CC BY
30
О.С. Ларш, М.Л. Кирилюк, О.Е. Третяк, М.С. Черенько, Л.В. Щекатурова, Н.В. Горб
МЕХАН1ЗМИ ФОРМУВАННЯ ДИСФУНКЦП ЖИРОВО1 ТКАНИНИ НА ЕТАПАХ РОЗВИТКУ МЕТАБОЛ1ЧНОГО СИНДРОМУ
Украгнсъкий науково-практичний центр ендокринног хгрурги, трансплантаци ендокринних оргашв i тканин МОЗ Украгни, Кигв
ВСТУП
Останшм десятир1ччям науковцями акцен-туеться увага на дисфункцп жировоТ тканини як провюник розвитку метабол1чного синдрому (MC) i його ускладнень. Координована регуляц1я функцiТ жировоТ тканини здмснюеть-ся рiзними гормонами та симпатичною нерво-вою системою, до того ж самi жировi клiтини секретують низку бiологiчно активних протеТ-нiв - адипоцитокiнiв. Останш вiдiграють важ-ливу роль у регуляцп енергетичного балансу, функцiТ пщшлунковоТ' залози, метаболiзму глю-кози, жирiв, прямо або опосередковано ви-значають чутливють рiзних тканин до шсулшу та модулюють гормональну активнiсть ß-кли тин, iмунологiчну вiдповiдь i стан кровоносних судин.
У формуванн iнсулiнорезистентностi (IP) як головноТ ланки патогенезу MC значне мюце посiдаe ожирiння. ^м вiдомоТ асоцiацiТ ожи-рiння iз цукровим дiабетом (ЦД) 2-го типу, ог-ряднiсть пов'язано також iз високим ризиком розвитку захворювань серцево-судинноТ сис-теми, атеросклерозу, дислiпiдемiй, ппертензп, порушення толерантностi до глюкози та ппер-коагуляцiТ.
Оскiльки для виникнення MC в огрядних о^б необхщною умовою е IP на ™i розбалансуван-ня синтезу лiпоцитокiнiв iз порушенням меха-нiзмiв Тх фiзiологiчноТ взаeмодiТ, зрозумiло, що суттевого прогресу у данм царинi ендокрино-логп може бути досягнуто за допомогою комплексного вивчення гуморальних механiзмiв дисфункцп жировоТ тканини (ЖТ) з одночасним дослщженням ендокринноТ функцiТ пщшлунковоТ залози, ЖТ у пащен^в на рiзних етапах розвитку MC зi встановленням значущих для даноТ патологiТ порушень взаeмозв'язкiв i ств-вiдношень.
Мета роботи - порiвняльний аналiз класте-рiв MC i показникiв синтезу лiпоцитокiнiв на рiз-них етапах його формування.
МАТЕР1АЛ I МЕТОДИ
Дослiдження проведено iз залученням 55 огрядних пащетчв, розподiлених на 4 групи залежно вщ ступеня ожирiння за ндексом маси тiла (IMT). Cтан компенсацп вуглеводного обмiну визначали за вщсотком глiкованого ге-моглобiну (НЬА1с). ^ан лiпiдного обмiну оци нювали за показниками вмюту в кровi холестерину, триглiцеридiв (ТГ), лiпопротеТнiв високоТ щiльностi (ЛПВЩ), лiпопротеТнiв низькоТ щшь-ностi (ЛПНЩ). Bмiст iнсулiну, лтоцитоюыв визначали iмуноферментним методом iз викорис-танням аналiзатора IEMS Reader MF (Labsystems, Фiнляндiя). Лептин, шсулш, сексстероТд-зв'язуючий глобулiн (ССЗГ) визначали за допомогою дiагностикумiв фiрми DRG diagnostics (Ымеччина), адипонектин, резистин - Bio Vendor (Чехiя), iнгiбiтор тканинного активатора плазмшогену 1 (PAI-1) - Technoclone GMBH (Aвстрiя), молекулу адгезiТ судинного ендоте-лiю 1-го типу (VCAM-1) - Bender MedSystem (Aвстрiя), нтерлейюн-8 (1Л-8) - BAT "Цитоюн" (РФ), чинник некрозу пухлин а (ЧНП-а) - BAT "ПротеТновий контур" (РФ).
^атистичну обробку результатiв проводили методом варiацiйноТ статистики. Biрогiднiсть рiзниць (р) оцiнювали за критерieм "t" Огьюден-та. Результати дослiджень визнавали вiрогiдни-ми у випадках, коли р не перебтьшувало 0,05.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Показано, що зi збiльшенням термiну нако-пичення надмiрноТ маси тiла (максимально по-над 22 роки) у пащетчв вiрогiдно зростав IMT (усi групи порiвняння), рiвень iнсулiнемiТ (групи порiвняння 1-3 i 2-3), глiкованого гемоглобiну (групи порiвняння 1-3) на тлi помтого, хоч i невiрогiдного, збiльшення ступеня вюцерального ожирiння за окружнiстю тали (ОТ), рiвнiв ТГ, за-гального холестерину, ЛПНЩ. Найбiльше пiдвищення рiвня холестерину вiдзначено у пацieнтiв 3-Т групи, якi мали найдовший термн
10
Клiнiчна ендокринологiя та ендокринна хiрургiя 2(43) 2013
захворювання на МС i найвищий р1вень глкова-ного гемоглобiнy (табл. 1).
Bmíct лептину (табл. 2) y кровi був вiрогiдно нижним у пащен^в з 1МТ<29 кг/м2 (1-а група) порiвняно з даним показником у решт груп (2-а, 3-я, 4-а), прямо cпiввiдноcивcя з 1МТ, сту-пенем iнсyлiнемií, який був вiрогiдно вищим у грут 3 порiвняно з групою 1.
Hаразi ведеться активне вивнення впливу лептину на вуглеводний обмн, але дан про вза-емозв'язок рiвнiв лептину та iнсyлiнy залиша-ються суперенливими [9, 11]. Бiльшiсть авторiв вважають, що iнсyлiн е найважлившим регулятором секрецií лептину: зi збiльшенням рiвня iнсyлiнy понад фiзiологiнний спостерiгаeться пщ-вищення концентрацií лептину [12, 16], що пщ-тверджено i у даному дослiдженнi. Воднонас, за даними деяких авторiв, коливання рiвнiв лептину та нсулну протягом доби негативно коре-люють мiж собою [13].
Було також показано, що вмют адипонекти-ну зменшуеться зi збiльшенням рiвня ЫсулЫу або глюкози [6, 7], що також пщтвердилося нашими даними.
Piвень адипонектину у кровi вiрогiдно зни-жувався у мiрy збтьшення 1МТ (групи порiвнян-ня 1-2, 2-3); у па^ен^в 3-í групи, у яких був найвищим рiвень загального холестерину, вмют адипонектину був найнижним. Це тдтверджуе iснyюнy тонку зору щодо його антиатерогенно!'
дм. Вiдомими е такi позитивнi метаболит ефекти адипонектину: полiпшення нyтливостi тканин до нсулну, гiполiпiдемiнний, протизапальний та антиатерогенний. Таю позитивы ефекти адипонектину свщнать про важливу захисну роль цього нинника, протидш формуванню МС. Схуднення супроводжуеться збiльшенням рiвня адипонектину в кровi [2, 3, 8, 19].
Bmíct резистину, хона й невiрогiдно, але був нижним у па^ен^в груп 2 i 3, яю, за даними дослщження, вже мали порушення вуглеводно-го обмiнy (за показниками глкованого гемогло-бiнy), а найвищим - в о^б груп 1 i 4, тобто на понатку та наприюнщ розвитку МС. В о^б iз надмiрною вагою, хворих на ЦД 2-го типу, за деякими спостереженнями [3, 18, 20], концен-тра^я резистину у перифериннiй кровi та його вмiст у жирових кл^инах збiльшено, проте пов'язана з даним цитоюном IP не мае системного характеру, оскшьки стосуеться зниження нyтливостi до iнсyлiнy лише печнково!' тканини.
Bmíct VCAM-1 у кровi у хворих на ожирння рiзного ступеня був найвищим у 1-й грут, маю-ни лише спрямованють до зниження у групах 2-4. За даними дослщження HOORN, високий рiвень VCAM-1 у хворих на ЦД 2-го типу асо-щйовано з ризиком серцево-судинно!' смерт [14], що вважають пов'язаним iз розвитком ка-ротидного атеросклерозу та кальцифкаци аор-ти [15]. Згщно з нашими даними, можливо, ви-
Таблиця 1
Морфометричн та 6íoxímí4hí показники кластерш метаболшного синдрому у пацгёнтш
залежно вщ ¡ндексу маси тта (M±m)
Показник 1МТ (кг/м2) Р
1 - < 29 2 - < 34 3 - < 39 4 - < 40
n 10 23 14 8 -
1-2=0,01
1МТ, кг/м2 27,8±0,8 31,7±0,2 37,5±1,7 45,6±2,3 2-3=0,04 3-4=0,03
Bík, роки 59,7±8,5 58,1±2,8 47,2 i 14,5 42,2 i 5,7 —
Надмiрна вага, роки 5,5±2,3 17,3±5,98 1 6,4±5,9 14,4± 4,7 1-2,3,4=0,02
ОТ, см 92,3±8,7 109±6 116±9 126±15 1-2=0,063
ТГ, ммоль/л 1,78±1,65 2,74±0,74 2,86±0,91 3,12±0,27 1-2=0,44
Холестерин, ммоль/л 5,87' 0,89 5,38 1 0,89 6,481 0,91 6,04' 0,82 2-3=0,068
ЛПНЩ, ммоль/л 3,37±0,75 3,23±0,55 3,85±0,65 3,64±0,52 1-2=0,38
ЛПВЩ, ммоль л 1,11 ±0,19 1, 15±0,27 1,16±0,23 1,07±0,21 1-2=0,35
1нсутн, мкОД/мл 9,3±5,4 13,2±5,9 24,8±0,6 31,9±19,4 1-3=0,049 2-3=0,038
HbAlc, % 6,42±1,16 7,72±1,58 8,46±0,07 6,46 i 1,68 1-3=0,036
Kлiнiнна ендокринологiя та ендокринна хiрyргiя 2(43) 201 3
11
Таблиця 2
Вмют лiпoцитoкiнiв, ceкccтepoïд-зв'язyючoгo глoбyлiнy та iндeкc iнcyлiнopeзиcтeнтнocтi в oбcтeжeниx зaлeжнo вiд cтyпeня oжиpiння (M±m)
Показник 1МТ (кг/м2) Р
1 - < 29 2 - < 34 3 - < 39 4 - < 40
n 10 23 14 В -
1-2-0,01
1МТ, кг/м2 27,8+0,8 31,7+0,2 37,5+1,7 45,6+2,3 2-3-0,04 3-4-0,03 1-2-0,02
Лептин, нг/мл 842+208 3013+984 3556+1074 3315+1245 1-3-0,012
1-4-0,02
1Л-8, пкг/мл 91,3+35,2 75,6+31,8 57,5+21,8 27,1+12,1 1-4-0,034 2-4-0,034
Резистин, нг/мл 5,35+1,79 4,96+1,11 4,46+0,43 5,07+1,37 1-2-0,29
1-2-0,044
Адипонектин, нг/мл 0,60+0,02 0,54+0,02 0,43+0,01 0,43+0,08 2-3-0,034
1-3-0,038
1-2-0,11
ССЗГ, нмоль/л 101+45 73+32 63+22 59+15 2-3-0,20
3-4-0,31
VCAM-1, нг/мл 26,5+8,9 23,1+7,1 23,2+1,3 23,7+5,0 1-2-0,15 1-2-0,32
PAI-1, од/мл 18,1+5,5 13,5+2,8 16,5+4,3 25,3+5,2 2-3-0,28 3-4-0,16 2-4-0,05
ЧНП-а, пкг/мл 20,2+7,9 20,1+6,5 17,0+0,5 12,4+4,5 2-3-0,22 3-4-0,36 1-2-0,12
1ндекс IP 2,12+1,23 3,55+1,16 5,83+1,84 7,15+3,3 2-3-0,22 3-4-0,36
1-3-0,05
coкий piвeнь VCAM-1 в ocí6 iз нaдмipнoю мa-coю ™a (гpyпa 1, пepeдoжиpiння) мoжe 6УТИ iндикaтopoм iнiцiaцiï aтepocклepoтичнoгo пpo-цecy [4, 5].
Koнцeнтpaцiя PAI-1 y кpoвi вipoгiднo piзни-лacя мiж гpyпaми 2 i 4. В ocтaннiй гpyпi цeй пoкaзник 6УВ нaйвищим. Biдoмo, щo зa MC цeй цитoкiн нaдмipнo ceкpeтyeтьcя aдипoцитaми, i йoгo cиcтeмнa дiя знижуе aктивнicть aнтигeмo-cтaтичниx мexaнiзмiв cyдиннoï cтiнки тa плaз-ми. ^ пoeднyeтьcя з пpoдyкцieю aдипoцитaми фiбpинoгeнy тa iншиx пpoтpoмбoтичниx peгyля-тopiв i мoжe cпpияти poзвиткy АГ i cepцeвo-cy-динниx ycклaднeнь MC, a тaкoж дiaбeтичнoï a^ гioпaтiï [21].
Bмicт 1Л-8 y кpoвi 6ув вipoгiднo вищим y фут 1 (гpyпи пopiвняння 1-4) тa гpyпi 2 (гpyпи пopiв-няння 2-4). Пiдвищeння piвня IË-8 y пepифepич-нiй кpoвi людини чacтo пepeдye poзвиткy ЦД 2-го типу, a тaкoж aтepocклepoзy тa cepцeвo-
cyдинниx зaxвopювaнь, тoбтo e ïx бioмapкepoм [10]. Плaзмoвий piвeнь 1Л-8 acoцiйoвaнo з oœ^ piнням, iз нaявнicтю ЦД 2-гo типу. У нaшoмy дocлiджeннi cepeдня тpивaлicть ЦД 2-гo типу cклaдaлa 1,3 poi<y, cepeднiй piвeнь глiкoвaнoгo гeмoглoбiнy - 6,8%, тoбтo бiльшicть пaцieнтiв iз MC мaли oжиpiння, aлe бeз нaявнoгo ЦД 2-гo типу aбo пopyшeнь вyглeвoднoгo oбмiнy.
Aнaлiз вмicтy ЧНП-а у кpoвi пaцieнтiв дocлiд-жyвaниx гpyп нe виявив вipoгiдниx вiдмiннocтeй, xoчa нaйбiльшoю кoнцeнтpaцiя цьoгo цитoкiнy бyлa у гpyпax 1 i 2. Пoкaзaнo, щo ЧНП-а пopy-шуе cигнaли ^ул^у в м'язoвiй i жиpoвiй тшни-нax, тим caмим cпpияючи poзвиткy тa пpoгpe-cyвaнню IP [17], щo пiдтвepджeнo i нaшими дocлiджeннями. Koнцeнтpaцiï ЧНП-а у кpoвi пo-зитивнo кopeлюють з IP, щo дae мoжливicть poзглядaти пiдвищeний piвeнь дaнoгo цитoкiнy як paннiй мapкep poзвиткy ЦД.
Koнцeнтpaцiя CC3r знижyвaлacя з пiдвищeн-
12
Kлiнiчнa eндoкpинoлoгiя тa eндoкpиннa xipypгiя 2(43) 2013
ням IMT, найбшьол показники, хоча i HeBiporifl-Hi, cпocтepirалиcя у пащен^в групи 1. Зниження ССЗГ може бути пов'язано з пщвищенням маси жировоТ тканини, що знаходить пiдтвep-дження у певый кiлькocтi дocлiджeнь [1, 7].
висновки
1. Bмicт лептину у кpoвi е вiporiднo нижчим у па^ен^в з IMT до 29 кг/м2 пopiвнянo з хвopи-ми з бшьшою мacoю тiлa. Koнцeнтpaцiя адипонектину у кpoвi вiporiднo знижуeтьcя зi збiльшeнням IMT, piвeнь PAI-1 вiporiднo пщви-щуeтьcя. Koнцeнтpaцiя 1Л-8 у кpoвi е вiporiднo бiльшoю у пaцieнтiв iз нaдмipнoю вaroю та ожи-piнням 1-ro cтупeня.
2. Визначення кoнцeнтpaцií адипонектину у кpoвi та iндeкcу iнcулiнopeзиcтeнтнocтi е бiльш iнфopмaтивними методами оцЫки етапу poзвит-ку мeтaбoлiчнoro cиндpoму в orpядних ociб по-piвнянo з дocлiджeнням piвня лептину та IMT i може бути peкoмeндoвaним до шиpoкoro вико-pиcтaння у пpaктичнiй poбoтi eндoкpинoлora.
Л1ТЕРАТУРА
1. Боева Л.Н. Роль адипокинов в нейроэндокрин-ной регуляции энергетического обмена / Л.Н. Боева, С.А. Догадин, М.В. Екимова // Сибирское медицинское обозрение. - 2010. -№6. - С. 3-7.
2. Мамедов М.Н. Метаболический синдром -больше, чем сочетание факторов риска: принципы диагностики и лечения / М.Н. Мамедов. -М.: Верваг фарма, 2006. - С. 7-12.
3. Метаболический синдром / под ред. В. Фон-секи; пер. с англ. Н.А. Михайловой, Н.А. Федоровой. - М.: Практика, 2011. - 272 с.
4. Фисталь Э.Я., Коротких Д.М., Солошенко В.В. Метод ультразвуковой кавитации при лечении ран различной этиологии // Комбустиология. -2008. - №3. - С. 1-7.
5. Харченко Н.А. Современные взгляды на ожирение и подходы к его лечению / Н.В. Харченко, Г.А. Анохина // Сучасна гастроентеролопя. -2002. - 4. - С. 4-12.
6. Цьома Л.М. Змши р1вн1в адипонектину кров1 у хворих на ппертошчну хворобу, яка переб^ае в поеднанн з порушенням толерантност до глюкози / Л.М. Цьома // Експерим. i клш1ч. медицина. - 2011. - №1. - C. 82-88.
7. Шварц В. Адипонектин: патофизиологические аспекты / В. варц // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2009. -
3. - C. 34-38.
8. Adiponectin acts in the brain to decrease body weight / Y. Qi, N. Takahashi, S.M. Hileman [et al.] // Nat. Med. - 2004. - Vol. 10, №5. - P. 524-529.
9. Arai H. Metabolic syndrome / H. Arai // Nippon Ronen Igakkai Zasshi. - 2010. - Vol. 47, №5. -P. 412-414.
10. Chemokines as risk factors for type 2 diabetes: results from the MONICA/KORA Augsburg study, 1984-2002 / C. Herder, J. Baumert, B. Thorand [et al.] // Diabetologia. - 2006. - Vol. 49, №5. -P. 921-929.
11. Clinical management of metabolic syndrome: report of the American Heart Association / National Heart, Lung, and Blood Institute / American Diabetes Association conference on scientific issues related to management / S.M. Grundy, B. Hansen, S.C. Smith // Circulation. - 2004. - Vol. 109, №4. - P. 551-556.
12. Eckel R.H. The metabolic syndrome / R.H. Eckel, S.M. Grundy, P.Z. Zimmet // Lancet. - 2005. -Vol. 365, №9468. - P. 1415-1428.
13. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia / C. Weyer, T. Funahashi, S. Tanaka [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2001. - Vol. 86, №5. - P. 1930-1835.
14. Increased levels of soluble vascular cell adhesion molecule 1 are associated with risk of cardiovascular mortality in type 2 diabetes: the Hoorn study / A. Jager, V.W. Van Hinsbergh, P.I. Kostense [et al.] // Diabetes. - 2000. - Vol. 49, №3. -P. 485-491.
15. Inflammatory mediators and cell adhesion molecules as indicators of severity of atherosclerosis: the Rotterdam Study / I.M. Van der Meer, M.P. de Maat, M.L. Bots [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2002. - Vol. 22, №5. -P. 838-842.
16. Leptin concentrations are associated with higher proinsulin and insulin concentrations but a lower proinsulin/insulin ratio in non-diabetic subjects / S.M. Haffner, H. Miettinen, L. Mykkanen, M.P. Stern // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. -1998. - Vol. 22, №9. - P. 899-905.
17. Mehra V.C. Cytokines and cardiovascular disease / V.C. Mehra, V.S. Ramgolam, J.R. Bender // J. Leukoc. Biol. - 2005. - Vol. 78, 4. - P. 805818.
18. Resistin, central obesity, and type 2 diabetes / C.L. McTernan, P.G. McTernan, A.L. Harte [et al.] // Lancet. ? 2002. ? Vol. 359, №9300. ? P. 4647.
19. Serum adiponectin is a predictor of coronary heart disease: a population-based 10-year follow-up study in elderly men / J. Frystyk, C. Berne, L. Berglund [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2007. - Vol. 92, №2. - P. 571-576.
20. The hormone resistin links obesity to diabetes / C.M. Steppan, S.T. Bailey, S. Bhat [et al.] // Nature. - 2001. - Vol. 409, №6818. - P. 307-312.
21. The plasminogen activator inhibitor-1 -675 4G/5G genotype influences the risk of myocardial infarction associated with elevated plasma proinsulin
Кл1ычна ендокринолопя та ендокринна xipyprá 2(43) 201 3
13
and insulin concentrations in men from Europe: the HIFMECH study / I. Juhan-Vague, P.E. Mo-range, C. Frere [et al.] // J. Thromb. Haemost. -2003. - Vol. 1, №11. - P. 2322-2329.
РЕЗЮМЕ
Механизмы формирования дисфункции жировой ткани на этапах развития метаболического синдрома A.C. Ларин, М.Л. Кирилюк, Е.Э. Третьяк, М.С. Черенько, Л.В. Щекатурова, Н.В. Горб
Показано, что содержание лептина в крови достоверно ниже у пациентов с ИМТ до 29 кг/м2 по сравнению с больными с большей массой тела. Концентрация адипонектина в крови достоверно снижается с увеличением ИМТ, уровень PAI-1 достоверно повышается. Концентрация ИЛ-8 в крови достоверно выше у пациентов с избыточным весом и ожирением 1-й степени. Определение концентрации адипонектина в крови и индекса инсулинорезистен-тности являются более информативными методами
оценки этапа развития метаболического синдрома у тучных людей по сравнению с исследованием уровня лептина и ИМТ и могут быть рекомендованы к широкому использованию в практической работе эндокринолога.
Ключевые слова: метаболический синдром, жировая ткань, цитокины.
SUMMARY
Mechanisms of adipose tissue dysfunction of stages of metabolic syndrome O. Larin, M. Kiriliuk, O. Tretyak, M. Cherenko, L. Shchekaturova, N. Gorb
It has been shown that the determination of the concentration of adiponectin blood levels and insulin resistance index is more informative method of assessment of the stage of development of the metabolic syndrome in obese people compared of the blood lep-tin concentration and BMI study.
Key words: metabolic syndrome, adipose tissue, cytokines.
Дата надходження до редакцп 15.01.2013 p.
14
Кл1ычна ендокринолопя та ендокринна xipyp™ 2(43) 2013
