CC BY
14
УДК: 616-002.5-08:612.118.22-053.2 Рикало Н.А., Андрощук О.В.
МЕХАН1ЗМИ ТОКСИЧНОГО УРАЖЕННЯ ВНУТР1ШН1Х ОРГАН1В НА ТЛ1 ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНО1 ТЕРАП11 У Д1ТЕЙ I ДОРОСЛИХ
Вшницький нацiональний медичний уыверситет iM. М.1. Пирогова
В оглядi представлен дат лтератури про поширення туберкульозу в Украгт, фармакотерапп захворювання i побiчнi ефекти основних антимiкобактерiальних препаратiв. Розглянутi меха-тзми розвитку та проявiв гепатотоксичног, кардютоксичног та нефротоксичног dii протиту-беркульозних препаратiв у дтей i дорослих.
Ключовi слова: протитуберкульозн препарати, токсичнють, патогенез.
Робота виконуеться зпдно НДР кафедри патофiзiологií ВНМУ iM. М.1. Пирогова, № держреестрацп - 0IIIU008679
В сучасних умовах туберкульоз став глобальною, а в УкраТш - нацюнальною проблемою внаслщок ризиковоТ екологiчноТ ситуацiТ, неста-бiльностi умов, збiльшенням ризику у зв'язку з розповсюдженням ВIЛ-iнфекцiТ, мiграцieю насе-лення та зростанням частоти полн та мультире-зистентного туберкульозу. За оцшками ВООЗ у перюд мiж 2000 i 2020 роками майже 1 млрд. людей буде шфковано, 200 мтьйоыв захворie i 35 мiльйонiв помре, якщо контроль над епщемн ею не буде посилений [2, 25].
Пщвищення захворюваност серед дорослого населення спричинило рют iнфiкування та за-хворюваностi на туберкульоз серед дитячого населення, яка за перюд з 1991 до 2010 рк зро-сла в 1,5 рази. Серйозною медико-бюлопчною проблемою залишаеться в краТнi захворюванють осiб молодого вiку, у тому чи^ студентiв. Еле-менти со^альноТ дезадаптацiТ, пiдвищення уч-бового навантаження у поеднанн з фiзiологiч-ними та психолопчними особливостями сприя-ють розвитку туберкульозу та ускладнюють ранне виявлення захворювання [42].
З моменту появи перших протитуберкульоз-них препара^в (ПТП) в 50-х роках XX ст. i по сьогодшшнш час накопичений значний досвщ по застосуванню ПТП в усьому свiтi, у тому чи^ в УкраТнi, що дозволило визначити основы прин-ципи лкування туберкульозу - хiмiотерапiя повинна бути шдивщуальною, контрольованою, комбшованою, тривалою, безперервною [24].
В зв'язку з певними особливостями проявiв туберкульозноТ iнфекцiТ в дитячо-пiдлiтковому вiцi методики лкування значно вiдрiзняються вiд загальноприйнятих режимiв у дорослих. Перш за все, це пов'язано з вковими особливостями, переважним ураженням лiмфатичноТ системи, недостатньою досконалiстю iмунноТ системи, ор-ганiв травноТ та ендокринноТ систем. Головною вщмшнютю дитячого органiзму вщ дорослого слiд вважати постiйну змшу фiзiологiчних проце-сiв, якi визначають характер фармакодинамiки та фармакокiнетики антибактерiальних препара-тiв. Вiк дитини впливае на абсорбцш, розподiл, метаболiзм, екскрецш всiх без винятку лкарсь-ких препара^в, у тому числi i антибактерiальних [22]. Необхiднiсть iнтенсивноТ терапй на почат-ковому етапi лкування, крiм високоТ ефективно-стi, обумовлена виникненням резистентност МБТ до антимiкобактерiальних препаратiв. При-
значення одночасно дектькох ПТП дозволяе подолати можливу лкарську стiйкiсть, оскiльки у кожнiй популяцй е певна кiлькiсть мiкобактерiй, як первинно стiйкi по вiдношенню до хiмiопре-паратiв. Застосування стандартних режимiв хь мiотерапiТ на сучасному етап з використанням 4-6 ПТП в рiзних комбiнацiях у переважноТ час-тини хворих призводить до виникнення лкарсь-ких ускладнень, що пов'язано з побiчною дiею антибiотикiв i лежить в основi недостатньоТ ефе-ктивностi хiмiотерапiТ [13].
Побiчнi реакцп пТп можуть проявлятися в двох формах: алерпчноТ i токсичноТ. 1нколи роз-рiзнити такi реакцiТ досить складно, в цих випад-ках Тх вiдносять до токсико-алергiчних. Цей роз-дiл мае умовний характер, достатньо зручно для визначення методiв дiагностики, профiлактики та лiкування побiчних реакцiй. Побiчнi реакцп алергiчного походження мають однотипнi ктыч-нi прояви незалежно вщ хiмiчноТ природи ПТП, побiчнi реакцiТ токсичного ^енезу пов'язан вибiр-ковим впливом ПТП на функцш рiзних органiв i систем оргашзму. В цiлому всi токсичн реакцп можна подiлити на гепатотоксичш, нефротокси-чнi, ототоксичнi, нейротоксичнi, розлади функцп травного тракту, серцево-судинноТ i кровотвор-ноТ систем. Окрiм загальноТ токсичноТ дм, деякi ПТП володшть специфiчними ефектами [18].
Значну групу побiчних реакцiй складають ускладнення токсичного характеру, як обумов-ленi як самими ПТП, так i продуктами Тх розпаду. Розвиток токсичних ускладнень залежить вщ до-зи i тривалостi застосування ПТП, вiд характеру Тх iнактивацiТ й елiмiнацiТ, вщ функцiонального стану основних ланок дезштоксикацшноТ системи органiзму. Як правило, вони мають органний характер i виникають або внаслщок подразнюю-чого чи некротизуючого впливу на внутршы ор-гани i системи, або при прямш фармакологiчнiй дй на обмшно-ферментативш процеси. Органнi ураження виникають в основному в тих випад-ках, коли юнуе характерна для даного препарату токсична дiя на конкретн органи, де переважно вщбуваеться метаболiзм ксенобiотика. Клiнiчнi прояви токсичних реакцш в значнiй мiрi зале-жать вiд хiмiчноТ структури препара^в, що в пе-внiй мiрi обумовлюе Тх органоспецифiчнiсть [14].
На сучасному рiвнi знань патогенезу побiчноТ дй ПТП можна видiлити наступн форми токсичних побiчних реакцш: токсико-органн (ураженнi
Актуальт проблеми сучасно! медицини
органiв i тканин - печiнки, нирок, нервовоТ, сер-цево-судинноТ та iнших систем) i токсико-метаболiчнi (загальнi реакци органiзму, пов'язанi з порушенням обмшу ферментiв, мiкроелемен-тiв, вiтамiнiв, гормошв i т.п.). В залежностi вщ ступеню токсичностi ПТП дещо в^зняються мiж собою, але всi вони вщносяться до категорiТ лiкiв з помiрним впливом на органiзм хворого [15].
Токсико-алерпчы реакцiТ е тяжким усклад-ненням хiмiотерапiТ хворих на туберкульоз, оскн льки в процес втягуються рiзнi органи i системи, зокрема серцево-судинна система. Побiчнi яви-ща негативно вiдображаються на дiяльностi се-рця, викликаючи тахiкардiю, ппотошю, а також пошкодження мiокарда [19]. Порушення адапта-ц1Т i зниження реактивност органiзму, вiк за 45 рош, супутня патологiя, включаючи патолопю з боку серцево-судинноТ системи, створюють бла-гоприемнi умови для розвитку кардютоксичних реакцiй на ПТП [32]. Певне значення мае i той факт, що безпосередньо туберкульозний процес впливае на стан системи кровооб^у - як специ-фiчнi ураження серця i судин, так i функцюналь-нi розлади, зумовленi неспецифiчними захворю-ваннями i туберкульозною штоксика^ею. Найча-стiшими ускладненнями туберкульозу легень з боку серцево-судинноТ системи е хрошчне леге-неве серце, мюкардюдистрофп, значно рiдше констатованi випадки шдгострого легеневого серця, токсичного мюкардиту, злукового перикардиту [39].
Кл^чно побiчнi реакцiТ ПТП з боку серцево-судинноТ системи проявляються у виглядi мюкардюдистрофп, прогресуванн iшемiчноТ хвороби серця i артерiальноТ ппертензп, що пов'язано з iнгiбуванням мембранних «юнних» насосiв. Ве-дучими патогенетичними факторами розвитку кардютоксичних реакцш на ПТП у хворих на туберкульоз е ппошя, виражена актива^я проце-сiв вiльно-радикального окиснення, ендогенна штоксика^я, дисфункцiя вегетативноТ нервовоТ системи, що супроводжуеться симпатикотонiею. Серед бiохiмiчних показникiв наявне пiдвищення вмiсту в плазмi кровi кардiоспецифiчних ферме-н^в - аспартатамiнотрансiерази, креатинфос-фокiнази [16].
У д^ей, хворих на туберкульоз, кардютоксич-на дiя ПТП на серцево-судинну систему у бть-шосп випадкiв спричинюе розвиток токсичноТ мь окардiодистрофiТ, рiдше - токсичного мюкардиту, у розвитку яких причиною е одночасне при-значення iзонiазиду, рифампщину i пiразинамiду [26].
Нирки часто залучаються до патолопчного процесу при туберкульозi як у зв'язку з розвит-ком основного захворювання, в тому чи^ i не-фротуберкульозу, так i в процес його лiкування [8]. Серед вах ПТП виразною нефротоксичнiстю володiють амшоглкозиди (стрептомiцин, канамн цин, амiкацин), рифампщин, пiразинамiд [34]. Нефротоксичнiсть амiноглiкозидiв виникае вна-
слiдок ураження епiтелiю проксимальних кана-льцiв i проявляеться сповтьненням клубочковоТ фiльтрацiТ з формуванням неолiгурiчноТ нирковоТ недостатностi. Стрептомiцин накопичуеться в корковому шарi нирок i зв'язуеться з фосфошо-зитидами клiтинних мембран в проксимальних канальцях, пригшчуючи функцш ряду ферментiв (Na+, К+- АТФази, простагландинсинтетази, ди-хальних ферментiв мтохондрш та iн.) [30]. Це, в свою чергу, призводить до порушення екскрето-рноТ функцiТ нирок (зниження швидкост клубочковоТ фiльтрацiТ, концентрацшноТ здатностi нирок та реабсорбцп води, пригнiченню натрш-залежних процеав амонiо- та ацидогенезу), пщ-вищення активност ренш-ангютензин-альдостероновоТ системи iз прискоренням про-дукцiТ вiльного оксипролшу плазми кровi [10].
Комплексне застосування рифампщину, iзо-нiазиду, пiразинамiду, етамбутолу супроводжуеться розвитком гепаторенального синдрому, ураження нирок при цьому характеризуеться не-значною азотемiею, протеТнурiею, зниженням швидкост клубочковоТ фiльтрацiТ, помiрним збн льшенням дiурезу i гiпостенурiею. На фон медикаментозного гепаторенального синдрому роз-виваеться оксидативний стрес iз зменшенням можливостей активностi ферментiв антиоксида-нтного захисту. Комплексне введення ПТП супроводжуеться також дистрофiчними змшами ештелш проксимальних канальцiв i реакцiею ш-терстицiальноТ тканини, що може призвести до розвитку штерсти^ального нефриту [5].
Антибактерiальна протитуберкульозна тера-пiя посилюе розвиток дисбюзу, сприяе алерпза-цп макроорганiзму i токсичному ураженню гепа-тоцитiв, тим самим рiзко зменшуючи детоксика-цiйнi властивостi печiнки [21, 22]. Найчаспше розвиток медикаментозних гепати^в (МГ) пов'язують iз застосуванням iзонiазиду, рифам-пiцину, етiонамiду, пiразинамiду [20]. Прикладом лкарських засобiв, що не проявляють самостш-ноТ гепатотоксичностi, але утворюючих в процеа метaболiзму небезпечних для кл^ин субстанцiй, може слугувати iзонiaзид. Багато дослiдникiв пов'язуе гепатотоксичну дш iзонiaзиду з його здатнютю виступати iндуктором цитохрому Р-450 2Е1. Збтьшення вмiсту системи цитохром Р450 в результат iндукцiТ призводить до пщви-щення вироблення токсичних метаболтв (аце-тилiзонiaзиду, гiдрaзину, моноацетилгщразину), в утвореннi яких провiдну роль в^грають печш-кова N-aцетилтрaнсферaзa та цитохром Р450 2Е1 [43]. Збтьшення активносп моноацетилгщразину шляхом ^гщроксилювання супроводжуеться утворенням ацетильного радикалу й аце-тилкарбошевого iону. Метaболiзм ацетилгщра-зину за участю мiкросомaльних монооксигеназ викликае гепатотоксичну дiю внаслщок ковален-тного зв'язування ацетильних груп з бтками пе-чiнки [1, 36].
Гепатотоксична дiя рифaмпiцину пов'язана з шдук^ею ферментiв системи цитохрому Р450
3А4 [37]. Дефщит глутатюну в печшщ що вини-кае при цьому, обумовлюе порушення реакцп транссульфшування, зниження стiйкостi гепато-цитiв до дм продуктiв перекисного окиснення лн пiдiв (ПОЛ), що накопичуються в результат оки-слювального стресу. Рифампщин нерiдко викли-кае холестаз, шпбування АТФ-залежних транспортних мехaнiзмiв, зниження функцп бшмв-трaнспортерiв оргaнiчних анюшв i жовчних кислот, Р-глкопротеТну, порушення гомеостазу кaльцiю [41].
В результат дослiджень проведених з тра-зинaмiдом, як модельним iндуктором цитохрому Р450 2Е1, показано, що шдук^я мiкросомaльних монооксигеназ може бути причиною пперпроду-кцп вiльних рaдикaлiв та активних форм кисню, як шщшють лaнцюговi реaкцiТ окислення мем-бранних лт^в та створюють передумови для розвитку окисного стресу, що, в свою чергу, при-зводить до численних структурно-функцюнальних порушень в кттинах [9].
Антибiотики, що сприяють шдукцп мiкросомa-льних ферментiв, можуть потенцiювaти дiю ш-шого препарату. Так, особливий ризик розвитку МГ виникае при комбшованому застосуванш ту-булостaтикiв - рифaмпiцину й iзонiaзиду [40]. При цьому МГ виникають у 5-8% випадш, тодi як при монотерапи рифaмпiцином - у 0,3 %, iзо-нiaзидом - у 1,2 % випадш [27]. Токсична дiя iзонiaзиду посилюеться при одночасному при-йомi його з етанолом, при поеднанш його з ри-фaмпiцином i пiрaзинaмiдом одночасно, а також у людей з високою активнютю ферменту М-ацетилтрансферази [38].
Пряме токсичне ушкодження гепатоци^в великою ктькютю токсичних субстанцш i високо-реактивних молекул, як утворюеться з участю ензиматичноТ системи цитохрому Р-450, поси-люе ПОЛ в мембранах, що супроводжуеться пiдвищенням Тх проникностi, дисбалансом клн тинних южв, зниженням рiвня АТФ, порушенням життево важливих функцiй i розвитком некрозу кл^ин. Даний мехaнiзм цитолiзу гепатоцтчв ле-жить в основi бтьшосп гострих i хронiчних МГ, в тому чи^ i обумовлених дiею ПТП [11, 28]. Продукти ПОЛ мембранотоксичш, деформуючи мембрани гепaтоцитiв, вони порушують Тх осмо-тичну резистентнють i електричний потенцiaл, окиснюють тiоловi сполуки i SH-групи бiлкiв мембран, розривають нуклеТновi кислоти, дена-турують бтки, пошкоджують aмiнокислоти, в^а-мши, сприяють деградацп макромолекул сполу-чноТ тканини [4,7]. Дисбаланс в рiвновaзi мiж процесами пОл i системою антиоксидантного захисту при МГ внаслщок гепатотоксичноТ дм ПТП характеризуе нагромадження первинних (дiеновi кон'югати, гщроперекис лiпiдiв) i вторин-них (малоновий дiaльдегiд) продуктiв ПОЛ, зме-ншення загальних лт^в кровi, зниження рiвня вiтaмiну А та е, пщвищення показника перекисного гемолiзу еритроци^в, що свiдчить про ме-тaболiчнi порушення у хворих [31, 35]. У хворих
на туберкульоз легень з токсичними no6i4HMMM реак^ями на ПТП було встановлено значне зниження активност окислювально-
вiдновлювальних ферментiв сукцинатдегщроге-нази i альфа-глiцерофосфатдегiдрогенази, що свщчить про зниження ефективностi енергоут-ворення в кл^инах, i тим самим посилюе субток-сичну i токсичну дш ПТП [29]. Дослiдження ак-тивностi антиоксидантного ферменту каталази показали, що введення iзонiазиду протягом 30 дшв викликае пригнiчення активностi каталази мiкросомальноT фракцiT печiнки щурiв, що свщчить про здатнють iзонiазиду при його тривало-му застосування пригшчувати стiйкiсть клiтинних мембран до дм вiльних радикалiв [6]. Активацш процесу лiпiдноT пероксидацiT, що супроводжуе медикаментозний iзонiазидовий гепатит, харак-теризують змiни складу жирних кислот за раху-нок збiльшення вмiсту пальм^иновоТ' жирноТ кислоти на 30 % i стеариновоТ жирноТ кислоти на 80%, що свщчить про накопичення лiзоформ ль цитиновоТ фракци фосфолiпiдiв печiнки щурiв [17].
Маркерами цитолiзу гепатоцитiв i холестазу, що лежить в основi МГ при застосуванш ПТП, е пщвищення рiвня аланшово'Т i аспарагiновоT амн нотрансфераз (АСТ i АСТ), холестерину, триглн церидiв, лужноT фосфатази, гама-глутамттранспептидази (ГГТП) i загального 6i-лiрубiну з переважанням кон'югованих фракцiй [23]. В залежност вiд переважання цитол^ично-го чи холестатичного механiзму ураження печш-ки можна видiлити три бiохiмiчнi варiанти МГ гепатиту у д^ей, викликаного ПТП: iзольований холестатичний (пiдвищення прямого бiлiрубiну, лужноT фосфотази, ГГТП), iзольований цитолн тичний (пщвищення активност АСТ, АЛТ) i змн шаний, останнiй зустрiчаеться з найбтьшою частотою (63,6%) [3].
Встановлено, що у хворих на туберкульоз з виразними симптомами штоксикацп i порушен-нями гепатобiлiарноT системи мае мюце порушення бiлкового обмiну, а саме зниження загального рiвня амшокислот, загального бiлку, пщ-вищення вмюту амiаку. Амiак е одним iз кiнцевих продуктiв обмiну амшокислот, бтя 60% його си-нтезуеться у нирках, а знешкодження токсичного впливу здшснюеться печiнкою. Зниження штен-сивностi знешкодження призводить до посилен-ня явищ iнтоксикацiT [33]. Проявом цитолiзу ге-патоцитiв внаслiдок катаболiзму нуклеTнових кислот за рахунок розпаду ядер гепатоци^в може бути також збтьшення рiвня сечовоT кислоти [12].
Отже, проблема медикаментозного ураження внутршшх оргашв на тлi тривалого застосуван-ня ПТП е надзвичайно актуальною, особливо у XXI ст.
Перспективи подальших розробок
Вивчення вкових особливостей впливу ПТП iз гепато-, кардiо- та нефротоксичними ефекта-
Актуальт проблеми сучасно!" медицини
ми дозволить дослщити механ1зми ушкодження внутр1шн1х оргаыв та розробити нов1 принципи адекватно!' патогенетично!' терапй' дано!' патологи'.
Л^ература
1. Бережна Л. Г. Роль шдукци' цитохрому Р-450 2Е1 в патогенез! гепатотоксичност 1зон1азиду : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец.14.03.0б «Токсиколопя» / Л. Г. Бережна. - К., 2006. - 20 с.
2. Бтогорцева О. I. Епщемюлопчна ситуац1я з дитячого туберкульозу в УкраТш та завдання пед1атричноТ та фтиз1атричноТ служб щодо удосконалення протитуберкульозноТ роботи серед д1тей / О. I. Б1логорцева // Современная педиатрия. - 2010. - № 2. - С. 22-26.
3. Борзакова С. Н. Вирусные и лекарственно-индуцированные поражения печени у детей, больных туберкулезом органов дыхания : автореф. дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук : спец.14.01.16 «Фтизиатрия» / С. Н. Борзакова - М., 2010. - 23 с.
4. Буеверов А. О. Патогенетические подходы к лечению лекарственных поражений печени [Електронний ресурс] / А. О. Буеверов // Гастроэнтерология. - 2008. - № 1. - Режим доступу до сайту: http://con-med.ru/magazines/magazines/cm/gastro/article/15802
5. Мондодоев А.В. Влияние «Нефрофита» на течение гепаторе-нального синдрома, вызванного комплексом противотуберкулезных препаратов / А. Г. Мондодоев, Е. А. Абгалдаева, С. В. Лемза, С. М. Николаев // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2006. - № 6. - С. 36-39.
6. Голубева М. Г. Фармакотерапевтична ефектившсть ам1зону при експериментальних токсичних гепатитах : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец.14.03.05 «Фарма-колопя» / М. Г. Голубева. - К., 2005. - 23 с.
7. Грщнев О. 6. Перекисне окиснення л1пщ1в i печшка / О. 6. Грщ-нев // Сучасна гастроентеролопя. - 2005. - № 5 (25). - С. 80-83.
8. Добрик О.О. Дiагостичне значення методу «сухоТ хiмiï» у дитя-чш нефрологи' / О. О. Добрик, А. А. Мальська, Г. I. Гавло, Л. М. Романчук // Современная педиатрия. - 2009. - № 6 (38). - С. 130-133.
9. Коваленко В. М. Вплив шдукци' цитохрому Р-450 2Е1 шразина-мщом на бiохiмiчнi та пстоморфолопчш показники печшки щу-рiв [Електронний ресурс] / В. М. Коваленко, Г. М. Шаяхметова, Л. Б. Бондаренко // Сучасш проблеми токсикологи'. - 2006. -№3. - Режим доступу до журн.: http://www.medved.kiev.ua/arhiv_mg/st_2006/06_3_5.htm.
10. Кузьмш М. М. Лкування хворих на вперше дiагностований туберкульоз легень, ускладнений реальною дисфунк^ею : авто-реф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец.14.01.26 «Фтiзiатрiя» / М. М. Кузьмш. - К., 2006. - 23 с.
11. Яковенко Э. П. Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение / Э. П. Яковенко, А. В. Яковенко, И. П. Солуянова [и др.] // Лечащий врач. - 2011. - № 2. - С.16-20.
12. Суханов Д. С. Лечение гепатоксических осложнений противотуберкулезной терапии сукцинатсодержащими препаратами / Д. С. Суханов, А. К. Иванов, М. Г. Романцов, А. Л. Коваленко // Российский медицинский журнал. - 2009. - № 6. - С. 22-25.
13. Мишин В. Ю. Лечение больных туберкулезом легких : учеб. метод. пособие для врачей / Мишин В. Ю. - М. : МГМСУ, 2006. -132 с.
14. Мишин В. Ю. Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулеза легких / Мишин В. Ю. - М. : МИА, 2007. - 248 с.
15. Мишин В. Ю. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии / Мишин В. Ю., Чуканов В. И., Григорьев Ю. Г. -М. : Компьютер-бург, 2004. - 208 с.
16. Мордык А. В. Кардиотоксические реакции при химиотерапии туберкулеза: клинические проявления, патогенез / А. В. Мор-дык, В. Т. Долгих // Туберкулез и болезни легких. - 2010. - № 11. - С. 43-48.
17. Нщак О. В. Корек^я лтщних порушень при експериментальнш патологи' печшки за допомогою нанопрепарат оксиду кремшю / О. В. Нщак, Т. С. Брюзпна, I. С. Чекман // Вюник проблем бю-логп i медицини. - 2008. - № 4. - С. 77-80.
18. Фещенко Ю.к Оцшка значущост побiчних реакцш протитубер-кульозних препарат при лкування туберкульозу / Ю. I. Фещенко, С. О. Черенько, В. I. Мальцев [та ш.] // УкраТнський медич-ний часопис. - 2008. - № 3. - С. 117-125.
19. Пятночка I. Т. Серцево-судинна система при побiчних реак^ях у процес хiмiотерапiï хворих на туберкульоз легень / I. Т. Пятночка, С. I. Корнага // Ыфекцшш хвороби. - 2008. - № 3. - С. 37-40.
20. АшЫмова С.!. Роль шдукци' цитохрому Р-450 2Е1 в реалiзацiï токсично!' дй' протитуберкульозних засобiв у печшц / С. I. АшЫ-мова, Г. М. Шаяхметова, Л. Б. Бондаренко [та ш.] // Укр. бюх. журн. - 2010. - Т. 82, № 4 (дод. 2). - С. 40.
21. Скрипник И. Н. Эссенциальные фосфолипиды в лечении и профилактике медикаментозных поражений печени / И. Н. Скрипник // Сучасна гастроентеролопя. - 2009. - № 4 (48). - С. 60-63.
22. Соловьева И.В. Совершенствование алгоритма лечения туберкулеза у детей / И. В. Соловьева, И. В. Белова, Н. В. Васильева [та ш.] // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2011. - №
1. - С. 22-25.
23. Суханов Д.С. Сравнительное изучение гепатопротективного действия ремаксола, реамберина и адеметионина при повреждении печени противотуберкулезными препаратами (экспериментальное исследование) / Д. С. Суханов, Т. И. Виноградова, Заболотных Н. В. [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2011.
- Т. 58, № 1/2. - С. 13-17.
24. Костромша В.П. Сучасш концепцп хiмiотерапп' туберкульозу у дп"ей / В. П. Костромша, О. В. Деркач, О. О. Речкша, О. I. Бтогорцева // УкраТнський пульмонолопчний журнал. - 2003. - №
2. -С. 96-99.
25. Тодорко Л. Д. Особливост епщемп туберкульозу на сучасному етап / Л. Д. Тодорко, I. В. бременчук // Буковинський медичний вюник. - 2010. - Т. 14, №4. - С. 171-174.
26. Мордык А.В. Частота неблагоприятных реакций химиопрепара-тов при лечении туберкулеза у детей и подростков с выделением доли кардиотоксических реакций и факторы, влияющие на их развитие / А. В. Мордык, М. А. Плеханова, Е. А. Мерко, Е. С. Колташева // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - № 1. -С. 39-43.
27. Швец Н. И. Лекарственные поражения печени, связанные с приемом антибиотиков / Н. И. Швец, Т. М. Бенца // Сучасна гас-троентеролопя. - 2009. - № 3. - С. 43-49.
28. Шульпекова Ю. О. Лекарственные поражения печени / Ю. О. Шульпекова // Врач. - 2010. - № 7. - С. 13-18.
29. Byrne S. T. Activity of ketoconazole against Mycobacterium tuberculosis in vitro and in the mouse model / S. T. Byrne, S. M. Denkin, P. Gu [et al.] // Journal of Medical Microbiology. - 2007. - V. 56. -Р. 1047-1051.
30. Peloquin С. Aminoglycoside Toxicity: Daily versus Thrice-Weekly Dosing for Treatment of Mycobacterial Diseases / C. Peloquin, S. E. Berning, A. T. Nitta [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2004.
- V. 38. - Р. 1538-1544.
31. Saukkonen J. J. An Official ATS Statement: Hepatotoxicity of Antituberculosis Therapy / J. J. Saukkonen, D. L. Cohn, R. M. Jasmer [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2006. - V. 174. - Р. 936-952.
32. Bukhman G. Cardiovascular Disease and Global Health Equity / G. Bukhman, A. Kidder // American Journal of Public Health. - 2008. -V. 98, № 1. - Р. 44-54.
33. Clay A. S. Hyperammonemia in the ICU / A. S. Clay, B. E. Hainline // Chest. - 2007. - V. 132. - Р. 1368-1378.
34. Bassetti М. Colistin and rifampicin in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections / M. Bassetti, E. Repetto, E. Righi [et al.] // Journal of Antimicrobial Chemotherapy.
- 2008. - V. 61. - Р. 417-420.
35. Dostalek М. Development of Oxidative Stress by Cytochrome P450 Induction in Rodents Is Selective for Barbiturates and Related to Loss of Pyridine Nucleotide-dependent Protective Systems / M. Dostalek, K. D. Hardy, G. L. Milne [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2008. - V. 283, № 25. - Р. 17147-17157.
36. Richards V. E. Hepatic Gene Expression and Lipid Homeostasis in C57Bl/6 Mice Exposed to Hydrazine or Acetylhydrazine / V. E. Richards, B. Chau, M. R. White, C. A. McQueen // Toxicological Sciences. - 2004. - V. 82. - Р. 318-332.
37. Rana R. Hepatocyte Nuclear Factor 4a Regulates Rifampicin-Mediated Induction of CYP2C Genes in Primary Cultures of Human Hepatocytes / R. Rana, Y. Chen, S. S. Ferguson [et al. ] // Drug Metabolism and Disposition. - 2010. - V. 38, № 4. - Р. 591-599.
38. Chang K. C. Hepatotoxicity of Pyrazinamide / K. C. Chang, C. C. Leung, W. W. Yew [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008.
- V. 177. - Р. 1391-1396.
39. Klote M. M. Risk factors for Mycobacterium tuberculosis in US chronic dialysis Patients / M. M. Klote, L. Y. Agodoa, K. C. Abbott // Nephrology Dial Transplant. - 2006. - V. 21. - Р. 3287-3292.
40. Sharma S. K. Of 3 Different Reintroduction Regimens of Antituberculosis Drugs after Development of Antituberculosis Treatment-Induced Hepatotoxicity / S. K. Sharma, R. Singla, P. Sarda [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2010. - V. 50. - Р. 833-839.
41. Sousa M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of drug interactions involving rifampicin, rifabutin and antimalarial drugs / M. Sousa, A. Pozniak, M. Boffito // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2008. - V. 62. - Р. 872-878.
42. Swaminathan S. Pediatric Tuberculosis: Global Overview and Challenges / S. Swaminathan, B. Rekha // Clinical Infectious Diseases.
- 2010. - V. 50. - Р. 184-194.
43. Poloyac S. M. The effect of isoniazid on CYP2E1- and CYP4A-mediated hydroxylation of arachidonic acid in the rat liver and kidney / S. M. Poloyac, M. A. Tortorici, D. I. Przychodzin, R. B. Reynolds // Drug Metabolism and Disposition. - 2004. - V. 32, № 7. -Р. 727-733.
Реферат
МЕХАНИЗМЫ ТОКСИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ НА ФОНЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ Рыкало Н.А., Андрощук О.В.
Ключевые слова: противотуберкулезные препараты, токсичность, патогенез.
В обзоре представлены данные литературы о распространенности туберкулеза в Украине, фармакотерапии заболевания и побочных эффектов основных антимикобактериальных препаратов. Рассмотрены механизмы развития и проявлений гепатотоксического, кардиотоксического и нефротокси-ческого действия противотуберкулезных препаратов у детей и взрослых.
Summary
MECHANISMS OF TOXIC INJURY OF INTERNAL ORGANS UNDER ANTI-TUBERCULOUS THERAPY IN CHILDREN AND ADULTS Rikalo N.A., Androshchuk O.V.
Key words: antituberculous drugs, toxicity, pathogenesis.
This review presents the literature data about the prevalence of tuberculosis in Ukraine, pharmacotherapy of the disease and side effects of main antimycobacterial drugs. Much attention is paid to the mechanisms of the development and manifestations of hepatotoxicity, cardiotoxicity and nephrotoxicity of antituberculous drugs in children and adults.
УДК: 616-002.5-08:612.117-053.2 Рикало Н.А., ГумЫська О.Ю.
ЗМ1НИ ФУНКЦ1ОНАЛЬНОГО СТАНУ 1МУННО1 СИСТЕМИ НА ТЛ1 ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНО1 ТЕРАПП У Д1ТЕЙ
Вшницький нацюнальний медичний ушверситет iM. М.1. Пирогова
В оглядi представлений аналiз сучасног лтератури з питань впливу протитуберкульозних npenapamie на функцюнальний стан iMyHHüi системи. Описаний взаемозв'язок мiж медикамен-тозним гепатитом та формуванням iмунодепресii у пацieнтiв рiзного вжу.
Ключов1 слова: протитуберкульозн препарати, токсичний гепатит, Робота виконуеться зпдно НДР кафедри патоф1зюлоги ВНМУ ¡м М
Протягом останшх 15 рокв на територп Укра-Тни склалась вкрай небезпечна епiдемiчнa ситу-а^я щодо туберкульозу. Загальне сумарне поп-ршення здоров'я населення та складна економн чна ситуа^я в краТш та свт в цтому призвела до загострення питань боротьби з туберкульо-зом [20,32, 40].
ВООЗ оголосила туберкульоз хворобою глобального масштабу. З 1995 року в УкраТш зарее-стрована епiдемiя туберкульозу, що продовжуе набувати негативних тенденцш [20, 32, 40, 47].
ОсобливоТ уваги потребуе питання дитячоТ захворюваност на туберкульоз. Зпдно рекомен-дацш ВООЗ, краТна вважаеться благополучною щодо туберкульозу, якщо ТТ дитяче населення вь ком вщ 1 до 14 рокв шфковане мiкобaктерiями туберкульозу не бтьше шж у 1% випaдкiв iз що-рiчним приростом близько 0,1%, в УкраТш при-рiст досягае 2,5% на рк [4, 40, 47].
Вкрай складна ситуа^я з дитячим та пщл^-ковим контингентами в контекст зaхворювaностi на туберкульоз е прямим вщдзеркаленням стану здоров'я д^ей, нaслiдком глобальних соцiaльно - економiчних, медичних та екологiчних проблем держави та св^овоТ спiльноти [4, 47].
Внаслщок фiзiологiчних особливостей дитя-чого оргaнiзму, у нього обмежений дiaпaзон aдaптaцiйних реaкцiй та пщвищена чутливiсть до рiзного роду екзо- чи ендогенних впливiв. Саме д^и першими реагують на соцiaльно-
тимус, тдл1тки.
I. Пирогова № держреестрацГТ - 0Ши008679 економiчне неблагополуччя, а Тх здоров'я -своерiдний шдикатор епiдемiчного стану суспi-льства [4, 32, 47].
Ряд aвторiв [14, 15, 16, 18, 43] пов'язують за-хворюванють на туберкульоз зi зниженням при-родноТ опiрностi оргашзму та зниженням набуто-го протитуберкульозного iмунiтету (пiсля вакци-нац^ або спонтанного шфкування). В основi природноТ опiрностi лежать, в першу чергу, не-iмунологiчнi мехaнiзми: захисна бар'ерна дiя не-ушкодженоТ шкiри та слизових оболонок, фiзико-хiмiчнi особливосп тканин, aнтимiкробнi гумора-льнi чинники. В подальшому в реaлiзaцiТ iмунноТ' вiдповiдi беруть участь рiзномaнiтнi кл^инш елементи (лiмфоцити, фагоцити, еозинофiли, базофти, тромбоцити, ендотелiоцити, епiтелiо-цити, фiброблaсти та iн.) та гуморaльнi фактори. Останшм часом зростае зaцiкaвленiсть клитина-ми, якi рaнiше не вважали iмунокомпетентними: ендотелiоцитaм, епiтелiоцитaм та фiброблaс-там, якi е джерелом цитокшв та медiaторiв, i таким чином забезпечують штинну взaемодiю [7, 28].
Слщ звернути увагу, що окрiм цитокiнiв, син-тезованих iмунокомпетентними клiтинaми, регу-люючий вплив на iмунну вiдповiдь здiйснюють продукти секреци клiтин ендокринноТ та нервовоТ тканин (нейропептиди, ростовi фактори, медia-тори) [43].
Хрошчний туберкульозний процес призво-
