CC BY
99
УДК 612.816
Механизм подавления холином выброса ацетилхолина в моторных синапсах мыши
А. Е. Гайдуков*, П. О. Богачева, Е. О. Тарасова, О. П. Балезина
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, биологический факультет, кафедра физиологии человека и животных, 119234, Москва, Ленинские горы, 1, стр. 12 *E-mail: [email protected] Поступила в редакцию 12.05.2014
РЕФЕРАт На нервно-мышечных препаратах диафрагмы мыши с использованием внутриклеточного микроэлектродного отведения миниатюрных потенциалов концевой пластинки (МПКП) и вызванных потенциалов концевой пластинки (ПКП) исследовали механизм тонического действия холина - агониста никотиновых холинорецепторов (нХР) а7-типа, на спонтанную и вызванную секрецию медиатора в моторных синапсах мыши. Показано пресинаптическое тормозное влияние экзогенного холина на амплитуду и квантовый состав потенциалов концевой пластинки при одиночной и ритмической вызванной активности нервно-мышечных синапсов, которое предотвращалось блокаторами а7-никотиновых холинорецепторов - метилликаконитином или а-кобратоксином, а также блокированием кальций-активируемых калиевых каналов SK-типа апамином или внутритерминальных рианодиновых рецепторов - рианодином. Высказано предположение, что в моторных нервных терминалях мыши холин способен активировать пре-синаптические а7-никотиновые холинорецепторы с последующим выбросом депонированного кальция через рианодиновые рецепторы и активацией кальций-зависимых калиевых каналов SK-типа, что приводит к устойчивому снижению квантового состава вызванного выброса медиатора.
КЛЮчЕВЫЕ СЛОВА квантовый состав, рианодиновые рецепторы, холин, а7-никотиновые холинорецепторы, SK-кaнaлы.
СПИСОК СОКРАЩЕНИй АХ - ацетилхолин; МПКП - миниатюрные потенциалы концевой пластинки; нХР -никотиновые холинорецепторы; ПКП - потенциалы концевой пластинки.
ВВЕДЕНИЕ
Свойства постсинаптических никотиновых холинорецепторов в моторных синапсах скелетной мускулатуры позвоночных хорошо изучены [1 — 3], тогда как данные о пресинаптических нХР у таких синапсов немногочисленны и противоречивы. Иммуногистохимические и фармакологические тесты свидетельствуют о наличии в моторных синапсах нескольких типов нейрональных пресинаптических нХР [4-7]. При этом малоизученным остается вопрос о локализации и функциях особого типа нХР - а7-нХР [8, 9], которые характеризуются относительно высокой проводимостью для ионов кальция [10-12]. Если в центральной нервной системе активация пресинаптических а7-нХР ацетилхолином (АХ) или избирательными агонистами (холином, никотином), как правило, способствует секреции медиатора [1316], то в периферических моторных синапсах, напротив, наблюдается торможение секреции [5, 17]. В наших предыдущих исследованиях активация а7-нХР низкими дозами никотина вызывала кальций-зависимое подавление вызванного выброса ацетил-
холина в ритмически активных нервно-мышечных синапсах мыши, которое предотвращалось метилликаконитином - избирательным антагонистом а7-нХР [18]. Механизмы этого торможения остаются не изученными. В связи с этим в представленной работе пресинаптические а7-нХР активировали их избирательным агонистом - холином, чтобы проследить способность холина подавлять вызванный выброс АХ и изучить механизмы этого действия.
экспериментальная часть
Объект исследования
Эксперименты проводили на изолированных нервно-мышечных препаратах диафрагмальной мышцы (m. diaphragma - n. phrenicus) взрослых (P30) самцов мышей 129/Sv, полученных из Института нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАН (Москва). Всего использовали 27 животных, которых содержали в соответствии с директивой 86/609/ЕЕС по обращению человека с лабораторными животными. Протокол был одобрен комиссией по биоэтике био-
логического факультета МГУ. Мышей умерщвляли посредством быстрого обезглавливания.
Электрофизиология
Процедуру рассечения мышечных волокон, позволяющую одновременно регистрировать спонтанный и нередуцированный вызванный выброс медиатора, проводили, используя стандартный протокол [5, 17, 18]. Левую половину диафрагмы с диафраг-мальным нервом помещали в камеру объемом 3 мл и перфузировали при комнатной температуре ок-сигенированным (95% O2, 5% CO2) раствором Лайли (pH 7.2-7.4), содержащим (мМ): NaCl - 135, KCl - 4, NaH2PO4 - 0.9, CaCl2 - 2, MgCl2 - 1, NaHCO3 - 16.3, глюкозу - 11. Все опыты проводили при температуре 20-22°С. Регистрацию МПКП и вызванных ПКП осуществляли с помощью внутриклеточных стеклянных микроэлектродов, заполненных 2.5 М KCl (сопротивление кончика микоэлектрода составляло 15-20 МОм). Одиночные ПКП регистрировали при раздражении диафрагмального нерва сверхпороговыми импульсами с частотой 0.3 Гц (не менее 30 стимулов). При изучении ритмической активности синапсов диафрагмальный нерв стимулировали короткими пачками импульсов (50 стимулов длительностью 0.1 мс с частотой 50 Гц). Сигналы регистрировали при помощи усилителя Axoclamp-2B (Molecular Devices) и записывали их с помощью аналого-цифрового преобразователя L-Card Е-154 с интерфейсом PowerGraph на жесткий диск компьютера. Полученные данные обрабатывали в программе MiniAnalysis (Synaptosoft). В контроле регистрировали МПКП и ПКП от пяти и более разных синапсов, после чего в перфузионный раствор в определенном порядке добавляли исследуемые вещества, далее регистрировали активность разных синапсов на протяжении 1-1.5 ч. В каждой серии опытов использовали не менее трех нервно-мышечных препаратов.
Вещества и растворы
В работе использовали холин, метилликаконитин, апамин (Sigma, США), рианодин (Enzo Life Sciences, США). Высокоаффинный блокатор а7-нХР - длин-ноцепочечный а-кобратоксин (из яда кобры Naja naja kaouthia) [19-21] - был любезно предоставлен Ю.Н. Уткиным, заведующим лабораторией молекулярной токсинологии Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (Москва).
Анализ данных и статистика
Оценивали амплитуду, временной ход МПКП и ПКП, частоту МПКП и квантовый состав ПКП (его рассчитывали как отношение средней скорректиро-
ванной на нелинейную суммацию амплитуды ПКП [22] к средней амплитуде МПКП). Статистическую значимость различий между выборками оценивали с использованием {-критерия Стьюдента и критерия Манна-Уитни. Уровень значимости отличий между двумя выборками составлял 0.05 (п - количество исследованных синапсов).
РЕЗУЛЬТАТЫ
В первой серии экспериментов мышцу перфузировали раствором холина в концентрации 100 мкМ в течение 40 мин. Анализировали характеристики МПКП и одиночных вызванных ПКП. Не выявлено статистически значимых изменений мембранного потенциала покоя (МП) в области постсинаптической мембраны в течение 40 мин перфузии холином (среднее значение МП в контроле составило -39.16 ± 1.13 мВ (п = 18) и -40.06 ± 1.18 в присутствии холина (п = 19). Холин приводил к снижению амплитуды ПКП в среднем более чем на 25% по сравнению с контролем (рис. 1А). Эффект развивался на протяжении 10-15 мин от начала аппликации холина и оставался неизменным в течение последующих 30 мин. При этом амплитуда, временные характеристики и частота МПКП не изменялись статистически значимо, а снижение амплитуды ПКП происходило за счет уменьшения квантового состава ПКП - от 34.20 ± 2.56 в контроле до 25 ± 2.56 на фоне холина (р < 0.05) (рис. 1Б). В дополнительных экспериментах на интактных (не-рассеченных) нервно-мышечных препаратах холин (100 мкМ) не вызывал значимых изменений амплитуды МПКП (1.49 ± 0.07 мВ в контроле (п = 17), под действием холина 1.52 ± 0.11 (п = 17, р < 0.05)). Частота и временной ход МПКП на фоне действия холина не отличались статистически значимо от контрольных значений. Таким образом, снижение квантового состава ПКП в присутствии холина при неизменных параметрах МП и МПКП свидетельствует о преси-наптическом тормозном действии холина на вызванную квантовую секрецию АХ.
Торможение холином квантового состава одиночных ПКП предотвращалось избирательным блока-тором а7-нХР - метилликаконитином (20 нМ) (MLA). Сам MLA в течение 15-30 мин аппликации не вызывал статистически значимых изменений параметров МПКП и ПКП, однако холин в присутствии метилликаконитина не вызывал снижения амплитуды и квантового состав одиночных ПКП (рис. 1А,Б). Аналогичные результаты - предотвращение угнетающего действия экзогенного холина на квантовый состав одиночных ПКП - получены с использованием другого избирательного блокатора а7-нХР - длин-ноцепочечного а-кобратоксина (5 нМ) (СТх) (рис. 1Б). Это означает, что холин при его тонической аппли-
118 | ACTA NATURAE | ТОМ 6 № 4 (23) 2014
л
мВ 5 мс
Б
t=
К
П к
в л
а о
т р
и т
о н
и о
> S х
.0 т
в о
о -vO
т
н
а
в
К
Контроль
120 -| 100 -80 -60 -40 -20 0
Холин
MLA + холин
Контроль Холин
MLA+ холин
CTx + холин
1 3 5 7 9 11 1315 171921 2325 2729 3133 353739 4143 454749 Номер ПКП в залпе
Рис. 1. Тормозное влияние экзогенного холина на одиночную (0.3 Гц) вызванную секрецию медиатора реализуется через его действие на а7-нХР. А - усредненные записи одиночных ПКП в контроле, в присутствии холина (100 мкМ) и при действии холина (100 мкМ) на фоне блокатора а7-нХР MLA (20 нМ). Б - квантовый состав одиночных ПКП в контроле, в присутствии холина и под действием холина на фоне предварительно введенных блокаторов а7-нХР - MLA и СТх (5 нМ). По оси ординат показан квантовый состав ПКП в % от контроля. *р < 0.05 по сравнению с контролем
кации обеспечивает подавление вызванного выброса АХ именно через активацию пресинаптических а7-нХР.
В следующей серии экспериментов исследовали эффекты холина в отношении коротких залпов из 50 ПКП (50 Гц, 1 с). На фоне 40 мин аппликации холина (100 мкМ) наблюдали снижение амплитуды и квантового состава ПКП, такое же как у одиночных ПКП, которое проявлялось у первого и всех последующих ПКП в залпе. Эффект развивался на протяжении первых 10-15 мин аппликации холина и оставался неизменным в течение последующих 30 мин. При этом рисунок залпа ПКП не менялся: как и в контроле, в начале залпа наблюдается кратковременное облегчение синаптической передачи, которое сменяется депрессией с выходом на стабильный, сниженный по сравнению с первым ПКП, уровень ПКП в залпе («плато») (рис. 2А). Предварительная аппликация на нервно-мышечный препарат избирательных блокаторов а7-нХР - МЪА
Б 45 -i
40-
П
К П 35-
в 30-
а
и
о и 25-
> S 20-
.0
в
о т 15-
н
а 10-
в
К
5
0
Контроль MLA
MLA + холин
13 5 7 9 1113 1517 192123 25 27 293133 353739 4143 4547 49 Номер ПКП в залпе
Рис. 2. Изменение квантового состава ПКП по ходу короткого ритмического залпа ПКП при ритмической активности синапсов с частотой 50 Гц. А - в контроле и под действием 100 мкМ холина. Б - в контроле, в присутствии 20 нМ MLA и при действии холина на фоне MLA. По осям ординат - значения квантового состава ПКП, по осям абсцисс - порядковый номер ПКП в коротком залпе. *р < 0.05 по сравнению с контролем
(20 нМ) (рис. 2Б) или СТх (5 нМ) не вызывала изменений параметров МПКП, а также квантового состава ПКП в высокочастотном коротком залпе. Вместе с тем на фоне этих блокаторов а7-нХР холин не оказывал тормозного действия на квантовый состав ПКП в залпах (рис. 2Б).
С целью выяснения механизма тормозного действия холина мы предположили, что активация хо-лином а7-нХР, пропускающих кальций в терминаль, создает в терминалях кальциевый сигнал, который может активировать кальций-зависимые низкопро-водящие калиевые каналы SK-типа - подобно тому, как это происходит в случае тормозного действия АХ
на импульсную активность ряда других возбудимых клеток [23, 24]. Для проверки такой возможности проводили аппликацию на мышцу избирательного блокатора низкопроводящих КСа-каналов - апами-на (200 нМ). Сам апамин не вызывал статистически значимых изменений амплитуды и квантового состава одиночных и ритмически генерируемых ПКП, но на его фоне холин (100 мкМ) терял способность подавлять квантовый состав ПКП в ритмическом залпе (рис. 3А). Это позволяет предполагать, что тормозное действие экзогенного холина - кальций-зависимый процесс, в основе которого лежит активация холи-ном входа кальция в терминаль по каналам а7-нХР, вызывающий активацию калиевых SK-каналов и выходящий калиевый ток. Возникающая при этом гиперполяризация мембраны подавляет работу потенциал-зависимых кальциевых каналов в активных зонах, что снижает вероятность вызванного выброса АХ.
Согласно опубликованным данным, SK-каналы могут активироваться кальцием из разных источников [25]. В частности, в определенных гиппокампаль-ных синапсах [24] работа SK-каналов усиливается за счет кальций-активируемого выброса кальция из депо, вызванного входом кальция из наружной среды по каналам а7-нХР. Поэтому целью следующей серии экспериментов было выяснение возможного вовлечения рианодиновых рецепторов и выброса кальция из кальциевых депо моторных терминалей в реализацию кальций-зависимых тормозных эффектов холина с участием К-каналов SK-типа.
Аппликация на мышцу рианодина в концентрации, обратимо блокирующей рианодиновые рецепторы (3 мкМ), не вызывала статистически значимых изменений амплитуды и квантового состава ПКП и в незначительной степени снижала облегчение передачи в начале короткого залпа ПКП (рис. 3Б). На фоне действия рианодина (3 мкМ) последующая аппликация холина не вызвала снижения амплитуды и квантового состава ПКП в залпе (рис. 3Б). Это свидетельствует о необходимости участия не только а7-нХР, но и выброса депонированного кальция в реализации кальций-зависимого торможения холином вызванной секреции АХ.
ОБСУЖДЕНИЕ
Эффекты, обнаруженные нами при аппликации экзогенного холина (100 мкМ), а также селективных блокаторов а7-нХР (метилликаконитина и а-кобратоксина), в сочетании с эффектами ингибитора SK-каналов (апамина) и блокатора рианоди-новых рецепторов (рианодина) позволили приблизиться к пониманию механизма тормозного действия холина на вызванный выброс АХ.
А
С С
и О
и > ^
XI
I
т
40-
35
30
25
20-
5
- Контроль Апамин
Апамин + холин
0
13 5 7 9 111315 1719 21 2325 2729 3133 35 3739 41 434547 49 Номер ПКП в залпе
П К П в а т
и
о
и > 5
XI
в о т н а в К
40 35 30 25 20 15105 0
Контроль -О^Рианодин -о-Рианодин + холин
1 3 5 7 91113 1517 192123 25 27 293133 353739 4143 4547 49 Номер ПКП в залпе
Рис. 3. Изменение квантового состава по ходу короткого ритмического залпа ПКП с частотой 50 Гц. А - в контроле, при действии 200 нМ апамина и под действием холина (100 мкМ) на фоне апамина. Б - в контроле, при действии 3 мкМ рианодина и под действием холина (100 мкМ) на фоне рианодина. По осям ординат - значения квантового состава ПКП, по осям абсцисс - порядковый номер ПКП в коротком залпе
Способность ряда эндогенных и экзогенных аго-нистов нейрональных нХР при кратковременной (в течение нескольких секунд) аппликации в высоких миллимолярных дозах вызывать снижение секреции ацетилхолина в моторных синапсах наблюдали ранее в ряде работ [5, 8, 17]. Однако не было точно установлено, какой именно тип пресинаптических нХР опосредует эти эффекты и по какому механизму они реализуются. Известно, что холин является полным избирательным агонистом а7-нХР, но в то же время он может активировать и М^холинорецепторы, имеющиеся на терминалях и шванновских клетках моторных синапсов [26]. Однако, согласно опубликованным данным, холин активирует эти рецепторы
Б
120 | АСТА ЫАТиИАЕ | ТОМ 6 № 4 (23) 2014
в дозах, значительно превышающих применявшуюся в нашей работе [27, 28]. Кроме того, избирательная активация М^холинорецепторов моторных синапсов приводит к облегчению выброса медиатора [29, 30] и, таким образом, не может быть причиной обнаруженного нами тормозного действия экзогенного холина на секрецию АХ. Поэтому при объяснении обнаруженных нами эффектов холина мы опирались на хорошо документированные и общеизвестные факты о способности холина избирательно активировать а7-нХР нервных терминалей [31, 32].
Мы использовали протокол, в котором применяли тоническую - в течение десятков минут - аппликацию холина в низкой (100 мкМ) концентрации, которая не достигает ЕС50 для активации а7-нХР (0.5-1.5 мМ) [31, 33]. Известно, что а7-нХР относятся к очень быстро десенситизируемым холинорецепторам [34]. Однако, согласно десенситизационной модели для а7-нХР, низкие (не достигающие ЕС50) концентрации агонистов приводят к пролонгированному открытию канала а7-нХР с незначительным развитием десенситизации или блоку открытого канала при негативных (гиперполяризационных) значениях мембранного потенциала [32]. Тот факт, что снижение холином квантового состава ПКП предотвращается блокаторами а7-нХР, означает, что действие холина в данной концентрации (100 мкМ) реализуется через активацию, а не десенситизацию нейрональных нХР на пресинаптической мембране. Долговременный характер наблюдаемых эффектов холина может быть следствием процессов, разыгрывающихся при активации а7-нХР. Недавно на претерминальных аксонах гиппокампальных нейронов показали, что даже кратковременная (10 мин) активация а7-нХР экзогенными агонистами может приводить (вслед за быстрыми эффектами) к долговременным - в течение 30 мин и более - внутриклеточным подъемам уровня кальция, активации кальмодулинкиназы типа II и других ферментов, что сопровождается долговременным усилением секреции медиатора [35].
В периферических синапсах при активации холи-ном пресинаптических а7-нХР мы обнаружили другой эффект - долговременное торможение секреции вследствие вовлечения в работу кальций-зависимых низкопроводящих калиевых каналов SK-типа. Такие каналы описаны на моторных нервных терминалях грызунов [36]. Показано их возможное участие в регуляции частоты спонтанных МПКП [37]. В нашей работе впервые обнаружена возможность активации и участие SK-каналов в реализации тормозного действия холина на вызванный выброс АХ. Аналогичные примеры срабатывания SK-каналов вследствие активации а7-нХР описаны в центральных синапсах волосковых клеток [23], нейронах гиппокампа [24].
Применение рианодина как блокатора рианоди-новых рецепторов выявило необходимость участия еще и рианодин-чувствительного выброса кальция из депо для реализации тормозных эффектов холи-на. В центральной нервной системе функциональное сопряжение работы а7-нХР и рианодиновых рецепторов служит для усиления кальциевого сигнала в терминалях и облегчения выброса ацетилхолина или других медиаторов [14, 38, 39]. Мы впервые показали, что в периферических синапсах, напротив, функциональное взаимодействие а7-нХР и рианоди-новых рецепторов кальциевых депо приводит к торможению вызванной секреции медиатора вследствие активации кальций-зависимых калиевых каналов SК-типа. По-видимому, в моторных нервных терминалях а7-нХР расположены на удалении от мест экзоцитоза, но пространственно сближены с определенными примембранными цистернами рианодино-вых кальциевых депо, и этот комплекс способен активировать калиевые каналы SK-типа. Аналогичное взаимодействие а7-нХР, рианодиновых рецепторов и SK-каналов описано в интернейронах гиппокампа на постсинаптическом уровне [24], у волосковых клеток [40]. В обоих случаях это приводило к торможению нейрональной активности.
Хорошо известно, что в центральной нервной системе внеклеточный АХ и его дериват холин через их диффузно-объемное действие могут регулировать активность внесинаптических и околосинаптических а7-нХР, локализованных на претерминальных аксонах, дендритах нейронов и телах глиальных клеток мозга [41]. Для периферических аксонов и термина-лей мотонейронов подобная регуляция с участием АХ и холина еще не была описана. Уровень выброса ацетилхолина и активность ацетилхолинэсте-разы в нервно-мышечных синапсах гораздо выше, чем в центральных холинергических синапсах [41]. Следовательно, при долговременной работе синапсов и гидролизе АХ должен значимо возрастать уровень эндогенного холина в синаптической щели. Его диффузия из щели и активация пресинаптических а7-нХР могли бы служить механизмом эндогенной ауторегуляции секреции АХ по принципу отрицательной обратной связи. Однако нам не удалось обнаружить эффекты эндогенного холина на выброс АХ в условиях одиночной и кратковременной ритмической активности синапсов. Вопреки ожиданиям аппликация блокаторов а7-нХР не вызвала каких-либо изменений квантового состава одиночных ПКП и ПКП в коротких ритмических залпах (50 ПКП, 50 Гц). Возможно, требуются периоды более продолжительной или интенсивной работы моторных синапсов для накопления эндогенного холина, его диффузии из щели (спилловера) и проявления его тормозного
ТОМ 6 № 4 (23) 2014 | АСТА ЫАТиИАЕ | 121
действия, особенно если пресинаптические а7-нХР удалены от мест экзоцитоза, как, например, в пре-терминальных а7-нХР в центральных синапсах [42]. Правомочность подобных представлений подтверждается данными экспериментов на синапсах диафрагмы крысы, в которых способность блокато-ров а7-нХР предотвращать падение квантового состава ПКП удается выявить только, если это падение развивается в результате длительной (в течение нескольких часов) низкочастотной работы синапсов [17].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В нашей работе показано, что тоническое действие экзогенного холина, взятого в относительно низких для активации а7-нХР дозах, приводит к долговременному торможению выброса медиатора АХ.
Впервые раскрыт механизм этого торможения. Он заключается в активации холином пресинаптиче-ских аксональных а7-нХР с последующим выбросом депонированного кальция через рианодино-вые рецепторы и активацией КСа-каналов SK-типа в моторных терминалях мыши. Нельзя исключить и других возможных участников описанного механизма, например, определенных кальций-зависимых ферментов, однако это требует специальных исследований. Заманчиво также проверить, может ли холин-зависимое торможение секреции медиатора вносить вклад в утомление нервно-мышечной передачи в случае долговременной интенсивной работы моторных синапсов млекопитающих. •
Работа поддержана РФФИ (грант № 13-04-00413а).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Katz B., Miledi R. // J. Physiol. 1973. V. 231. № 3. P. 549-574.
2. Albuquerque E.X., Pereira E.F., Alkondon M., Rogers S.W. // Physiol. Rev. 2009. V. 89. № 1. P. 73-120.
3. Sine S.M. // Physiol. Rev. 2012. V. 92. № 3. P. 1189-1234.
4. Vizi E.S., Somogyi G.T. // Br. J. Pharmacol. 1989. V. 97. № 1. P. 65-70.
5. Tian L., Prior C., Dempster J., Marshall I.G. // J. Physiol. 1994. V. 476. № 3. P. 517-529.
6. Tsuneki H., Kimura I., Dezaki K., Kimura M., Sala C., Fumagalli G. // Neurosci. Lett. 1995. V. 196. № 1-2. P. 13-16.
7. Faria M., Oliveira L., Timoteo M.A., Lobo M.G., Correia-De-Sa P. // Synapse. 2003. V. 49. № 2. P. 77-88.
8. Tian L., Prior C., Dempster J., Marshall I.G. // Br. J. Pharmacol. 1997. V. 122. № 6. P. 1025-1034.
9. Dehkordi O., Haxhiu M.A., Millis R.M., Dennis G.C., Kc P., Jafri A., Khajavi M., Trouth C.O., Zaidi S.I. // Respir. Physiol. Neurobiol. 2004. V. 141. № 1. P. 21-34.
10. Castro N.G., Albuquerque E.X. // Biophys. J. 1995. V. 68. № 2. P. 516-524.
11. Fucile S. // Cell Calcium. 2004. V. 35. № 1. P. 1-8.
12. Uteshev V.V. // Adv. Exp. Med. Biol. 2012. V. 740. P. 603-638.
13. Gray R., Rajan A.S., Radcliffe K.A., Yakehiro M., Dani J.A. // Nature. 1996. V. 24. V. 383. № 6602. P. 713-716.
14. Sharma G., Vijayaraghavan S. // Neuron. 2003. V. 38. № 6. P. 929-939.
15. Jiang L., Role L.W. // J. Neurophysiol. 2008. V. 99. № 4. P. 1988-1999.
16. Kalappa B.I., Feng L., Kem W.R., Gusev A.G., Uteshev V.V. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2011. V. 301. № 2. P. C347-361.
17. Prior C., Singh S. // Br. J. Pharmacol. 2000. V. 129. № 6. P. 1067-1074.
18. Балезина О.П., Федорин В.В., Гайдуков А.Е. // Бюл. эксп. биол. и мед. 2006. Т. 142. № 1. С. 17-21.
19. Alkondon M., Albuquerque E.X. // Eur. J. Pharmacol. 1990. V. 191. № 3. P. 505-506.
20. Servent D., Antil-Delbeke S., Gaillard C., Corringer P.J., Changeux J.P., Menez A. // Eur. J. Pharmacol. 2000. V. 393. № 1-3. P. 197-204.
21. Tsetlin V.I., Hucho F. // FEBS Lett. 2004. V. 557. № 1-3. P. 9-13.
22. McLachlan E.M., Martin A.R. // J. Physiol. 1981. V. 311. P. 307-324.
23. Yuhas W.A., Fuchs P.A. // J. Comp. Physiol A. 1999. V. 185. № 5. P. 455-462.
24. Griguoli M., Scuri R., Ragozzino D., Cherubini E. // Eur. J. Neurosci. 2009. V. 30. № 6. P. 1011-1022.
25. Adelman J.P., Maylie J., Sah P. // Annu. Rev. Physiol. 2012. V. 74. P. 245-269.
26. Wright M.C., Potluri S., Wang X., Dentcheva E., Gautam D., Tessler A., Wess J., Rich M.M., Son Y.J. // J. Neurosci. 2009. V. 29. № 47. P. 14942-14955.
27. Ulus I.H., Millington W.R., Buyukuysal R.L., Kiran B.K. // Biochem. Pharmacol. 1988. V. 37. № 14. P. 2747-2755.
28. Fischer V., Both M., Draguhn A., Egorov A.V. // J. Neurochem. 2014. V. 129. № 5. P. 792-805.
29. Minic J., Molgo J., Karlsson E., Krejci E. // Eur. J. Neurosci. 2002. V. 15. № 3. P. 439-448.
30. Santafé M.M., Lanuza M.A., Garcia N., Tomàs J. // Eur. J. Neurosci. 2006. V. 23. № 8. P. 2048-2056.
31. Alkondon M., Pereira E.F., Cortes W.S., Maelicke A., Albuquerque E.X. // Eur. J. Neurosci. 1997. V. 9. № 12. P. 2734-2742.
32. Papke R.L., Bencherif M., Lippiello P. // Neurosci. Lett. 1996. V. 213. № 3. P. 201-204.
33. Papke R.L., Porter Papke J.K. // Br. J. Pharmacol. 2002. V. 137. № 1. P. 49-61.
34. Giniatullin R., Nistri A., Yakel J.L. // Trends Neurosci. 2005. V. 28. № 7. P. 371-378.
35. Zhong C., Talmage D.A., Role L.W. // PLoS One. 2013. V. 8. № 12. P. e82719.
36. Roncarati R., Di Chio M., Sava A., Terstappen G.C., Fumagalli G. // Neuroscience. 2001. V. 104. № 1. P. 253-262.
37. Балезина О.П., Букия А.Н., Лаптева В.И. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2005. Т. 91. № 1. С. 61-70.
38. Dickinson J.A., Kew J.N., Wonnacott S. // Mol. Pharmacol. 2008. V. 74. № 2. P. 348-359.
39. Shen J.X., Yakel J.L. // Acta Pharmacol. Sin. 2009. V. 30. № 6. P. 673-680.
40. Lioudyno M., Hiel H., Kong J.H., Katz E., Waldman E., Parameshwaran-Iyer S., Glowatzki E., Fuchs P.A. // J. Neurosci. 2004. V. 24. № 49. P. 11160-11164.
41. Descarries L., Gisiger V., Steriade M. // Prog. Neurobiol. 1997. V. 53. № 5. P. 603-625.
42. Jones I.W., Wonnacott S. // J. Neurosci. 2004. V. 24. № 50. P. 11244-11252.
122 | ACTA NATURAE | ТОМ 6 № 4 (23) 2014
