CC BY
53
© Чекал\на Н. I., Казаков Ю. М., Петров 6. 6.
УДК 616. 13-004. 6-08
Чекал'ша Н. I., Казаков Ю. М., Петров €. €.
МЕХАН13МИ АТЕРОГЕНЕНЗУ: ОСНОВИ ПАТОГЕНЕТИЧНОТ ТЕРАПГГ
Вищий державний навчальний заклад УкраГни
«УкраГнська медична стоматолопчна академт» (м. Полтава)
Дана робота е фрагментом НДР «Комплексне досл\дження генетично обумовлених особливостей ЫР-кБ опосередковано! сигнально! трансдукци, що визначае розвиток хрон\чного системного запален-ня у хворих на метабол\чний синдром та цукровий д\абет II типу», 2011-2013 рр., (№ державно! рее-страци 0111и001774).
Стенозуючий атеросклероз (АС) артер\й е мор-фолопчною основою багатьох захворювань, що пов'язан\ з розладами судинного кровопостачання тканин \ орган\в, з розвитком хроычно! або гостро! ¡шеми та наступними метабол\чними, некротичними й склеротичними наслщками.
АС е системним патолог\чним процесом, який уражуе численн\ артери, що вимагае необх\дн\сть х\рурпчно! корекцп просвггу судин (стентування) [11]. Але таю дм не зупиняють прогресування ате-росклеротичного процесу, часто не вир\шують проблему через масштабнють ураження, е дороговар-тою процедурою з перманентним результатом, що залишае АС актуальною проблемою терапевтичного аспекту [2,3]. АС лежить в основ! ¡шем1чно! хвороби серця (1ХС), зокрема, ¡нфаркту мюкарду, гострих по-рушень мозкового кровооб\гу, що е основною причиною смертност\ кардюлопчних та невролопчних хворих.
Для формування атеросклеротичного ураження необхщна д\я патогенних чинник\в та реал\зац\я ц\е! дм за допомогою патогенетичних механ\зм\в, що направлен! на утворення атеросклеротично! бляшки та зумовлюють ступ\нь !! стабтьност\.
Серед багатьох теор\й, що пояснюють атеро-генез, а саме - лтопротещно! !нф!льтрац!!, ендо-тел!ально! дисфункцп, перекисна, моноклональна, генетична, гормональна, запальна, ауто\мунна, ¡н-фекц\йна - жодна не е досконалою й не дае вичерп-ну в\дпов\дь, як попередити, зупинити АС або забез-печити його зворотн\й розвиток [3,32,34]. Проте, е доведеною участь багатьох мед\атор\в запалення та реакц\й за участю ¡мунокомпетентних кл\тин у фор-муванн\ атеросклеротично! бляшки, яка може бути розглянута, як продуктивне специф\чне запалення. I саме застосування засоб\в, що д\ють на запальний компонент атерогенезу, поряд з ппол\пщем\чною те-рап\ею, ендотел\опротекторами та антиагреганта-ми, е перспективним напрямком терапп [1,6,12,23].
Для визначення основних напрямк\в л\куваль-но! стратег\! АС необх\дно врахувати основн\ м\шен\
л\кувального впливу в\дпов\дно до сучасних уявлень щодо патогенезу цього захворювання.
Одним з найважлив\ших компонент\в атероскле-ротичного ураження судинно! ст\нки е холестерин (ХС). ХС синтезуеться у цитозол\ переважно гепа-тоцит\в шляхом близько 100 посл\довних реакц\й за участю бтьше, н\ж 300 р\зних б\лкових молекул. ХС в\д\грае важлив\ функци в орган\зм\ - входить у склад бюлопчних мембран ус\х кл\тин та впливае на !хн\ властивост\, е джерелом жовчних кислот, стеро!д-них гормон\в. Пром\жн\ продукти синтезу ХС беруть участь у дихальному ланцюгу та синтез! гл\копроте!-д\в. Екзогенний холестерин, що надходить з кишк\в-ника у склад\ х\лом\крон\в (ХМ), та ХС, синтезований у гепатоцитах, секретуються у кров у склад! л!по-проте!д\в дуже низько! щ\льност\ (ЛПДНЩ), останн\ отримують апопроте!ни В (апо-В) та С-11 (апо-С-11) в\д л\попроте!д\в високо! щ\льност\ (ЛПВЩ). Л\по-проте!дл\паза кров\, що активуеться апо-С-11, г\дро-л\зуе тригл\цериди (ТГ) у склад\ ЛПДНЩ до гл\церола та жирних кислот (ЖК), що перетворюе ЛПДНЩ на л\попроте!ди пром\жно! щ\льност\ (ЛППЩ), а згодом - на л\попроте!ди низько! щ\льност\ (ЛПНЩ). Апо-В та апо-С-11 вертаються на ЛПВЩ, а головним б\лком ЛПНЩ залишаеться апо-В-100, який взаемод\е з рецепторами до ЛПНЩ на мембранах кл\тин та забез-печуе надходження ХС у кл\тини шляхом ендоцитозу. Це головний шлях, поряд з рецептор-залежним над-ходженням ХС у кл\тину у склад\ ЛППЩ, ремнантних ХМ та трансмембранно! дифузп. ЛПВЩ насичують-ся ХС шляхом етериф\кац\! - переносу радикалу ЖК з лецитину на г\дроксильну групу ХС за участю леци-т\нхолестерол-ацилтрансферази та апо-А-1 у склад\ ЛПВЩ. Еф\ри ХС втягуються у глибину ЛП. Насичу-ючись еф\рами ХС, ЛПВЩ «дозр\вають» та частково обм\нюються ХС з ХМ, ЛПДНЩ, ЛППЩ на ТГ за участю апо-й. П\д впливом печ\нково! л\попроте!д-л\пази вщбуваеться г\дрол\з фосфол\п\д\в та ТГ ЛПВЩ, що дестаб\л\зуе !х та сприяе дифузи ХС у гепатоцити. Тож, весь ХС, що мае бути виведеним з орган\зму, надходить у печ\нку [3,11,24].
У гепатоцитах 7а-г\дролаза катал\зуе синтез з ХС первинних жовчних кислот, як\ кон'югуються за участю гл\цину й таур\ну. Первинн\ жовчн\ кислоти виводяться у кишювник у склад\ жовч\, де частково, за участю фермент\в бактер\й, перетворюються на вторинн\, частина яких виводиться з фекал\ями.
Проте 95 % жовчних кислот п!ддаються ентерогепа-тичн!й циркуляц!! через воротну вену.
Жовчн! кислоти, що надходять ентерогепатич-ним шляхом, гальмують синтез первинних жовчних кислот з ХС шляхом блокади 7а-г!дролази. Актива-ц!я утворення жовчних кислот в!дбуваеться п!д впли-вом тирео!дних гормон!в, а гальмування - п!д впли-вом естроген!в [3,13].
Дефекти функц!онування вищезазначено! систе-ми у сполученн! з !н!ц!юючими факторами та сум!ж-ними механ!змами призводить до реал!зац!! патоге-нетичного ланцюга атерогенезу.
Одн!ею з причин АС е порушення балансу м!ж надходженням ХС з 1жею, синтезом та його утил!-зац!ею. Для синтезу ХС необх!дн! ацет!л-коензим А (ацетил-КоА), АТФ (аденозинтрифосфотна кислота) та н!котинам!даден!нд!нуклеотидфосфат в!д-новлений (ЫАОРН). Ц! субстрати утворюються при окисленн! глюкози та жирних кислот, тому надлишок цих речовин у рац!он! призводить до надлишку синтезу ХС. П!двищення надходження екзогенного ХС знижуе синтез власного ХС у печ!нц! за механ!змом зворотнього зв'язку, проте з в!ком цей регулятор-ний механ!зм порушуеться, що сприяе атерогенезу [18,24,30].
У атерогенез! важливу роль в!д!грають генетичн! фактори. В!дом! численн! вар!анти генетичних мута-ц!й, серед яких найчаст!ше зустр!чаеться мутац!я в структур! гену рецептору ЛПНЩ, внасл!док яко! не в!дбуваеться або зменшуеться захоплення ЛПНЩ кл!тинами, що призводить до !хнього накопичен-ня у кров!. Причиною г!перхолестеринем!! можуть бути спадков! дефекти апо-В-100, його п!двищений синтез та секретя. Це, також, призводить до на-копичення у кров! ХС у склад! ЛПНЩ. 1нсул!н, три-йодтирон!н, статев! гормони зб!льшують утворення рецептор!в до ЛПНЩ, тож це пояснюе г!перхолесте-ринем!ю в умовах цукрового д!абету та г!потиреозу [11].
ЛПНЩ можуть п!ддаватися х!м!чн!й модиф!кац!1 за умов п!двищення в!льно-радикального окислення (ВРО) в орган!зм! та неферментативному гл!козилю-ванню б!лк!в при п!двищенн! вм!сту глюкози в кров!. Розп!знаючи дефектн! б!лки та л!п!ди, макрофаги фагоцитують ЛПНЩ посередництвом «скевенджер-рецептор!в» та надходять у тканини. Модиф!кован! ЛПНЩ набувають антигенних властивостей, утво-рюючи в кров! нерозчинн! !мунн! комплекси ЛПНЩ-1дО, як! також активно захоплююся макрофагами. Модиф!кован! ЛПНЩ зменшують продукц!ю N0 ендотел!ем (ЕТ), сприяють продукц!! ендотел!ну-1, проагрегантним властивостям ЕТ, його десквамац!!. ЕТ в!дновлюеться дуже пов!льно, за 100-180 д!б, та дещо швидше у д!лянках б!фуркац!!. Зм!нен! ЛПНЩ мають прямий, через активац!ю ВРО, та опосеред-кований, через активац!ю синтезу анг!отензину II, пригн!чення продукц!! брадик!н!ну та N0, м!тогенний ефект. Окислен! ЛПНЩ сприяють розвитку !муно-за-пально! реакц!! !нтими, що визначае розвиток хро-н!чного запального компоненту АС [1,12,15].
Судинна ст!нка - складний метабол!чний орган, для нормального функц!онування якого важливий
стан ЕТ. Кл!тини артер!ально! ст!нки використовують ендогенн! субстрати для в!дновлення мембран, синтезу ЖК, ХС, фосфол!п!д!в, ТГ, синтезують колаген, еластин, тощо. ЛПНЩ, що потрапляють у ст!нку шляхом рецептор-опосередкованого ендоцитозу, дал!, за механ!змом рецепторного захоплення, потрапляють у гладеньком'язов! кл!тини (ГМК), що е стимулом до зменшення к!лькост! рецептор!в до ЛПНЩ на поверхн! ЕТ. Структурн! зм!ни ЕТ, що в!дбуваються п!д впливом пошкоджуючих фактор!в, таких як, ви-сокий артер!альний тиск, п!двищення ВРО, ендо- та екзотоксини, тощо, супроводжуються його системною дисфункц!ею. Зм!нюються синтез ЕТ циток!н!в, рецептор!в, трансмембранний транспорт, регуляц!я судинного тонусу, продукц!я N0, реакц!я на молеку-лярн! сигнали. Зниження продукц!! N0 ЕТ призводить до посилення адгез!! лейкоцит!в, тромбоцит!в, активац!! проникнення моноцит!в у субендотел!аль-ний прост!р, перетворення !х на макрофаги та п!нис-т! кл!тини, п!двищення активност! анг!отензина II, ви-в!льнення фактор!в росту з тромбоцит!в, посилення синтезу ендотел!на-1, м!грац!! та прол!ферац!! ГМК, п!двищення апоптозу. В ушкоджених кл!тинах п!д впливом циток!н!в продукуеться !ндуцибельний N0, що е потужним прооксидантом та бере участь у ре-акц!ях !мунного запалення [3,12,19,29].
Ушкоджен! кл!тини ЕТ знижують секрец!ю про-стагландину 12 (простацикл!ну), який попереджае адгез!ю тромбоцит!в. Активован! тромбоцити се-кретують тромбоксан А2, який стимулюе агрегац!ю тромбоцит!в, та тромбоцитарний фактор росту, що стимулюе прол!ферац!ю ГМК. ГМК м!грують з мед!! до !нтими артер!!, що, поряд з !х секреторною функ-ц!ею та захопленням ЛПНЩ, сприяе зростанню атеросклеротично! бляшки, яка в подальшому про-ростае ф!брозною тканиною. Кл!тини у бляшц! п!д-даються некрозу, а ХС залишаеться у м!жкл!тинному простор! [15,30].
АС характеризують як хрон!чне прол!феративне (гранулематозне) запалення як в!дпов!дь на в!дкла-дення ХС в !нтим! артер!й. При атеросклеротично-му запаленн! в!дм!чають характерну для запалення м!жкл!тинну кооперац!ю. Навкруги холестеринового ядра утворюеться захисний бар'ер з! сполучно! тканини. У раз! руйнування протеол!тичними ферментами капсули бляшки в процес! !мунних реакц!й за участю макрофаг!в, Т-л!фоцит!в, тощо, у кров надходять мед!атори, що сприяють тромбоутворен-ня. Тож, зменшення активност! запального проце-су сприяе стаб!л!зац!! атеросклеротичних бляшок [1,15].
Важливу роль у атерогенез! в!д!грають !муноком-петентн! кл!тини та циток!ни (ЦК), що активно вид!-ляються активованими та ушкодженими кл!тинами. У в!дпов!дь на д!ю проте!ну хемотаксису моноцит!в (МСР-1) та фактора стимуляц!! колон!! макрофаг!в (М-ОБР), утворення яких провокуеться ЛПНЩ, зб!ль-шуеться надходження у судинну ст!нку макрофаг!в, !х прол!ферац!я та диференц!ювання. У в!дпов!дь на д!ю ЦК, макрофаги утворюють велику к!льк!сть ма-триксних металопроте!наз (ММП), як! беруть участь у деградац!! колагену, позакл!тинного матриксу та
дестаб!л!зац!! бляшки. Прозапальн! ЦК - !нтерлей-к!н-1 0_-1), 11_-6 та IЬ-8, фактор некрозу пухлини (TNР-a), у-!нтерферон, тощо, мають широкий спектр впливу на ус!х р!внях реал!зац!! запального процесу в орган!зм!: !ндукують синтез б!лк!в гостро! фази ге-патоцитами, сприяють прол!ферац!! та диференц!ю-ванню Т- та В-л!мфоцит!в, продукц!! !муноглобул!н!в, NK-цитотоксичност!, п!двищують функц!ональну ак-тивн!сть нейтроф!л!в, ф!бробласт!в, активують фагоцитоз, сприяють експрес!! ендотел!оцитами молекул адгез!!, тощо [14,16,20,34].
Одним з потужних джерел прозапальних ЦК е надлишок метабол!чно активно! жирово! тканини в орган!зм!. Перенавантажен! л!п!дам! ад!поцити продукують значну к!льк!сть прозапальних ЦК, що сприяе активац!! хрон!чного запалення. Доведено, що надлишок ЖК у кров! також е одним з важливих компонент!в хрон!чного системного запалення. ЖК е л!п!дними мед!аторами, як! д!ють посередництвом рецептор!в на прозапальн! ядерн! транскрипц!йн! фактори. Под!бним шляхом д!ють й сигнальн! мо-лекули ЦК. Зв'язок ЦК з рецептором призводить до активац!! в!дпов!дних ген!в з наступними зм!на-ми активност! кл!тин-м!шеней, результатом якого е синтез нових б!лк!в, прол!ферац!я, апоптоз, тощо [8,13,18,30].
Молекулярн! механ!зми атерогенезу детально вивчаються з метою пошуку нових м!шеней фар-маколог!чного впливу на атеросклеротичний про-цес. Сьогодн! велику увагу прид!ляють досл!дженню ядерних транскрипц!йних фактор!в - активуючого проте!ну 1 (АР-1) та ядерного фактору каппа В ^Р-кВ), а також рецептор!в, що е активаторами або !н-г!б!торами цих фактор!в, та !хн!х л!ганд!в [6,9,22,23].
NF-kB е ключовим фактором, що контролюе екс-прес!ю численних ген!в !мунно! в!дпов!д!, апоптозу, та !нших кл!тинних процес!в. NР-kB знаходиться у цитоплазм! у неактивному стан! у комплекс! з !нг!б!-тор ним проте!ном (1кВ). Д!я прозапальних ЦК, м!-оген!в, в!русних РНК, в!льних радикал!в, зниження продукц!! N0, тощо, призводить до фосфорилюван-ня 1кВ за допомогою 1кВ-кинази. Зв!льнений NР-kB транслокуеться у ядро, активуючи транскрипц!ю в!д-пов!дних ген!в, що в!дпов!дають за синтез ЦК, хемо-к!н!в, молекул адгез!!, тощо. NFкB-залежн! механ!з-ми часто е ключовими щодо захворювань, в основ! яких лежить системне запалення з пост!йно висо-ким р!внем ЦК. Активац!я NFкB в!дбуваеться через рецептори, асоц!йован! з й-протешом, Толл-под!бн! рецептори. Блокатори NFкB д!ють через рецепто-ри-активатори прол!ферац!! пероксисом (РРАЯ) та посередництвом сирту!н!в (3!ЯТ) - NAD-залежних ацет!лаз, переважно Э!ЯТ1 та 3!ЯТ6. М!шенню 3!ЯТ1 е РРАЯу, !х транскрипц!йний коактиватор РОО-1а, транскрипц!йн! фактори Р0ХО1 и Р0ХО3, NР-kB, та багато !нших, що опосередковують ефекти !х активац!! або блокади [4,6,21,25].
Активн!сть ЭЮТ залежить в!д енергетичного стану кл!тини. П!двищення експрес!! Э!ЯТ1 сприяе зниженню адипогенезу, зб!льшенню л!пол!зу, п!дви-щення толерантност! до глюкози, зменшення р!вню запалення, впливае на обм!н ХС посередництвом
ядерного рецептору _ЯХ- а, деацетилюе N0-синтазу, зб!льшуючи продукц!ю N0 кл!тинами ЕТ, регулюе ак-тивн!сть тканинно! металопроте!нази 3, зменшуючи запалення у судинн!й ст!нц! [9,26].
РРАЯу попереджае викликану ЖК через Толл-под!бн! рецептори уб!кв!тинац!ю з наступною деградацию корепресор!в у прозапальних генах, актива-ц!ю р-65-р-50 гетеродимеру NРкB ! транслокац!ю його у ядро. РРАЯу !ндукуе !кВ, антагон!ст РРАЯа шляхом трансрепрес!! блокуе NРкB, АТ-1, фактори активац!! Т-л!мфоцит!в, зменшуе експрес!ю молекул адгез!! у кл!тинах ЕТ, гальмуе прол!ферац!ю ГМК. РРАЯр/5 також беруть участь у деяких механ!змах, що контролюють запалення, !нсул!норезистентн!сть та атерогенез [8,9,28,33,35].
Нов!тн! дан! св!дчать про роль гл!косф!нгол!п!д!в (ОБ_) кл!тинних мембран у атерогенез!. Поряд з! сво!м впливом на р!ст кл!тин, ОБ_ виявилися осно-вними регуляторами холестеринового обм!ну посе-редництвом д!! на ц!лий ряд генетичних шлях!в, що регулюють жировий обм!н на р!зних р!внях [17].
Основн! напрямки впливу на розвиток АС по-лягають, перш за все, у активн!й проф!лактиц!, що включае модиф!кац!ю способу життя: в!дмову в!д па-л!ння, боротьбу з г!подинам!ею, зниження маси т!ла, санац!ю вогнищ !нфекц!!, г!покалор!йне харчування з низьким вм!стом ХС, достатньою к!льк!стю природ-них антиоксидант!в, ю-3-ненасичених ЖК. Необх!д-но контролювати р!вень глюкози, ХС, особливо ХС ЛПНЩ, у периферичн!й кров!, стан системи коагуля-ц!!, р!вень артер!ального тиску, функц!ю щитопод!б-но! залози, проводити корекц!ю дисбалансу стате-вих гормон!в [3,19,29,32,36].
В!дом! напрямки фармаколог!чно! корекц!! - це зменшення надходження ХС, прискорення його ути-л!зац!!, пригн!чення синтезу у печ!нц!, тощо.
Одним з метод!в такого впливу е «розмикання» кола ентерогепатично! циркуляц!! ЖК секвестран-тами жовчних кислот (холестирам!н, колест!пол). Також, застосовуються селективн! !нг!б!тори аб-сорбц!! ХС у к!шк!внику (езет!м!б) [7,11].
Ефективними при АС е ю-3-ненасичен! ЖК, д!я яких характеризуеться зниженням ЛПДНЩ ! п!дви-щенням р!вня ЛПВЩ за рахунок зб!льшення екс-крец!! ЖК, зниженням синтезу ТГ ! апо-В у печ!нц!. ю-3-ненасичен! ЖК зменшують продукц!ю проза-пального лейкотр!ену В4, впливають на активн!сть проте!нк!нази С, характер Т- ! В- кл!тинно! в!дпов!-д!, зменшують секрец!ю ЦК та кл!тинну прол!фера-ц!ю, !нг!бують експрес!ю Толл-под!бних рецептор!в (ТПР2/ТПР4), що реал!зуе протизапальну активн!сть [9,18].
Ефективн!сть препарат!в н!котиново! кислоти зумовлена д!ею !! пох!дного - н!котинам!ду, який зв'язуеться з коферментами НАД ! НАДФ, що пере-носять водень, бере участь у метабол!зм! жир!в, б!л-к!в, ам!нокислот, пурин!в, тканинному диханн!, про-цесах б!осинтезу, стимулюе продукц!ю тироксину ! п!двищуе функц!ю надниркових залоз, а також мае г!погл!кем!чну д!ю [5,7].
На сьогодн! найб!льш ефективн! препарати, що застосовуються при л!куванн! АС - !нг!б!тори
ГМК-КоА-редуктази (статини). Основний ефект статиыв полягае у зниженн в сироватц кров1 ХС ЛПНЩ. Гальмуючи фермент ГМГ-КоА-редуктазу, зменшуючи продукц1ю мевалонату, герант-тро-фосфату, фарнезттрофосфату i продукпв, що ви-значають бткову модифiкацiю малих ГТФаз, зокре-ма Rac i Rho, статини здатн регулювати процеси запалення, гоместазу i аутоiмунiтету. Протизапаль-на активнiсть статиыв також може здмснювати-ся шляхом активацп PPAR-y. Статини збiльшують апоптоз моноци^в/макрофапв кровi людини in vitro, гальмують продукцю ними активного кисню i ФНП-а [2,20,31].
Фiбрaти е агонiстами пiдкласу ядерних рецепто-рiв, що активуються PPARa, регулюючi метаболiзм ЛП, синтез aпопротеIнiв, окислення ЖК. За рахунок цих мехaнiзмiв вщбуваеться aктивaцiя лтопротещ-лiпaзи плазми кровi i печiнки, ферментiв, що регу-люють гiдролiз ХМ, ЛПДНЩ з наступним знижен-ням 1х у кровг Bнaслiдок посилення синтезу апо-А-1 збiльшуeться концентрaцiя ХС ЛПВЩ. Зниження у кровi рiвня aлiментaрних лт^в важливо при л^-вaннi хворих з ЫсулЫорезистентнютю [8,9,33].
Окрiм вище зазначених зaсобiв, для лiкувaння АС патогенетично обфунтовано застосовують анти-агреганти, антикоагулянти, aнгiопротектори, анти-оксиданти [7].
Перспективним засобом у терaпiI АС е ресве-ратрол, що належить до полiфенолiв (транс-3,4,5-тригiдроксистiльбен), осктьки вiн дie як активатор сирту1ыв, а саме - SIRT1, блокуе aктивнiсть NFkB, та забезпечуе пов'язан з цим ефекти - стимуляцт лГ полiзa, пригнiчення процесiв запалення, опосеред-ковану ендотелiопротекторну, антиоксидантну дю тощо [19,27,36].
Близький за хiмiчною будовою бюфлавоно-1д кверцетин також мае протиатеросклеротичн
ефекти. Основними мехаызмами дiI кверцетину та його похщних е iнгiбувaння окислення ЛПНЩ у ате-росклеротичних бляшках та переважне накопичення активних метаболтв кверцетину у пшистих клiтинaх, блокада синтезу медiaторiв запалення i пригнiчення aктивностi фермен^в, зокрема, мieлопероксидaзи, що беруть участь у реак^ях ВРО [10,29,36].
Велик нaдiI нaуковцi покладають на D-PDMP (□-трео-1-фент-2-деканотамшо-3-морфолшо-1-пропанол), препарат, який на сприяе кaтaболiзму глiкосфiнголiпiдiв. D-PDMP знаходиться на стадп розробки та довiв безпечнiсть та ефективнiсть на експериментальних моделях. За даними доогм-джень, пiд впливом D-PDMP знижуеться рiвень ХС i ТГ в печшц^ що пов'язують з пiдвищенням експресп генiв Srebp2, LDL-р, пдроксиметтглутарт-КоА-ре-дуктази (ГМГ-КоА-редуктази) i генiв вiдтоку холестерину (ABCG5, ABCG8 ). D-PDMP впливае катабо-лiзм ЛПДНЩ шляхом збтьшення експресiI генiв для лтопротеЫлтази i рецепторiв ЛПДНЩ, що гальмуе засвоення холестерину з Iжi, його транспортування до тканин i оргаыв та метaболiзм. Також нaведенi дан про зменшення товщини комплексу штима-ме-дiя aртерiй у експериментальних тварин з атеросклерозом пщ впливом D-PDMP. Гальмування синтезу глкосфЫголт^в клггинних мембран пiд впливом D-PDMP може бути новим пщходом для зменшення проявiв АС та зниження жорсткост aртерiaльноI стiнки [17].
Попри достатньо широкий спектр препара^в для л^вання АС, на сьогодн не iснуe лiкaрського за-собу, який би суттево покращив ситуацю щодо цieI проблеми [2]. Дослщження тонких мехaнiзмiв ате-рогенезу та ефективних методiв впливу на цей про-цес продовжуе бути у центрi уваги нaуковцiв усього св^, оскiльки АС залишаеться однieю з головних причин швал^заци та смертност населення.
Л1тература
Визир В. А. Иммунопатология атеросклероза. Значение биологических маркеров в оценке кардиоваскулярного риска / В. А. Визир, А. Е. Березин // Укр. Мед. Часопис. - 2010. - № 2(76). - С. 76-83.
Волков В. И. Фармакотерапия атеросклероза: решенные и нерешенные вопросы / В. И. Волков // Укр. Кардюл. журн.
- 2003. - № 4. - С. 125-134.
Казимирко В. К. Атеросклероз / В. К. Казимирко. - К. : МОРИОН, 2007. - 200 с.
Кайдашев I. П. СиртуУни - ушверсальш регулятори кштинних функцм / I. П. Кайдашев // Biopolymers and Cell. - 2012.
- Vol. 28(2). - P. 93-102.
Кайдашев И. П. Система сиртуинов и возможности регулирования её состояния в клинической практике (обзор литературы) / И. П. Кайдашев // Журнал НАМН Украины. 2012. - Т. 18, № 4. - С. 418-429.
Кайдашев И. П. NF-kB сигнализация как основа развития системного воспаления, инсулинорезистентности, липо-токсичности, сахарного диабета 2 типа и атеросклероза / И. П. Кайдашев // Международный эндокринологический журнал. - 2011. - Т. 3 (35). - С. 35-40.
Косарев В. В. Гиполипидемические препараты / В. В. Косарев, С. А. Бабанов // Новая аптека. - 2014. - № 6. - С. 50-51. РасЫ O. M. Молекулярш мехашзми протизапальноУ дм гштазошв та статишв: роль PPAR-gamma / О. М. Расш, I. П. Кайдашев, М. С. Расш // Международный эндокринологический журнал. - 2007. - T. 6, № 12. - Режим доступу: http://www. mif-ua. com/archive/article_print/3778.
Расин М. С. Pоль ядерных транскрипционных факторов в синтропии современной внутренней патологии (обзор литературы) / М. С. Расин, И. П. Кайдашев // Укр. Мед. Часопис. - 2014. - № 1 (99). - С. 17-21.
Роговский В. С. Перспективы применения препаратов кверцетина для профилактики и лечения атеросклероза / В. С. Роговский, А. И. Матюшин, Н. Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. - 2011 . - № 3. - С. 114-118 Руководство по кардиологии / под ред. В. Н. Коваленко. - К. : МОРИОН, 2008. - 1424 с.
12. Талаева Т. В. Системное воспаление как причина нарушений обмена липопротеидов и развития инсулинорезистентности / Т. В. Талаева, В. В. Братусь // Експериментальна кардюлопя. - 2001. - № 2. - С. 69-74.
13. Хавинсон В. Х. Молекулярные механизмы сердечно-сосудистой патологи / В. Х. Хавинсон, Н. С. Линькова, Е. А. Морозова [и др.] // Успехи физиологических наук // 2014. - № 3. - С. 56-65.
10
11
omqflm ^itepatypm
14. umtokmhh: o6^e6no.norMHecKMe m KapAna/bHbie 3<£<£eKTbi / [KoBa/éBa O. H., AMÓpocoBa T. H., A^eynoBa T. B., fleMbHHeu C. B.]. - XapbKOB, 2007. - 226 c.
15. Brunetti N. D. Early inflammatory cytokine response: A direct comparison between spontaneous coronary plaque de-stabilization vs angioplasty induced / N. D. Brunetti, M. Correale, P. L. Pellegrino [et al.] // Atherosclerosis. - 2014. - Vol. 236(2). - P. 456-460 [Epub ahead of print]. - [Electronic Resource]. - Mode of access: URL: http://www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/25173071.
16. Cairins C. B. Bench to bedside: Tumor necrosis factor -alpha: From inflammation resuscitation / C. B. Cairins, E. A. Panacek, A. N. Harken // Acad. Emerg. Med. - 2000. - Vol. 7. - P. 930-941.
17. Chatterjee S. Inhibition of Glycosphingolipid Synthesis Ameliorates Atherosclerosis and Arterial Stiffness in Apo E-/- Mice and Rabbits Fed a High Fat and Cholesterol Diet / S. Chatterjee, D. Bedja, S. Mishra [et al.] // Science Daily. - 22 April 2014. -[Electronic Resource]. - Mode of access: URL: http://circ. ahajournals. org/content/early/2014/04/07/CIRCULATI0NAHA. 113. 007559. abstract.
18. Harris W. S. International recommendations for consumption of long-chain omega-3 fatty acids / W. S. Harris // J. Cardiovasc. Med. - 2007. - Vol. 8. - P. 50-52.
19. Huang P. H. Intake of red wine increases the number and functional capacity of circulating endothelial progenitor cells by enchancing nitric oxide bioavailability / P. H. Huang, Y H. Chen, H. Y Tsai [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2010. -Vol. 30. - P. 869-871Ramprasath V. R. Anti-atherogenic effects of resveratrol / V. R. Ramprasath, P. J. H. Jones // Eur. J. Clin. Nutr. - 2010. - Vol. 64. - P. 660-668.
20. Ikeda U. Fluvastatin inhibits matrix metalloproteinase-1 expression in human vascular endothelial cells / U. Ikeda, M. Shimpo, R. Ohki [et al.] // Hypertension. - 2000. - Vol. 36. - P. 325-329.
21. Kang K. Adipocyte-derived Th2 cytokines and myeloid PPARS regulate macrophage polarization and insulin sensitivity / K. Kang, S. M. Reilly, V. Karabacak [et al.] // Cell. Metabolism. - 2008. - Vol. 7(6). - P. 485-495.
22. Kawahara T. L. SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal life span / T. L. Kawahara, E. Michishita, A. S. Adler [et al.] // Cell. - 2009. - Vol. 136(1). - P. 62-74.
23. Kumar A. Nuclear factor-KB: its role in health and disease / A. Kumar, Y Takada, A. M. Boriek [et al.] // J. Mol. Med. (Berl.). -2004. - Vol. 82(7). - P. 434-448.
24. Lu M. Aggregation and fusion of low-density lipoproteins in vivo and in vitro / M. Lu, O. Gursky // Biomol. Concepts. - 2013. -Vol. 4(5). - P. 501-518.
25. Mattagajasingh I. SIRT1 promotes endothelium-dependent vascular relaxation by activating endothelial nitric oxide synthase / I. Mattagajasingh, C. S. Kim, A. Naqvi [et al.] // Proc. Natl Acad. Sci. - 2007. - Vol. 104(37). - P. 14855-14860.
26. Milne J. C. Small molecule activators of SIRT1 as therapeutics for the treatment of type 2 diabetes / J. C. Milne, P. D. Lambert, S. Schenk [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 450(7170). - P. 712-716.
27. Pearson K. J. Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending lifespan / K. J. Pearson, J. A. Baur, K. N. Lewis [et al.] // Cell Metab. - 2008. - Vol. 8(2). - P. 157-168.
28. Ricote M. The peroxisome proliferator-activated receptor-y is a negative regulator of macrophage activation / M. Ricote, A. C. Li, T. M. Willson // Nature. - 1998. - Vol. 391. - P. 79-82.
29. Schewe T. How do dietary flavanols improve vascular function? A position paper // T. Schewe, Y Steffen, H. Sies // Arch. Bio-chem. Biophys. - 2008. - Vol. 476. - P. 102-106.
30. Shimuzu N. Lipid mediators in health and disease: enzymes and receptors as therapeutic targets for the regulation of immunity and inflammation / N. Shimuzu // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2009. - Vol. 49. - P. 123-150.
31. Steffens S. Drug Insight: immunomodulatory effects of statins-potential benefits for renal patients? / S. Steffens, F. Mach // Nature Clinical Practice Nephrology. - 2006. - Vol. 2. - P. 378-387.
32. Stoupel E. Atherothrombosis: environmental links / E. Stoupel // J. Basic. Clin. Physiol. Pharmacol. - 2008. - Vol. 19(1). -P. 37-47.
33. Straus D. S. Anti-inflammatory actions of PPAR ligands: new insights on cellular and molecular mechanisms / D. S. Straus, C. K. Glass // Trends immunol. - 2007. - Vol. 28. - P. 551-558.
34. Tedgui A. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways / A. Tedgui, Z. Mallat // Physiol. Rev. - 2006. -Vol. 86(2). P. 515-581.
35. Wahli W. PPARs at the crossroads of lipid signaling and inflammation / W. Wahli, L. Michlik // Trend in Endocrinology and Metabolism. - 2012. - Vol. 122. - P. 203-214.
36. Yoon J. H. Molecular targets of dietary polyphenols with antiinflammatory properties / J. H. Yoon, S. J. Baek // Yonsei Med. J. - 2005. - Vol. 46. - P. 585-596.
YflK 616. 13-004. 6-08
MEXAHI3MM ATEPOrEHE3Ó: OCHOBM nATOrEHETMHHOI TEPAnU
HeKa.iHa H. I., Ka3aKOB №. M., neTpoB S. S.
Pe3№Me. Ó cTaTTi HaBefleHi cynacHi yHB/ieHHA npo naToreHe3 aTepocinepoTMHHoro ypaxeHHH cyflMH. 3a3Ha-neíi MOJieKy/iflpho-reHeTHHHi, iMyHO/ioriHHi, k/ítmhhí MexaHÍ3MM, po/b cMcTeMHoro 3ana/ieHHH, eHflOTe/iia/ibHoi flMc^yHKuil Ta Koonepauii naToreHHMx hmhhmkíb. Bia3aíi ochobhí Mirneíi 0apMaKO.noriHHoro Bn/MBy npM aTepore-He3i. Ocoó/MBa yBara npMfli/eHa hobíthím flaHMM npo MO/eKy/^pHi 0aKTopn, hk¡ 3anycKaioTb npouecM 3ana/eH-HH, nepoKcMflauii, aiKTMBauiio iMyHOKOMneTeHTHMx k/ítmh, 3yMOB/roiTb iHcy/iHope3McTeHTHicTb Ta óepyTb ynacTb y aTeporeíe3i. 3a3Haneíi nepcneKTMBHi HanpHMKM npo^i/aKTMKM Ta /iiyBaHHH aTepocinepo3y.
Kn№HOBi c^OBa: aTeporeHe3, naToreHe3, MO/eiy/HpHi MexaH¡3MM, iMyHHe 3ana/eHHH, 0apMaiOTepanrn.
УДК 616. 13-004. 6-08
МЕХАНИЗМЫ АТЕРОГЕНЕЗА: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
Чекалина Н. И., Казаков Ю. Н., Петров Е. Е.
Резюме. В статье изложены современные представления о патогенезе атеросклеротического поражения сосудов. Указаны молекулярно-генетические, иммунологические, клеточные механизмы, роль системного воспаления, эндотелиальной дисфункции и кооперации патогенных факторов. Указаны основные мишени фармакологического воздействия при атерогенезе. Особое внимание уделено новейшим данным о молекулярных факторах, запускающих процессы воспаления, пероксидации, активации иммунокомпетентных клеток, формирования инсулинорезистентности ивлияющих на атерогенез. Указаны перспективные направления профилактики и лечения атеросклероза.
Ключевые слова: атерогенез, патогенез, молекулярные механизмы, иммунное воспаление, фармакотерапия.
UDC 616. 13-004. 6-08
Mechanisms of Atherogenesis: the Bases of Pathogenetic Therapy
Chekal^ N. I., Kazakov Y. N., Petrov Y. Y.
Abstract. Atherosclerosis of arteries is the morphological basis of many diseases associated with disorders of the vascular blood supply to tissues and organs with chronic or acute ischemia and subsequent metabolic, necrotic and sclerotic effects.
Atherosclerosis underlying coronary heart disease, including myocardial infarction, brain-stroke, which are the main causes of death of cardiac and neurological patients.
One of the most important components of atherosclerotic vascular wall is cholesterol. Cholesterol synthesized mainly in the hepatic cells by about 100 consecutive reactions involving more than 300 different protein molecules. Cholesterol plays an important function in the body - is part of the biological membranes of all cells and affect their properties, is the source of bile acids, steroid hormones.
Among the many theories to explain atherogenesis - namely lipoprotein infiltration, endothelial dysfunction, peroxidation, monoclonal, genetic, hormonal, inflammatory, autoimmune, infectious - none is perfect and does not give an exhaustive answer how to prevent, stop or secure its back development. However, there is a proven part of many inflammatory mediators and reactions involving immune cells in the formation of atherosclerotic plaques, which can be considered as a productive specific inflammation. And it is the use of drugs which act on the inflammatory component of atherogenesis, along with lipid-lowering therapy, and antiplatelet, endothelial protectors are promising therapeutic areas.
The article presents the current understanding of the pathogenesis of atherosclerotic vascular disease. There was shown molecular, genetic, immunological, cellular mechanisms, the role of systemic inflammation, endothelial dysfunction and cooperation pathogens. The article identifies the major target for pharmacological intervention in atherogenesis. Particular attention is given to the latest data on the molecular factors that trigger inflammation, peroxidation and activation of immune cells, are responsible for insulin resistance.
The important role in atherogenesis played genetic factors. There are numerous variants of genetic mutations, including the most common mutation in the structure of the gene of the receptor of cholesterol, due to which there is no capture of low density lipoproteins by cells, resulting in their accumulation in the blood. The cause of hypercholesterolemia can be hereditary defects apoB-100, its increased synthesis and secretion. This also leads to the accumulation of cholesterol in the blood as part of low density lipoproteins. Insulin, thyroid hormones increase the formation of receptors of low density lipoproteins, so this explains hypercholesterolemia in diabetes mellitus and hypothyroidism.
Low density lipoproteins may be subject to chemical modification in terms of improved free radical oxidation in the body and non-enzymatic glycosylation of proteins with an increase in blood glucose. Recognizing of defective proteins and lipids, macrophages phagocytose them and enter the tissue to form xanthoma in the skin, atherosclerotic plaques in artery walls.
Molecular mechanisms of atherogenesis are studied in detail to find new targets of pharmacological effects on the atherosclerotic process. Important role in atherogenesis play immunocompetent cells and cytokines, which actively allocated activated and damaged cells. In response to cytokines, macrophages form a large number of matrix metalloproteinases, which are involved in the degradation of collagen, extracellular matrix and destabiliza-tion of plaques.
Much attention is paid to nuclear transcription factors - activating protein-1 and nuclear factor kappa B (NF-kB), and receptors that are activators or inhibitors of these factors and their ligands. Shown, that inhibition of glyco-sphingolipid synthesis may be a novel approach to ameliorate atherosclerosis and arterial stiffness.
Shown promising areas of prevention and treatment of atherosclerosis.
Keywords: atherogenesis, pathogenesis, molecular mechanisms. immune inflammatory, pharmacotherapy.
Рецензент - проф. Катеренчук I. П.
Стаття надшшла 14. 08. 2014 р.
