photobiophys., 1981, v. 2, p. 301.
43. Photodynamic Therapy, Basic Principles and Clinical Applications / Henderson B.W.
44. Stevenick J. van, Tijssen K., Boengheim J.P.J, Zee J. van der, Dubbelman T.M.A. Photodynamic generation of hydroxyl radicals by Hematoporphyrin Derivates and Light // Photochem. Photobiol. - 1986. - V. 44, N 6. - P. 711-716.
45. Tappiner H. // Munch. Med. Wochenschr. 1900, v. 47, pp. 5-17.
46. Tegos G.P., Hamblin M.R. Phenothiazinium Antimicrobial Photosensitizers Are Substrates of Bacterial Multidrug Resistance Pumps // Antimicrob Agents Chemother. - 2006. - Vol. 50. - №1. - P. 196-203.
47. Tuner J., Hodl L. Laser Therapy in Dentistry and Medicine: Prima Books AB, 1996. - 156 p.
