CC BY
50
59. Saikumar P. Mechanisms of cell death in 60. Tretter L. Effect of succinate on mitochondrial lipid
hypoxia/reoxygenation injury / P. Saikumar, Z. Dong, J.M. peroxidation. The protective effect of succinate against
Weinberg, M.A. Venkatachalam // Oncogene. - 1998. - V.17, functional and structural changes induced by lipid peroxidation
№25. - P.3341-3349. / L. Tretter, G. Szabados, A. Ando, I. Horvath // J. Bioenerg.
Biomembr. - 1987. - V.19, №1. - P. 31-44.
Реферат
ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АНТИГИПОКСАНТОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ В СТОМАТОЛОГИИ
Бойченко О.Н., Насанкина Е.С., Костенко В.А.
Ключевые слова: антигипоксанты метаболического действия, тканевая (биоэнергетическая) гипоксия, окислительный метаболизм, стоматология.
В статье проанализированы современные подходы к созданию и применению антигипоксантов метаболического действия, механизмы их действия на окислительные и восстановительные процессы в поврежденных тканях. Подчеркивается высокая эффективность применения антигипоксантов в стоматологической практике. Особый интерес вызывает возможность использования антигипоксических средств в комплексной терапии гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области, слизистой оболочки полости рта, острых и хронических сиаладенитов на фоне сопутствующей патологии, сопровождающейся развитием системной гипоксии.
Summary
PROSPECTS OF METABOLIC ANTIHYPOXANTS USE AT STOMATOLOGY Boychenko O.N., Nasankina E.S., Kostenko V.A.
Key words: antihypoxants with metabolic effect, tissue (bioenergy) hypoxia, oxidative metabolism, stomatology. The paper is devoted to the analysis of the modern approaches to creation and application of antihypoxants with metabolic effect mechanisms of their action on oxidative and reparative processes in the damaged tissues. The high effectiveness of the antihypoxants application in stomatological practice is emphasized. The use of antihypoxic agents in complex treatment of purulent and inflammatory diseases of maxillo-facial area, oral mucosa, acute and chronic sialadenitis especially with associated systemic hypoxia diseases has particular interest.
УДК 616-092.18-092.9:615.916'175
Костенко В. О., Соловйова Н.В., Коваленко О.В., Левченко О.А., Соротн Б.В., Стасюк О.А., Фар-тушна А.М., Богданов О.В.
МЕХАН13МИ АУТОРЕГУЛЯЦП УТВОРЕННЯ ОКСИДУ АЗОТУ В 0РГАН13М1 ССАВЦ1В ТА IX ПОРУШЕННЯ ПРИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГ1ЧНИХ ПРОЦЕС1В
ВДНЗУ «Укра'нська медична стоматолопчна академiя», м. Полтава
У cmammi npoaHcmi3oeano шляхи утворення оксиду азоту, взаемозв 'язок NO-синтазних та нтрат- i нтрит-редуктазних реакцт, порушення 1хньо1 спряженостi за умов патологiчних проце^в. На nidcmaei власних до^джень зроблено висновок, що умов продукцП великоi K^^crni NO порушення вироблення навть порiвняно незначних концентрацт оксиду азоту конституцюнальними NO-синтазами може мати принципове патоге-нетичне значення. Припускаеться кнування механ1зму, при реалгзаци якого клтини "розпгзнають" не ттьки молекулярну будову, але й походження NO - чи то е продуктом нтритредуктазних реакцт, або певних NO-синтаз (iндуцибельноi або конституцюнальних).
KnrcwoBi слова: оксид азоту, NO-синтази, ытрат- i штрит-редуктази, цикл оксиду азоту, ауторегуля^я, патолопчы процеси.
легко реагуе з шшими речовинами [12].
Основними первинними мшенями No вважаються юни та комплекси перехщних металiв, у зв'язку з чим NO може брати участь у регуляцп активност будь-якого бiополiмера, що утворюе таю комплекси, у тому чи^ металозалежних фермен^в. Цей взаемозв'язок може призвести як до активаци, так i до Ыпбування ферментативно''' активность NO легко вступае у зв'язок з простетичною гемовою групою та залiзо-сiрними комплексами ряду фермен^в та бтгав, таких як гуантатцикпаза, власне самих NO-синтаз, гемоглобшу, мiтохондрiальних фермен^в (НАДН-убихЫонредуктази, цитохромiв), фермен^в циклу Кребсу (цис-акоштази), фермен^в синтезу бтка та ДНК [30,33].
Взаемодiя NO з цими мшенями мае важливе значення в цитотоксичшй дм макрофапв, у розслабленн м'язiв судин та шлунково-кишкового тракту, у перенос
Оксид азоту (N0) являе собою розчинний у водi та жирах безк^рний газ, е одыею з найбтьш важливих бюлопчних сполук. Середшй час життя у бюлопчних тканинах 5,6 с. Не дивлячись на це N0 може викону-вати не ттьки аутокринш, але й парафины функцп, що пов'язано з високим коефiцiентом дифузп N0 (у 1,4 рази вище, шж у кисню [3,12]) та здатнютю стаб^зуватися шляхом включення до диштрозильних комплешв залiза або до Э-штрозот^в, як в по-дальшому можуть поступово вивтьняти N0. Такi N0-вмюш комплекси утворюють у тканинах фiзiологiчно активне депо оксиду азоту. Це дае можливють N0 транспортуватися на вщсташ, якi перевищують у всякому разi в декiлька разiв розмiри клiтин.
Молекула N0 парамагнiтна мютить непарну кiлькiсть електронiв, один з яких мае неспаренний спин, що перетворюе и у високореактивний радикал, який втьно проникае через бюлопчш мембрани та
кисню, у творенж АТФ та формуванн довготривало! пам'ятi [19,28,33].
Друга важлива молекулярна мiшень для оксиду азоту - це бiлки, яга мютять SH-групи [1,2]. NO в^фграе роль ефективного каталiзатора утворення дисульфщних мiсткiв. Завдяки взаемодiï з SH-группами NO може регулювати тага важливi для клiтини процеси, як бюсинтез бiлка, мiтохондрiальне дихання, апоптоз [17].
НарешД третя важлива молекулярна мшень -активнi форми кисню. NO взаемодiе з супероксидним анюн-радикалом, з утворенням особливо токсичноï сполуки - пероксиытриту [34]:
О - + NO' ^ ONOO" (1)
Останшй за токсичними характеристиками в дегалька разiв перевищуе сам NO. Середшй час життя пероксинiтриту у фосфатному буферi при рН 7,4 та 37° С складае 1-2 с, тому вЫ може мiгрувати у тканинах [5].
Пероксиштрит - сильний окиснювач, який здатний окиснювати NH- та SH-групи бтгав, що призводить, у тому числ^ до iнактивацiï a1-iнгiбiтора протеïназ, тканевого Ыпб^ора металопротеïназ-1, Mn-СОД и Fe-СОД [5]. Вiдомо також, що в присутност пероксишт-рита або продукпв його розпаду, утворюються тиïльнi радикали глутатiону, у результат чого останнiй iз ан-тиоксиданта перетворюеться в прооксидант, який rni-цiюе процеси перекисного окиснення лт^фв (ПОЛ).
Пероксинiтрит викликае однонитковi розриви та рь зко посилюе утворення 8-пдроксидезоксигуанозину в ДНК, iнгiбуе мiтохондрiальне дихання [34]. Утворення пероксинiтритiв е ютотним елементом у багатьох па-тофiзiологiчних процесах, таких як септичний шок, а також iшемiчнi та виразга^ ушкодження органiв.
Утворення велико! кiлькостi NO мае мiсце при роз-витку цiлого ряду патолопчних процесiв: гiпоксiï, што-ксикацiй, гострого та хрошчного запалення, тяжкоï травматично! хвороби, пухлин, деяких термiнальних сташв, паразитарних (малярiя, лямблiоз), вiрусних та спадкових (серповидно-штинна анемiя) захворювань, а також хелкобактерюзу.
Головними шляхами утворення оксиду азоту вва-жають NO-синтазну активнiсть, а також ферментатив-н та неферментативнi реакц^ вiдновлення ытрат- та нiтрит-iонiв.
Наявнiсть NO-синтазного мехашзму забезпечуе ендогенний синтез NO, який в ганцевому результатi окиснюеться до ытрит- та нiтрат-iонiв:
L-аргiнiн ^ NO ^ NO - ^ NO - (2)
У той же час показано, що один iз продукпв пере-творення NO штрит-юн може доволi ефективно (особливо в умовах дефщиту кисню) знов перетворю-ватись у NO [10,11]. У зв'язку з цим штрити називають сновним внутршньосудинним сховищем NO [18].
Висока активнють нiтритредуктазних систем створюе умови для функцюнування ланцюга (2) по замкненому циклу, який В.П. Реутов та ствавт. назвали циклом оксиду азоту [10,11].
NO-синтазний компонент циклу оксиду азоту.
В органiзмi NO синтезуеться кгмтинами з L-арпшну [8,36]. Цей процес являе собою комплексну окисню-вальну реакцю яка каталiзуеться ферментом NO-синтазою (NOS), що приеднуе молекулярний кисень до ганцевого атома азоту в гуанидшовм групi L-
арпшну.
Ферменти, якi каталiзують продукцiю бтьшо! частини NO, унiкальнi за складнютю органiзацiï, вклю-чають рекордну гальгасть рiзноманiтних кофакторiв: флавiнмононуклеотид, флавiнаденiндинуклеотид, гем та кальцм-кальмодулш, а також як найменш три субстати - арпнш, кисень та нiкотинамiдаденiндинуклеотидфосфат [8].
Вiдомi три iзоформи NOS, яга назвали вщповщно до тих титв клiтин, де вони були вперше виявленi: NOS-1 - нейрональна (nNOS) або мозкова (bNOS); NOS-2 - Ыдуцибельна (iNOS) або макрофагальна (mNOS) та NOS-3 - ендотелiальна (eNOS). 1зоформи NOS е продуктами рiзних генiв. Ген nNOS розташова-ний у 7-й, iNOS - у 12-й та eNOS - у 17-й хромосомах.
Активы форми уах NOS представлен гомодиме-рами з молекулярною масою субодиниць 130 кДа (iNOS), 135 кДа (eNOS), 160 кДа (nNOS). У кожному мономерi розрiзняють дегалька дискретних домешв. Починаючи з С ганця, видтяють редуктазний домен, який мае високий ступшь гомологи з цитохром-Р450-редуктазою; невеликий кальмодулшзв'язуючий домен; оксигеназний домен, що мае характеристики ци-тохром Р450-редуктази без структурно! гомологiï з нею; N-ганцеву послiдовнiсть, яка специфiчна для кожного iзоферменту [4].
Нейрональний (nNOS) та ендотелiальний (eNOS) iзоферменти експресуються конститутивно та вщповщають за продукцiю малих галькостей (наномолi) NO. Вони е шгредиентними, тобто постiйно знаходяться у цитоплазмi (nNOS е цитозольною, eNOS - мембрано-зв'язаною), залежать вщ концентрацп кальцiю та кальмодулiну, суттево Ыактивуються при низьких концентрацiях вiльного кальцю та максимально активнi при його вмют близько 1 мМ.
До конститутивних NO-синтаз належить також iзофермент, який iмуноцитохiмiчно виявляеться у мiтохондрiях рiзних клiтин (mtNOS). Припускають його участь у фiзiологiчнiй регуляцiï окиснювального фос-форилювання та продукцiï АТФ [22].
При iмуногiстохiмiчному дослiдженнi eNOS виявляеться, головним чином, у ендотелп судин мiкроциркуляторного русла, nNOS - у нервових штинах сплетення Ауербаха [19].
Наявнють nNOS у нервовш тканинi кишечнику пiдтверджуе точку зору, що NO опосередкуе ефекти т.зв. неадренерпчних-нехолшерпчних нейрошв, вик-ликаючи глибоку релаксацю циркулярного м'яза тонкоï кишки, що забезпечуе перистальтику i пересу-вання харчових мас уздовж кишечнику [19].
Оксид азоту, що утворюеться за участю конститутивних iзоферментiв, здмснюе, головним чином, мiсцеву регуляцю, активуючи клiтинний фермент гуанiлатциклазу, що призводить до утворення цГМФ. Останшй знижуе рiвень втьного Ca2+ та активiзуе кiназу легкого ланцюга мюзину, викликаючи дилатацiю судин. Цьому сприяе пряма актива^я К+ каналiв [28].
1ндуцибельна NOS, яка представлена NOS-2, з'являеться у штинах тiльки пюля iндукцiï 1х бактерiальними ендотоксинами та деякими медiаторами запалення. Цей процес може провокува-тися бактерiальними лтополюахаридами, деякими ендотоксинами та цитокiнами, такими як Ытерлейган-1, -2, Y-^терферон, фактор некрозу пухлин та н [27].
iNOS здатнi утворювати як кштини - учасниц про-цесу запалення, так i еттелюцити, ендотелюцити та нейрони [19]. Максимальна швидкють синтезу NO макрофагами гризушв - 100 нмоль/ч на 1 мг кштинного бтка, тобто близько 10 млн молекул NO у секунду [6].
Оксид азоту, що виробляеться пщ впливом nNOS i eNOS, при деяких формах патологи, поряд ¡з регуля-торною, чинить i протективну (захисну) дю, ¡нпбуе адгезю лейкоцитiв до ст1нки судин та впливае на утворення факторю росту, а також чинить антимплгенну та антипролiферативну дю [28].
Функцюнальна активнiсть iндуцибельноï NO-синтази у 100-1000 разв вища за активнють конституцiонального iзоферменту та не залежить вщ надходження ¡ошв Са + до кштини, тому iNOS називаеться кальцм-незалежною, а ïï активацт супроводжуеться пiдвищенням генноТ транскрипци.
Ктьгасть NO, що утворюеться пщ впливом iNOS, може варювати та досягати великих цифр (наномо-лей). При цьому продукцт NO зберiгаеться довше. Саме iNOS та No, який утворюеться пщ ïï впливом, вщ^рають головну роль у пригнiченнi активности бактерiальних та пухлинних штин шляхом блокуван-ня деяких ïх ферментю, у розвитку артерiальноï гiпертензiï, порушены процесс перекисного окиснен-ня лтщю, у розвитку та пщтримц ¡нших паталогiчних процесiв [2,12].
Бюлопчна активнють NOS стимулюеться субстратом (L-арпшн) та деякими агонютами, у тому числ! ацетилхолЫом, брадигашном та ¡н. Але синтез NO е регульованим процесом та може гальмуватися рЬними аналогами L-арпшну, як! е конкурентними ¡нпбплрами NOS. При цьому ^омега-циклопорил^-арпнш е селективним ¡нпбплром cNOS, у той час як амЫогуанидш - iNOS. Деяга ¡нш! аналоги L-арпншу, так! як N-монометил-L-аргiнiн (L-NMMA), ^штро^-арпшнметиловий еф!р (L-NAME), ^штро^-арпшн (L-NNA) здатш гальмувати утворення NO обома ферментами [29]. Утворення No може також гальмуватися або припинятися пщ впливом гемопротешв, мети-ленового блакитного, супероксидних анюн-радикалю, етанолу, глюкокорикостеро'щ!в, ¡ндометацину.
Синтез NO мкробами може бути пов'язаний з функцюнуванням бактер!ально'1' NOS (bNOS) под!бно до роботи еукарiотичноï NOS. bNOS описан! в груп Грам-позитивних бактерш [37]. Так, L-аргiнiн-залежну здатнють утворювати NO демонструють bNOS Bacillus subtilis, Bacillus anthracis, Deinococcus radiodurans i Streptomyces [23].
Утворення оксиду азоту з екзогенних дже-рел (ферментативнi та неферментативнi реащУ вiдновлення нтрат- та Himpum-ioHie).
Як було показано вище, NO-синтазний мехашзм утворення NO - це синтез NO у присутност кисню. При патолопчних процесах, як! проткають на тл ппоксш або ¡шемп активнють NO-синтазного мехашзму може знижуватись та пщвищуватись активнють штритредуктазних систем [10,12].
В органах системи травлення ¡снуе дегалька NOS-незалежних мехашзм!в утворення NO. Так, за умов ппокси та iшемiï - реперфузiï ксантиноксидаза вщновлюе штрат-юни до штрит-юшв та NO. NO також е продуктом реакци H2O2 з арпшном [15].
Повщомляеться, що NOS-незалежш шляхи вико-
нують роль резервно!' системи для забезпечення NO у ситуацтх, коли ендогенний L^m^/NOS шлях е дисфункцюнальним [25].
Ытратредуктазш властивосл притаманш слиш [31]. Середнш умют штрит!в у слиш складае 6-10 мг/л за штрит-юном [14]. Це обумовлюе надходження в оргашзм вщ 6 до 10 мг/л штритю на добу. Було розра-ховано, что процес вщновлення штрат!в у штрити в слиш дае основне навантаження штритю на оргашзм [14]. Використовуючи як джерело штратю ак селери, було виявлено, що концентрацп штрат!в у слиш ок-ремих оаб може досягати 100 мг/л. При цьому перюд вщновлення половинно'1' концентрацiï штрат!в у штрити в слиш дор!внюе у середньому 12 годин i зна-ходиться у залежност вщ мкрофлори ротово'1' порож-нини людини. Ытрити, що утворюються, дал! вщновлюються в кишечнику до NO.
В оргашзм! ¡снуе дегалька штритредуктазних систем [9-13,16,24,26]. Так, вщновлення штритю за уча-стю редуктаз катал!зуеться електронно-донорними системами мтохондрм та ендоплазматичноï атки. У кров! (в еритроцитах) вщновлення штрит-юшв у NO катал!зуеться електронно-донорними системами, що мютять НАДН, НАДФН, флавопротеши та дезоксигемоглобЫ.
В.П. Реутов i спюавт. [13] на пщстав! анал!зу даних л!тератури та результата власних дослщжень пока-зують, що внесок гемоглобЫу у вщновлення штриту в NO складае 60-70 %, мюглобЫу - близько 15%, м!тохондрш - приблизно 12-13% i ендоплазматичного ретикулуму - близько 2-3%. Концентрацп NO, штриту та штратю в умовах фЫологнно!' норми знаходяться в кров! та тканинах в межах вщповщно 10-7, 10-6 i 10-5 М.
Встановлено, що за умов ппокси штритредуктазна активнють притаманна також еNOS, яка генеруе NO з великою ¡нтенсивнютю, при цьому ïï NO-синтазна активнють знижуеться [20].
За добу вщ 0 до 10 мг штратного азоту досягае товсто'1' кишки у здорових людей. Дослщження in vitro показали взаемозв'язок мм концентрац!ею штрат!в та штрит!в i рюнем NO, що продукуеться фекальною мк робютою [31].
У щурю введення з Тжею лактобацил i штрату призводить до збтьшення р!вню NO у 3-8 разю у тонш та слой кишках, але не в ободовм кишц [32].
Мехашзм продукцiï NO лактобактертми та б!фщобактер!ями залишаеться недостатньо з'ясованим. Описаний неферментативний шлях вщновлення штритю до NO in vitro при зниженш pH живильного середовища до 4 [31]. Повщомляеться, що головним шляхом продукцп No лактобактертми е х!мнний, а Escherichia coli та Salmonella typhimurium -бюлопчний (за участю вщповщно пер!плазматичних i цитоплазматичних штрат- i н!тритредуктаз) [21].
J. Vermeiren et al. [35] установили, що мкрофлора шлунково-кишкового тракту може генерувати значну гальгасть NO через шлях вщновлення до амоню, а не за загальноприйнятим мехашзмом дештрифкацп або L-аргiнiновим шляхом.
G пщстави вважати, що ключову роль у мехашзм! ауторегуляцп к!лькост! NO у органах системи травлення грають слинш залози. Вважаеться, що саме штрат- та штритредуктазная складова циклу оксиду азоту е фЫологнно необх!дною за умов зниження активности NO-синтазних систем, наприклад, за умов
токси [13]. Можна припустити, що введення надлишковоТ ктькосл попередникв NO (нтратв i нiтритiв), а також шших токсичних агентiв, що втруча-ються у функцiонування циклу оксиду азоту та сполу-ченого з ним циклу супероксидного анюн-радикала, може ютотно змiнювати рiвень продукцiï NO, сприяти утворенню його високотоксичних метаболтв (наприк-лад, пероксинiтриту). За цих умов можна очкувати порушень як з боку самих слинних залоз, так i Ыших органв i систем.
Повщомляеться, що оксид азоту, що секретуеться слинними залозами, грае важливу роль в регуляцiï функцй серцево-судинноТ, бронхолегеневоТ, сечоста-тевоТ системи [7].
Нтрат- та нтрит-редуктазний шлях вважаеться постачальником найбтьшоТ кiлькостi NO. Активнють нiтритредуктазних систем може бути в 102-103 разiв вища, нж NO-синтаз [9,12].
Саме утворення NO розглядаеться як провщний ланцюг патогенезу гостроТ та хронiчноï iнтоксикацiï солями азотно'1' та азотистоТ кислот, як е одними з найрозповсюдженiших забруднювачiв довкiлля. Проте досi залишаеться невизначеною роль у цьому процесi NO, що утворюеться de novo NO-синтазами, та висо-коактивного метаболiту NO пероксинтриту.
Проте при моделюваннi рiзних патологiчних про-цесiв (метаболiчного синдрому, експериментального остеопорозу, хрошчного сiаладенiту, хрошчного паро-донтиту, хронiчного гiнгiвiту), що проткають на тлi збiльшення утворення NO в органiзмi (модель хрошч-ноТ iнтоксикацiï нiтратом натрiю), нами були вщзначеш неоднозначнi ефекти NO, що утворюеться з рiзних джерел (у ходi ферментативного та неферментативного вщновлення нiтрат- i штрит-юшв, активностi н дуцибельних i конституцюнальних NO-синтаз). NO, який виробляеться конституцюнальними NO-синтазами, на вiдмiну вщ такого, що продукуеться н дуцибельною, здатний обмежувати продукцiю супероксиду мiтохондрiями. Виявлена суттева роль NO-синтазного шляху утворення оксиду азоту при моде-люваннi патологiï на xni хронiчноï iнтоксикацiï нiтрату натрю, що супроводжуеться утворенням iстотно бь льшоТ кiлькостi NO в порiвняннi функцiонуванням кон-ституцiональних NO-синтаз.
Таким чином, за умов продукцп велико'1' ктькосл NO порушення вироблення нав^ь порiвняно незнач-них концентрацiй оксиду азоту конституцюнальними NOS може мати принципове патогенетичне значення. Ми припускаемо юнування мехашзму, при реалiзацiï якого штини "розпiзнають" не тiльки молекулярну бу-дову, але й походження NO - чи то е продуктом нтритредуктазних реакцй, або певних NO-синтаз (ндуцибельноТ або конституцюнальних).
Лiтература
1. Ванин А.Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы - две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах / А.Ф. Ванин // Биохимия. - 1998. - Т. 63, Вып. 7. - С. 924-928.
2. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях
/ А.Ф. Ванин // Вестн. РАМН. - 2000. - №4. - С.3-5.
3. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных ра-
дикалов в ишемической патологии мозга / И.В.Викторов // Вестн. РАМН. - 2000. - №4. - С.5-11.
4. Горен А.К.Ф. Универсальная и комплексная энзимология
синтазы оксида азота / Горен А.К.Ф., Майер Б. ; пер. с англ. // Биохимия. - 1998. - Т.63, Вып.7. - С. 870-880.
5. Зенков Н.К. NO-синтазы в норме и при патологии различ-
ного генеза / Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Реутов В.П. // Вестн. РАМН. - 2000. - № 4. - С. 30-34.
6. Меньщикова Е.Б. Окислительный стресс при воспалении /
Е.Б. Меньщикова, Н.К. Зенков // Усп. совр. биол. - 1997.
- Т.117, Вып.2. - С.155-171.
7. Мячина О.В. Асинхронный характер деятельности боль-
ших слюнных желез. Экскреция оксида азота / О. В. Мячина, А.А.Зуйкова, А.Н. Пашков [та ш.] // Буковинськ. мед. вюн. - 2006. - Т. 10, №4. - С. 106-109.
8. Недоспаев А.А. Биогенный NO в конкурентных отношени-
ях / А.А. Недоспаев // Биохимия. - 1998. - Т.63, Вып.7. -С. 881-904.
9. Проблема оксида азота в биологии и медицине и принцип
цикличности: Ретроспективный анализ идей, принципов и концепций / [ Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Косицын Н.С., Охотин В.Е.]. - М. : Едиториал УРСС, 2003. - 96 с
10. Реутов В.П. Биохимическое предопределение NO-синтазной и нитритредуктазной компонент цикла оксида азота / В.П. Реутов // Биохимия. - 1999. - Т.64, №5. -С.634-651.
11. Реутов В.П. Медико-биологические аспекты циклов оксида азота и супероксидного анион-радикала / В.П. Реутов // Вестн. РАМН. - 2000. - № 4. - С.35-41.
12. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих / [В.П. Реутов, Е.Г. Сорокина, В.Е. Охо-тин, Н.С. Косицын]. - М. : Наука, 1998. - 159 с.
13. Реутов В.П. Цикл оксида азота как механизм стабилизации содержания NO и продуктов его превращения в организме млекопитающих / В.П. Реутов, Е.Г. Сорокина, А.И. Гоженко [и др.] // Актуал. пробл. трансп. мед. - 2008.
- № 1 (11). - С. 22-28.
14. Цыганенко О.И Метаболизм нитратов в организме человека и животных при их поступлении с питьевой водой и пищей / О.И Цыганенко, М.В.Набока, В.С. Лапченко [и др.] // Гигиена и санитария. - 1989. - №4. - С.55-59.
15. Berry C.E. Xanthine oxidoreductase and cardiovascular disease: molecular mechanisms and pathophysiological implications / C.E. Berry, J.M. Hare // J. Physiol. - 2004. -V.555, Pt. 3. - P.589-606.
16. Castello P.R. Mitochondrial cytochrome oxidase produces nitric oxide under hypoxic conditions: implications for oxygen sensing and hypoxic signaling in eukaryotes / P.R. Castello, P.S. David, T. McClure [et al.] // Cell Metab. - 2006. - V.3, №4. - P. 277-287.
17. Dahm C.C. Persistent S-nitrosation of complex I and other mitochondrial membrane proteins by S-nitrosothiols but not nitric oxide or peroxynitrite: implications for the interaction of nitric oxide with mitochondria / C.C. Dahm, K. Moore, M.P. Murphy // J. Biol. Chem. - 2006. - V.281, №15. - Р.10056-10065.
18. Dejam A. Erythrocytes are the major intravascular storage sites of nitrite in human blood / A. Dejam, C.J. Hunter, M.M. Pelletier [et al.] // Blood. - 2005. - V. 106, №2. - P. 734-739.
19. Dijkstra G. Targeting nitric oxide in the gastrointestinal tract / G. Dijkstra, H. van Goor, P.L. Jansen, H. Moshage // Curr. Opin. Investig. Drugs. - 2004. - V.5, №5. - P. 529-536.
20. Gautier С. Endothelial nitric oxide synthase reduces nitrite anions to NO under anoxia / С. Gautier, F. van Fassen, I. Mikula [et al. ] // Biochem. Biophys. Res. Comm. - 2006. -V.341, №3. - P.816-821.
21. Gilberthorpe N.J. Nitric oxide homeostasis in Salmonella typhimurium: roles of respiratory nitrate reductase and flavohemoglobin / N.J. Gilberthorpe, R.K. Poole // J. Biol. Chem. - 2008. - V.283, №17. - P.11146-11154.
22. Giulivi C. Production of nitric oxide by mitochondria / C. Giulivi, J.J. Poderoso, A. Boveris // J. Biol. Chem. - 1998. -V.273. - P.11038-11043. 8232. Moncada S. Molecular mechanisms and therapeutic strategies related to nitric oxide / S. Moncada, E.A. Higgs // FASEB J. - 1995. - V.9. -P.1319-1330.
23. Gusarov I. Bacterial nitric-oxide synthases operate without a dedicated redox partner / I. Gusarov, M. Starodubtseva, Z-Q. Wang [et al.] // J. Biol. Chem. - 2008. -V.283, №19. - P. 13140-13147.
24. Huang Z. Enzymatic function of hemoglobin as a nitrite reductase that produces NO under allosteric control / Z. Huang, S. Shiva, D.B. Kim-Shapiro [t al.] // J. Clin. Invest. -2005. - V.115, №8. - P.2099-2107.
25. Lundberg J.O. NO generation from inorganic nitrate and nitrite: Role in physiology, nutrition and therapeutics / J.O. Lundberg, E. Weitzberg // Arch. Pharm. Res. - 2009. - V.32, №8. - P. 1119-1126.
26. Nohl H. The existence and significance of a mitochondrial nitrite reductase / H. Nohl, K. Staniek, A.V. Kozlov // Redox Rep. - 2005. - V.10, №6. - P.281 -286.
27. Nussler A.K. Stimulation of the nitric oxide synthase pathway in human hepatocytes by cytokines and endotoxin / A.K. Nussler, M. Di Silvio, T.R. Billiar [et al.] // J. Exp. Med. -1992. - V. 176. - P.261-264.
28. Pepper C.B. Nitric oxide: from laboratory to bedside / C.B. Pepper, A.M. Shah // Spectrum Int. - 1996. - V.36, №2. -P.20-23.
29. Rees D.D. Characterization of three inhibitors of endothelial nitric oxide synthase in vitro and in vivo / D.D. Rees, R.M.J. Palmer, R. Schulz [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 1990. -V.101. - P.746-752.
30. Shiva S. Nitric oxide partitioning into mitochondrial membranes and the control of respiration at cytochrome c oxidase / S. Shiva, P.S. Brookes, R.P. Patel [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sci USA. - 2001. - V. 98, №13. -P.7212-7217.
31. Sobko T. Gastrointestinal bacteria generate nitric oxide from nitrate and nitrite / T. Sobko, C.I. Reinders, E. Jansson [et al.] // Nitric Oxide. - 2005. - V. 13, №4. - P. 272-278.
32. Sobko T. Generation of NO by probiotic bacteria in the gastrointestinal tract / Sobko T., Huang L., Midtvedt T. [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2006. - V. 41, №6. - P. 985-991.
33. Suzuki H. Nitric oxide in the liver: Physiopathological roles / H. Suzuki, M. Menegazzi, A.C. Deprati [et al.] // Adv. Neuroimmunol. - 1995. - V.5, №4. - P.379-410.
34. Szabo S. Peroxynitrite: biochemistry, pathophysiology and development of therapeutics / C. Szabo, H. Ischiropoulos, R. Radi // Nature Reviews. - 2007. - V. 6. - P. 662-680.
35. Vermeiren J. Nitric oxide production by the human intestinal microbiota by dissimilatory nitrate reduction to ammonium / J. Vermeiren, T. Van de Wiele, W. Verstraete [et al.] // J. Biomed. Biotechnol. - 2009. - V. 2009. - P. 284718.
36. Wang Y. Nitric oxide synthases: biochemical and molecular regulation / Y. Wang, P.A. Marsden // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 1995. - V.4. - P.12-22.
37. Yarullina D.R. Alternative pathways of nitric oxide formation in lactobacilli: evidence for nitric oxide synthase activity by EPR / D.R. Yarullina, O.N. Il'inskaya, A.V. Aganov [et al.] // Microbiology. - 2006. - V.75, №6. - P.634-638.
Реферат
МЕХАНИЗМЫ АУТОРЕГУЛЯЦИИ ОБРАЗОВАНИЯ ОКСИДА АЗОТА В ОРГАНИЗМЕ МЛЕКОПИТАЮЩИХ И ИХ НАРУШЕНИЯ ПРИ РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
Костенко В.А., Соловьева Н.В., Коваленко А.В., Левченко О.А., Сорокин Б.В., Стасюк А.А., Фартушная А.Н., Богданов А.В.
Ключевые слова: оксид азота, NO-синтазы, нитрат-и нитрит-редуктазы, цикл оксида азота, ауторегуляция, патологические процессы.
В статье проанализированы пути образования оксида азота, взаимосвязь NO-синтазных и нитрат- и нитрит-редуктазных реакций, нарушения их сопряженности в условиях патологических процессов. Сделан вывод, что в условиях продукции большого количества NO нарушение выработки даже сравнительно незначительных концентраций оксида азота конституциональными NO-синтазами может иметь принципиальное патогенетическое значение. Допускается существование механизма, при реализации которого клетки "распознают" не только молекулярное строение, но и происхождение NO - будь то продукт нитритредуктазных реакций, или определенных NO-синтаз (индуцибельной или конституциональных).
Summary
MECHANISMS OF NITRIC OXIDE AUTOREGULATION IN MAMMALS AND THEIR DISTURBANCES IN PATHOLOGIC PROCESSES
Kostenko V.A., Solov'eva N.V., Kovalenko A.V., Levchenko O.A., Sorokin B.V., Stasiuk A.A., Fartushna A.N., Bogdanov A.V.
Key words: nitric oxide, NO-synthases, nitrate and nitrite reductases, nitric oxide cycle, autoregulation, pathological processes.
The article analyzes the ways of nitric oxide formation, NO-synthases and nitrate- and nitrite-reductase reactions, and disturbances of their coupling under pathologic processes. We have concluded that NO production by constitutional NO-synthases may play a principal pathogenic role in condition of the large concentrations of nitric oxide formation. We have supposed there is a mechanism due to which cells can "recognize" not only molecular structure but also the origin of NO - whether it is a product of nitrite-reductase reactions or specific NO-synthases.
