CC BY
374
Исследование возможностей коррекции этих нарушений на уровне конкретных генов открывает широкие перспективы разработки индивидуальных эффективных схем лечения и создания новой генерации противоопухолевых препаратов. Такая терапия может быть сфокусированной и рациональной только при условии корректно определенного профиля метилирования и наличия лекарственных препаратов, способных влиять на конкретный ген.
Использование препаратов, модулирующих уровень эпигенетического дисбаланса злокачественных клеток, требует основательных дальнейших исследований и может окончательно определить рациональные пути терапии онкологических заболеваний с патогенетической точки зрения (коррекция уровня гомоцистеина в плазме крови больного). Такой подход даст возможность не только снизить дозу каждого препарата, но и
снизить побочные эффекты их использования. Терапевтическая же стратегия, базирующаяся на применении деметилирующих агентов, должна избавиться от внутренних противоречий, ведь описанные цитостатичес-кие и цитотоксические эффекты их использования могут быть связаны с развитием генетической нестабильности и дальнейшей прогрессии опухоли.
Посему, насущной потребностью клинической онкологии является разработка единой системы диагностических и прогностических критериев. Определение нарушений карты метилирования ДНК в конкретных случаях и систематизация полученных данных могут стать основой формирования научно обоснованной эффективной системы таких показателей, на которых будет полагаться патогенетический подход к коррекции эпигенетических нарушений как новой стратегии противоопухолевой терапии
CORRECTION OF EPIGENETIC ALTERATION OF DNA AS A NEW STRATEGY OF ANTICANCER THERAPY
D.A. Mykytenko
(R.E. Kavetsky Institute for Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology, NAS of Ukraine, Kyiv)
The malignant neoplasms arise up because of both genetic, and epigenetic changes in cells resulting in malignant transformation and tumor progression. Epigenetic conformation of DNA is one of leading regulators of gene expression. Its alterations in tumor cells are led to development of genetic and phenotype instability. Author analyses possibilities and features of correction of epigenetic alterations from point of pathogenetic mechanisms, such as influence on the homocysteine level — the amino acid, involved in adjusting of major biological processes in cells.
ЛИТЕРАТУРА
1. Губський Ю.И., Беленичев И.Ф., Левицкий Е.Л. и др. Токсикологические последствия окислительной модификации белков при различных патологических состояниях (обзор литературы) // Суч. пробл. токсикол.
- 2005. - № 3. - С.20-27.
2. Пентюк О. О., Луцюк Б.М., Андрушко І.І., Постовітенко К.П. Метаболізм гомоцистеїну та його роль у патології // Укр.. Біохім Ж. - 2003. - Vol. 75, № I. - C.5-17.
3. Чехун В. Ф., МикитенкоД. О., Лук’янова Н.Ю., Погрібний
І.П. Корекція порушень метилування ДНК як можливий шлях модуляції лікарської резистентності злоякісних клітин. // Укр. Біохім Ж. - 2006. - Т 78, №
6. - С.5-14.
4. Чехун В. Ф, Шишова Ю.В. Современные взгляды на формирование лекарственной устойчивости опухолей // Онкология. - 2000. - Т 2, № 1-2. - С.11-15.
5. Шевченко О.П. Гомоцистеин - новый фактор риска атеросклероза и тромбоза (лекция) // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - №10. - C.25-31.
6. Alice L.S. Au, Seto S. W, Chan S. W, et al. Modulation by homocysteine of the iberiotoxin-sensitive, Ca2+-activated K+ channels ofporcine coronary artery smooth muscle cells // Eur. J. of Pharmacol. - 2006. - Vol. 546, № 1-3. - P.109-
119.
7. Bagnyukova T.V, PogribnyI.P, Chekhun V.F. MicroRNAs in Normal and Cancer Cells: a New Clas of Gene Expression Regulators // Exp. Oncology. — 2006. — Vol. 28, № 4.
- P.263-269.
8. Joseph F. Costello, Christoph Plass. Methylation matters // J Med Genet. - 2001. - Vol. 38. - P285-303.
9. Levine R.L., Barlett B.S., Mozkovitz J., MosoniL. Methionine residues may protect proteins from critical oxidative damage // Mech. Agening and Develop. - 1999. - Vol. 107, №
3. - P323-332.
10. Peter W.L. The power and the promice of DNA methylation markers // Nature Reviews Cancer. - 2003. - № 3. -P253-266.
11. Sato N., Maehara N., Su G.H., et al. Effects of 5-aza-2'-deox-ycytidine on matrix metalloproteinase expression and pancreatic cancer cell invasiveness // J. Natl. Cancer Inst. -
2003. - Vol. 95. - P.327-330.
12. Tyagi N., Moshal K. S., Ovechkin A.V., et al. Mitochondrial mechanism of oxidative stress and systemic hypertension in hyperhomocysteinemia // J. of Cell. Biochem. - 2005. -Val. 96, № 4. - P665-671.
13. Zhu B.T. Medical Hypothesis: Hyperhomocysteinemia is a Risk Factor for Estrogen-Induced hormonal cancer // Intern. J. of Oncol. - 2003. - Vol. 22. - P.499-508.
© ПИНСКИЙ С.Б., ДВОРНИЧЕНКО В.В., КАЛИНИН А.П., РЕПЕТА О.Р. - 2008
МЕДУЛЛЯРНЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
С.Б. Пинский, В.В. Дворниченко, А.П. Калинин, О.Р. Репета
(Иркутский государственный медицинский университет; ректор — д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра общей хирургии с курсом урологии, зав. — д.м.н., проф. С.Б. Пинский; Иркутский институт усовершенствования врачей, ректор — д.м.н., проф. В.В. Шпрах, кафедра онкологии, зав. — д.м.н., проф. В.В. Дворниченко; Московский областной научно-исследовательский институт им. М.Ф. Владимирского, директор — член-корр.
РАМН Г.А. Оноприенко)
Резюме. В обзоре приводятся современные данные о происхождении, частоте, клинике, диагностике и лечении медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ). Подчеркиваются особенности клинических проявлений и диагностики спорадических и семейных форм заболевания, в том числе в сочетании с синдромами множественной эндокринной нео-плазии (МЭН 2). Приводятся современные клинико-морфологические, лабораторные, молекулярно-генетические исследования в ранней диагностике заболевания. Рассматриваются вопросы хирургического и комбинированного лечения
Ключевые слова: щитовидная железа, спорадический и наследственный медуллярный рак, RET — мутации, тиреои-дэктомия.
Среди различных морфологических форм злокачественных опухолей щитовидной железы (ЩЖ) в последнее десятилетие остается предметом пристального внимания врачей различных специальностей (онкологов, хирургов, морфологов, генетиков, биохимиков) проблема диагностики и лечения медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ), который является единственной опухолью ЩЖ, развивающейся из парафол-ликулярных С-клеток. МРЩЖ отличается от высокодифференцированных форм рака этой локализации особенностями происхождения, клиническими проявлениями, возможностями диагностики, более агрессивным течением и высокой склонностью к метастазиро-ванию в регионарные лимфатические узлы шеи. И до настоящего времени остаются актуальными проблемы диагностики МРЩЖ, особенно его наследственных форм, выбора объема оперативного вмешательства на первичном опухолевом очаге, показания к комбинированному лечению с применением лучевой и химиотерапии, критерии оценки результатов лечения.
Впервые эта опухоль как солидный рак ЩЖ с ами-лоидозом стромы была описана R.C. Horn в 1951 году. Термин «медуллярный рак щитовидной железы» впервые был предложен в 1959 г. J. Hazard и соавт., которые детально описали особенности его гистологического строения. Е. Williams (1965) установил, что МРЩЖ возникает из С-клеток ЩЖ. В отечественной литературе МРЩЖ как самостоятельно существующая опухоль впервые была описана в 1968 г. [16].
До настоящего времени морфогенез опухолей ЩЖ
— процесс превращения исходной структуры в дефинитивную, остается одной из актуальных проблем в онкологии. Молекулярно-генетические исследования с широким применением иммуногистохимических и им-муноцитохимичечских методов, позволили выявить в ткани ЩЖ определенных антигенов. Известно, что в тиреоидном канцерогенезе участвуют различные факторы — тиреотропный гормон, факторы роста, интерлейкины, йод, онкогены и онкопротеины, гены-супрессоры опухолевого роста и др. Протоонкогены — нормальные гены клеток, участвующие в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки, активация которых (активированные протоонкогены называются клеточными онкогенами) может вызвать неопластическую трансформацию. В настоящее время выявлено значение протоонкогенов и генов-супрессоров в происхождении МРЩЖ. Этиологическим фактором семейного МРЩЖ являются наследуемые мутации в протоонкогене RET (RE-arranged during Transfection). Обнаружение мутаций RET-протоонкогена в 10-ой хромосоме у больных с наследственными формами МРЩЖ позволили существенно изменить стратегию диагностики и лечения этого заболевания. Ген RET в организме человека экспрессируется в нормальных и опухолевых тканях и является мембранно-ассоциированным рецептором тиразинкиназы (полипептиды из аминокислот), которые участвуют в контроле пролиферации, миграции и/ или дифференцировке клеток неврального гребня [71,82]. Показано, что ген RET состоит из 21 экзона. На основании молекулярно-генетических исследований установлено наличие патологических мутаций в экзонах 10, 11, 13, 14, 15, 16 RET-протоонкогена, вызывающих злокачественную трансформацию С-
клеток ЩЖ [42,58,71,72]. После идентификации RET-протоонкогена стала возможным ДНК-диагностика с целью верификации генетической диагностики и определения наследственной предрасположенности МРЩЖ. Программа генетического семейного скрининга предусматривает поиск специфичных мутаций в кодонах 609, 611, 618, 620 экзона 10, кодонах 634, 768, 804 экзонов 11, 13, 14 соответственно и кодонов 918, 919 экзона 16 RET-протоонкогена в 10-й хромосоме.
Различают спорадические и наследственные формы МРЩЖ. Спорадические формы, которые составляют около 70% МРЩЖ, не имеют четко выявленного генетического происхождения или характерного типа наследования. Наследственные формы, на которые приходится 20-30% всех случаев МРЩЖ, относятся к генетическим заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования. Известны 3 типа наследственных форм: изолированный семейный МРЩЖ и два семейных типа, которые являются компонентом классических синдромов множественной эндокринной неопла-зии типа МЭН-2А (синдром Сиппла) в комбинации с феохромоцитомой и гиперпаратиреозом и типа МЭН-2Б в сочетании с феохромоцитомой, невриномой слизистых оболочек, нейрофиброматозом, ганглионевро-мами желудочно-кишечного и урогенитального тракта. Семейные формы МРЩЖ могут быть изолированными без сочетания с другими эндокринопатиями. Установлено, что с синдромами МЭН-2А, 2Б и семейной медуллярной тиреоидной карциномой ассоциированы с точечными наследственными мутациями RET-онкогена. Соматические мутации гена RET обнаружены и при спорадических медуллярных карциномах, но не выявлены при других нейроэндокринных опухолях [14]. Показано, что соматические RET мутации задействованы в канцерогенезе 40-50% спорадического МРЩЖ [30].
С-клетки, являясь исходными для развития МРЩЖ, вырабатывают кальцитонин, а также различные полипептиды: и биологически активные вещества (соматостатин, простогландины, серотонин, раковоэмбриональный антиген, меланин и др.) и принадлежат к АПУД-систе-ме. Тиреокальцитонин является антагонистом парат-гормона околощитовидной железы и оказывает гипо-кальциемическое действие. С-клетки чувствительны к концентрации кальция в крови и при длительной ги-перкальциемии наблюдается их гиперплазия. С-клет-ки способны синтезировать тиреокальцитонин как в норме, так и при неоплазии. В связи с этим, определение уровня кальцитонина в сыворотке периферической крови является специфичным показателем функциональной активности С-клеток и ценным диагностическим тестом МРЩЖ.
МРЩЖ встречается относительно редко и по данным ряда авторов составляет от 2 до 10% среди оперированных больных по поводу злокачественных опухолей ЩЖ [3,12,17,25,31,39]. Даже в клиниках, располагающих значительным опытом в хирургическом лечении злокачественных опухолей ЩЖ, данные о частоте медуллярного рака существенно отличаются. Так, среди оперированных больных по поводу рака ЩЖ В.А. Привалов и соавт. (2005) выявили МРЩЖ у 3,7% из 4828 больных, В.А. Гольбрайх и соавт. (2005) — у 5% из 367,
А.Ф. Романчишен и соавт. (2006) — у 5% из 2395 больных. В клинике Мейо с 1940 по 2000 гг. среди 3048 боль-
ных с РЩЖ медуллярные карциномы составили 8% [47]. По данным Ю.Е. Демидчик (2003) среди 733 больных РЩЖ в возрасте до 15 лет медуллярный рак выявлен лишь в 3 случаях (0,4%).
Столь же значителен разброс приводимых данных о соотношении женщин и мужчин с МРЩЖ: от 1,3:1 до 4,3:1 [7,11,17,24,39,77]. Большинство авторов отмечают, что у мужчин, по сравнению с женщинами, МРЩЖ встречается чаще, чем при других формах злокачественных опухолей ЩЖ, при которых это соотношение находится в пределах 7:1 — 10:1.
МРЩЖ встречается в любом возрасте. Средний возраст по данным E. Modigliani и соавт. (1998) составил 43,4 года, С.М. Черенько и соавт.(2002) — 46,5 лет, А.Ф. Романчишена и соавт. (2003) — 50,9 года, A. Machens и соавт.(2007) —54,1 года при спорадической форме и 23,7
— при наследственной форме МРЩЖ. Все авторы подчеркивают, что спорадические формы чаще наблюдаются в возрасте старше 40-50 лет. Среди больных с семейной формой, связанной с синдромом МЭН-2А средний возраст составляет 20 лет, с синдромом МЭН-2Б встречается значительно раньше — до 10 летнего возраста [46]. Следует отметить, что синдром МЭН-2Б встречается в 5-6 раз реже, чем МЭН-2А. По данным А.А. Ильина и соавт. (2007), среди 228 детей и подростков со злокачественными опухолями ЩЖ у 12 (5,3%) диагностирован МРЩЖ, из них у 9 семейные и у 3 — спорадические формы. В НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН за 30 лет среди 291 оперированных детей и подростков в возрасте от 5 до 15 лет по поводу рака ЩЖ у 15 (5,1%) был выявлен МРЩЖ, из них у 3 установлен синдром МЭН-2Б и у 2
— синдром МЭН-2А [36].
Заслуживают внимания приводимые в литературе данные о соотношении спорадических и семейных форм МРЩЖ. При этом данные зарубежных и отечественных авторов существенно отличаются, несмотря на примерно равную частоту выявления медуллярных карцином среди других форм рака ЩЖ. По данным авторов развитых зарубежных стран на семейные формы приходится 25-30% всех наблюдений МРЩЖ [49,56,57,60]. По данным сборной статистики в Германии среди 946 больных с МРЩЖ у 714 (75%) была спорадическая и у 232 (25%) семейная форма. Среди последних у 147 (63%) диагностирован синдром МЭН-2А, у 26 (11,2%) - МЭН-2Б [83]. A. Machens и соавт (2007) у 126 из 232 больных диагностировали спорадическую и у 106 — наследственную формы МРЩЖ.
Во многих работах отечественных авторов или не выделяются семейные формы МРЩЖ, или приводимые данные существенно отличаются от показателей зарубежных авторов. Это объясняется недостаточным знакомством врачей с их диагностикой, отсутствием возможности проведения современных лабораторных и молекулярно-генетических исследований, в том числе семейного генетического скрининга носителей мутаций RET-протоонкогена, прямого тестирования ДНК, мониторинга базального и стимулированного кальцитонина, морфологической диагностики с имму-ноцитохимическим определением кальцитонина и др.
Клинические проявления МРЩЖ мало чем отличаются от других форм рака ЩЖ и также обусловлены его размерами, локализацией и стадией процесса. За-
болевание протекает безболезненно, опухоль варьирует в размерах, отличается медленным темпом роста, обычно плотной консистенции, чаще неинкапсулиро-вана. Типичной локализацией медуллярной карциномы является средняя треть доли ЩЖ, где в норме больше всего С-клеток [21]. Наряду с общими проявлениями, характерными для всех опухолей ЩЖ, у 1/3 больных отмечается диарея, обусловленная гормональной активностью медуллярной карциномы.
Спорадические формы чаще характеризуются однофокусным поражением одной доли ЩЖ. По данным О.К. Хмельницкого (2002) спорадические медуллярные карциномы в 20-30% являются двусторонними, а в 7080% локализуются в одной из долей щитовидной железы. Подавляющее большинство наследственных медуллярных карцином представляет собой синхронно или несинхронно развивающиеся двусторонние поражения ЩЖ. А. МасИеш и соавт. (2007) среди 126 больных со спорадической формой МРЩЖ у 92% отметили моно-фокальное и только у 8% — мультифокальное, а среди 106 больных с наследственной формой — у 35% моно-фокальное и у 65% — мультифокальное поражение ЩЖ.
О.С. Ларин и соавт. (2004) при спорадическом МРЩЖ в 73,7% случаев отметили однофокусное поражение ЩЖ, при наследственном медуллярном раке в 66,6% установлена многофокусность. По данным В.Ж. Брже-зовского (2003) только у 8 из 98 больных спорадической формой выявлен мультицентрический (более одного очага рака в железе) характер роста новообразования, но отмечен у 100% больных с наследственной формой МРЩЖ.
Для МРЩЖ характерна высокая частота метастазов в регионарных лимфатических узлах шеи и переднего средостения, которые выявляются в момент обследования у 50-74% больных [6,33,36,40,51]. Гематогенные отдаленные метастазы (в легкие, печень, кости) в виде инфильтратов, нередко кальцинированных, появляются сравнительно поздно и отмечаются у 10-20% больных [34,35]. Отмечена зависимость частоты метастази-рования от объема и формы медуллярной карциномы. При многофокусном спорадическом медуллярном раке метастазы в лимфоузлах отмечены у 90%, а отдаленные
— у 50% больных, а при монофокальном спорадическом
— соответственно у 41% и у 18% больных; при многофокусном наследственном МРЩЖ — соответственно у 48% и 17%, при монофокальном — у 14% и 5% больных [72].
И до настоящего времени в широкой клинической практике дооперационная диагностика МРЩЖ остается трудной не только из-за отсутствия типичных клинических признаков, но и недостаточной информативностью обычно используемых и доступных методов исследований заболеваний ЩЖ.
Известно, что медуллярная опухоль не накапливает радиоактивный йод и технеций (пертехнитат), но при использовании современного радиофармпрепарата тех-нетрила (99т Тс — М1В1) отмечено его накопление у 68,8% больных [6]. В настоящее время для сцинтигра-фической диагностики медуллярного рака, наличия метастазов в регионарных лимфатических узлах шеи и рецидива заболевания считается перспективным использования меченых ш1п-октреотида, 1311-мета-йодо-бензилгуанидина (131I-mIBG), способных связываться с рецепторами соматостатина С-клеток [48,55,56,75,80].
Данные о диагностических возможностях при МРЩЖ современных ультразвукового и допплерогра-фического исследований достаточно противоречивы [1,35]. При медуллярном раке отмечается своеобразная эхографическая картина: солидное образование низкой эхогенности с гиперэхогенным фокусом (возможна акустическая тень) в центральной части. Данный фокус представляет собой скопление солей кальция и амилоида. Такой гиперэхогенный фокус возможен и в метастазах медуллярного рака [35].
Цитологическое исследование пунктата ЩЖ является важнейшим и доступным морфологическим методом дооперационной диагностики. Несмотря на то, что этот метод признан достаточно надежным и эффективным в диагностике тиреоидной патологии, данные о его роли в определении гистологического варианта злокачественной опухоли ЩЖ остаются противоречивыми. Известно, что МРЩЖ, в отличие от других форм рака ШЖ, помимо типичного строения, может иметь многочисленные гистологические варианты — солидный, фолликулярный, папиллярный, светлоклеточный, веретеноклеточный, плоскоклеточный, онкоцитарный и др. [21,23,46,79]. Многообразие вариантов МРЩЖ и особенности их строения обуславливают сложности при цитологической интерпретации исследуемого материала на светооптическом уровне и требуют применения современных электронно-микроскопических и имму-номорфологических методов [23]. Нередки случаи, когда мнения цитологов и патогистологов расходятся, что зависит не только от их опыта и квалификации, но и трудностей в трактовке и правильной оценке цитологического исследования пунктата. K. Paparaskeva и со-авт. (2000) показали, что даже при пересмотре цитологических препаратов с гистологически доказанным МРЩЖ правильный диагноз был установлен только у 81 из 91 больного. По сводным литературным данным точность цитологической диагностики составляет от 50% до 86% [3,6,18]. По данным А.А. Ильина и соавт. (2004), при цитологическом исследовании пунктата у больных МРЩЖ рак заподозрен в 83%, но четко определить его гистологическую структуру до операции удалось только в 37% случаев. По данным Т.Т. Кондратьевой и соавт. (2005) в РОНЦ РАМН специфический цитологический диагноз медуллярного РЩЖ был установлен у 86% больных. Проведенными авторами исследованиями было показано, что гистологические особенности строения различных вариантов медуллярного рака находят свое отражение в цитологической картине, основными признаками которой являются вариабельность картины, многообразие видов клеток и наличие амилоида. Диагностические возможности тонкоигольной пункционной биопсии значительно повышаются при иммуноцитохимическом определении каль-цитонина в препаратах ЩЖ [22]. Остается сложной и морфологическая дифференциальная диагностика МРЩЖ и наиболее четкая диагностика возможна при иммуногистохимическом исследовании на кальцито-нин. В уточнении гистологической принадлежности рак щитовидной железы (РЩЖ) важным считается комплексная морфологическая (сочетание цитологического и гистологического методов исследования) оценка патологических изменений в ЩЖ.
Для первичной диагностики медуллярного РЩЖ
специфическим маркером является высокий уровень кальцитонина (КТ) в сыворотке крови. Повышение уровня КТ обнаруживается уже на ранних стадиях МРЩЖ. Для диагностики определяют базальный уровень КТ и после проведения проб с пентагастрином или внутривенным введением кальция, что стимулирует выброс КТ. Зарубежные авторы и до настоящего времени считают определение базального КТ и проведение пробы со стимуляцией пентагастрином важнейшим диагностическим тестом МРЩЖ [50,66,81]. Показателем МРЩЖ являются значения базального КТ>30 пг/ мл и/или стимулированного пентагастрилом >200 пг/ мл [64]. Повышенный уровень кальцитонина, особенно после стимуляции пентагастрином или кальцием, коррелирует с размерами опухоли и количеством метастазов [26,34,44,53].
Наряду с определением базального и стимулированного кальцитонина, важное значение придается определению раково-эмбрионального антигена (РЭА), хотя он является специфичным маркером не только для МРЩЖ, но и для других форм рака ЩЖ [19,29]. По мнению M. Braukhoff и соавт. (2004) в алгоритм обследования больных с узловым зобом должно входить определение КТ, повышение уровня которого позволяет прогнозировать МРЩЖ. Мониторинг уровней КТ и РЭА в сыворотке крови после радикального лечения позволяет судить о прогнозе заболевания.
Особое значение имеет дифференциальная диагностика спорадических и семейных форм МРЩЖ. Клинико-морфологическая диагностика семейного медуллярного РЩЖ невозможна. В последнее десятилетие в мировой практике основой в диагностике наследственных форм МРЩЖ являются генетические исследования — обнаружение герминальной мутации гена RET в лимфоцитах периферической крови больных [19,30,41, 58,59,65]. Для выявления наследственного МРЩЖ, генетические исследования (поиск мутации RET-протоонкогена) осуществляется и в семьях, где ранее были выявлены больные с МРЩЖ. В развитых странах созданы национальные регистры МРЩЖ и МЭН-синд-рома, разработаны программы генетического семейного скрининга поиска специфичных мутаций в кодонах и экзонах RET-протоонкогена и при обнаружении RET-мутации у родственников им рекомендуется превентивная тиреоидэктомия [51,69,70,76].
В России генетический скрининг не входит в алгоритм диагностики МРЩЖ. Еще вначале этого столетия единственным методом выявления МЭН среди членов семей с наследственным МРЩЖ оставался биохимический скрининг с определением базального и стимулированного кальцитонина в сыворотке крови и только в последние годы появилась возможность (пока только в Москве) генетического тестирования на молекулярном уровне [4,19,28,30,42]. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН на основании комплексного клиникогенеалогического, генетико-биологического и молекулярно-генетического изучения семей с МРЩЖ разработаны фено- и генетические критерии, позволяющие идентифицировать наследственные варианты МРЩЖ. В группу риска относят родственников больных с наличием: 1) морфаноподобного фенотипа, феохромоци-томы или других эндокринопатий; 2) повышение содержания КТ и РЭА в сыворотке крови; 3) мутаций про-
тоонкогена RET. Такие исследования позволяют диагностировать у родственников предрасположенность к развитию МРЩЖ и включить их в «группы генетического риска» для динамического наблюдения и решения вопроса о профилактической тиреоидэктомии [7]. Такие же исследования выполняются в настоящее время в Медицинском радиологическом научном центре РАМН (Обнинск) совместно с Медико-генетическим научным центром РАМН, где впервые в нашей стране изучены клинико-морфологические особенности наследственного МРЩЖ и зависимость его клинического течения от локализации и типа мутаций гена RET у больных и их родственников [17,19,42]. Установлена зависимость клинических проявлений от локализации мутаций: наибольшую агрессивность имели случаи с мутацией в экзонах 10 (кодонах 620 и 611) и 11 (кодон 634). При этом пенетрантность мутации гена RET составила 57% обследованных родственников.
В настоящее время, даже в условиях невозможности проведения современного генетического скрининга МРЩЖ и синдрома МЭН 2, использование клиникогенеалогического метода, тщательный сбор семейного анамнеза, определение уровней кальцитонина, парат-гормона, кальция в сыворотке крови, катехоламинов крови и моче, повышение точности морфологической диагностики с помощью иммуноцитохимического определения кальцитонина позволят существенно улучшить эффективность диагностики МРЩЖ, верифицировать до операции семейные и спорадические формы заболевания, активно выявлять заболевания у родственников, своевременно выполнять радикальные вмешательства при медуллярном раке ЩЖ и синдроме МЭН 2 [9,26,45].
Основным методом лечения МРЩЖ является хирургический. Однако, и до настоящего времени продолжаются дискуссии в отношении выбора объема оперативного вмешательства на первичном опухолевом очаге. Большинство авторов, особенно зарубежных, считают необходимым во всех случаях МРЩЖ выполнять тотальную тиреоидэктомию с центральной лимфодис-секцией [3,27,50,51,68,74,81].
Ряд отечественных авторов считают возможным дифференцированный подход к объему хирургического вмешательства с учетом формы опухоли (спорадический или наследственный), ее локализации и размеров, наличии метастазов. При размерах опухолевого очага до 2 см с локализацией в одной доле рекомендуется органосберегательные (функционально-щадящие) операции — гемитиреоидэктомия с перешейком, при диаметре опухоли до 4 см — удаление пораженной доли с перешейком и субтотальная резекция противоположной доли, при интактных лимфатических узлах профилактическая лимфаденэктомия считается неоправданной. При размерах опухоли более 4 см, выходе ее за пределы железы, подозрении на мультицентрический рост с поражением обеих долей, наличии наследственных форм МРЩЖ рекомендуется тотальная тиреоидэкто-мия. При наличии клинически определяемых метастазов в регионарных лимфатических узлах производится шейная диссекция [7,11,39]. В.Ж. Бржезовский и соавт. (2003, 2007) показали, что проведение функционально-щадящих операций при ограниченных размерах первичного опухолевого очага не приводит к ухудшению
отдаленных результатов лечения. В детском возрасте во всех случаях рекомендуется тиреоидэктомия с одновременным проведением профилактической лимфодис-секции регионарных лимфоузлов [36,41]. Следует отметить, что и в НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина только за последнее десятилетие прошли путь от стремления к выполнению органосохраняющих операций на ЩЖ, даже при распространенных опухолевых процессах, до более агрессивного — радикальной тиреоидэктомии при МРЩЖ [36]. Для оценки результатов операции при МРЩЖ может служить динамика уровней сывороточного КТ и РЭА. Их нормализация свидетельствует об адекватности объема операции и меньшей вероятности развития рецидива [6,18,29,45,61].
Особого внимания заслуживают рекомендации о проведении превентивных (профилактических) тире-оидэктомий у членов семей больных с наследственным МРЩЖ, особенно у детей, у которых при медико-генетическом обследовании выявлены мутации в гене RET. Рекомендуемый возраст зависит от сроков манифестации и агрессивности клинического течения заболевания. Большинство зарубежных авторов считают показанной эту операцию у детей в возрасте до 5-6 лет, а в семьях с синдромом МЭН (особенно с МЭН 2Б) — еще раньше [52,54,68,69,70,74,76].В отечественной литературе появились первые сообщения о выполнении профилактической тиреоидэктомии у 7 больных (в том числе у 4 детей) на доклинической стадии из семей с риском развития синдрома МЭН [19,36,42].
В настоящее время не является общепризнанным использование лучевой терапии в лечении МРЩЖ.
В.Ж. Брежовский и В.Л. Любаев (2007) считают показанной лучевую терапию при: 1) сомнительной радикальности операции; 2) неоперабельных формах рака; 3) отдаленных метастазах с паллиативной и симптоматической целью. В.Г. Полякова и соавт. (2005) считают, что всем детям с МРЩЖ после операции показано проведение лучевой терапии. В РОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина лучевую терапию в лечении МРЩЖ использовали в трех режимах: 1) в качестве предоперационной лучевой терапии; 2) в послеоперационном периоде; 3) с паллиативной целью при неоперабельных формах опухоли. При этом отмечено, что 5-летние результаты лечения без признаков рецидива заболевания оказались сопоставимы в группах больных, получивших только хирургическое лечение, хирургическое с предоперационной и хирургическое с послеоперационной лучевой терапией и составили 60,9%, 61,5% и 57,75 соответственно [9,18]. Появились сообщения о возможности использования в качестве метода радиотерапии при МРЩЖ mIn окреотида и 1311-мета-йод-бензилгуаниди-на [26,48,75].
Современные противоопухолевые препараты не оказывают выраженного терапевтического действия при МРЩЖ. Химиотерапию считают показанной при неоперабельных формах опухоли и отдаленном мета-стазировании. Использовались различные комбинации препаратов с включением адриабластина, цис-плати-на, 5-фторурацила, блеомицина, циклофосфана, но без положительного эффекта [9]. Вместе с тем, признается необходимость поиска новых схем химиотерапии.
Заслуживает внимания появившееся сообщение
(Н.Н.Семенов, 2007) об использовании при МРЩЖ нексаваре — нового препарата таргетной терапии. С появлением таргетных препаратов появилась возможность воздействия на передачу сигналов в клетке и тем самым влиять на опухолевый рост. Эффективность терапии нексаваром оценена у 5 больных МРЩЖ, которым ранее была выполнена тиреоидэктомия и лимфо-диссекция лимфоузлов. У всех больных отмечено исчезновение симптомов, обусловленных гиперфункцией кальцитонина, и стабилизация болезни, полная (1) или частичная ремиссия (1), полное купирование болевого синдрома (2).
Известно, что МРЩЖ не поглощает йод, поэтому он не может быть использован в его лечении [3,26,50]. Однако, продолжаются исследования по изучению эффективности использования с лечебной целью таких радиофармпрепаратов, как ш1п-креотид и 1311-метилй-одбензилгуанидин [48,75].
Выживаемость больных МРЩЖ зависит от размеров опухоли, адекватности операции, наличия или отсутствия регионарных и отдаленных метастазов. Клиническими факторами плохого прогноза считаются пожилой возраст, мужской пол, распространенная местная инвазия и отдаленные метастазы. Гистологическими факторами плохого прогноза считают некроз опухоли, плоскоклеточную метаплазию, наличие менее 50% Са-экспрессирующих клеток, иммунореактив-
ность к СЭА при отсутствии кальция [21]. По данным американских исследователей 5- и 10-летняя выживаемость при МРЩЖ составила 83,2% и 73,7% соответственно [21]. По данным А.Ф. Романчишена и соавт. (2003) пятилетняя выживаемость всех больных МРЩЖ составила 78,8%. В.Ж. Бржезовский и соавт. (2002) отметили 5-летнюю выживаемость в 75%, а 10-летнюю — в 50%. По данным Н.И. Бойко и М.П. Павловского (2003) на протяжении 5 лет после операции по поводу МРЩЖ умерли 21,9% от метастазов в легкие, головной мозг, печень. А.А. Ильин и соавт. (2004) отметили, что при органосохраняющих операциях десятилетняя выживаемость не превысила 59%, после тиреоидэктомии с регионарной лимфодиссекцией она составила 79%, а при отдаленных метастазах ни один больной не пережил 10 лет.
После проведенного лечения больные нуждаются в пожизненной заместительной гормональной терапии, динамическом наблюдении у онколога и эндокринолога с контролем уровня кальцитонина в крови.
В заключение следует отметить, что перспективные направления в диагностике и лечении МРЩЖ связаны с широким внедрением в клиническую практику медико-генетического консультирования с целью раннего выявления у родственников предрасположенности к развитию заболевания, а также поиски новых ра-диофарм- и химиопрепаратов, тропных к С-клеткам.
MEDULLARY THYROID CANCER
S.B. Pinsky, V.V. Dvornichenko, A.P. Kalinin, O.R. Repeta (Irkutsk State Medical University, Irkutsk Institute for Medical Advanced Studies, Moscow Regional Scientific
Research Clinic named after M.F. Vladimirsky)
In the review the modern data about the origin, frequency, clinical features, diagnosis and treatment of medullary thyroid cancer (MTC) are cited. The peculiarities of clinical symptoms and diagnosis of sporadic and inherited thyroid cancer including combinations with multiple endocrine neoplasia syndromes (MEN 2) are emphazied. Modern clinic morphological, laboratory and molecular genetic testing in early diagnosis of the disease are cited. The issues of surgical and combined treatment of MTC are considered.
ЛИТЕРАТУРА
1. Александров Ю.К., Сенга А.Н., Патрунов Ю.Н., Агат- ю тов Ю.Н Допплеровские методики ультразвукового исследования в диагностике рака щитовиднои железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии.
- Ярославль, 2004. - С.Г2-14.
2. Архипенко В.И., Федченко Н.П., Гербильский Л.В. Морфогенез медуллярного рака щитовидной железы // Экспериментальная онкология. — 1982. — Т. 4, № 1. — С.14-17.
3. Бойко Н.И., Павловский М.П. Медуллярный рак щитовидной железы (клиника, диагностика, лечение) // Современные аспекты хирургической эндокринологии. —
СПб., 2003. — Т 1. — С34-36.
4. Бржезовский В.Ж., Шепталь В.В., Гарькавцева В.В., Са-масундарам С. Алгоритм диагностики и лечения медуллярного рака щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Смоленск,
2002. — С.72-74.
5. Бржезовский В.Ж., Любаев В.Л., Пачес А.И., Самасун-дарам С. К вопросу об объеме операции на первичном опухолевом очаге при медуллярном раке щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — СПб. 2003. — Т. 1. — С.42-44.
6. Бржезовский В.Ж. Клиника, диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы // Рак щитовидной железы. CAN ESO RED SQUARE SEMINAR, Moscow, 2004. — С.1-8.
7. Бржезовский В.Ж., Любаев В.Л., Пачес А.И. и др. Лечение медуллярного рака щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Рязань, 2005. — С.62-65.
8. Бржезовский В.Ж., Любаев В.Л. Лучевой и лекарственный методы в лечении медуллярного рака щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Саранск, 2007. — С.34-36.
9. Бржезоский В.Ж, Любаев В.Л. Диагностика и лечение
медуллярного рака щитовидной железы // Практическая онкология. - 2007. - Т 8, № 1. - С.29-34.
БуторинА.С., ПриваловВ.А., Сергийко С.В. Отдаленные результаты органосохраняющих операций многофокусного рака щитовидной железы // Современные аспек-тыхирургической эндокринологии. — Рязань, 2005. —
11. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы (2-ое изд.). — СПб.: Питер, 2001. — 416 с.
12. Володченко Н.П., Калашникова Е.Э., Дублич Т.Г., Старкова Ю.Н. О зобной эндемии в Амурской области // Современные аспекты хирургической эндокринологии. -Ярославль, 2004. — С./6-77.
13. ГольбрайхВ.А., Ребров В.В., Кухтенко Ю.В. и др. Рак щитовидной железы по материалам Волгоградской областной клинической больницы // Современные аспек-тыхирургической эндокринологии. — Рязань, 2005. —
14. Дедов И.И., Трошина ЕА, Мазурина Н.В. и др. Молекулярно-генетические аспекты новообразований щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. — 2000. — Т 46, № 2. — С.22-30.
15. Демидчик Ю.Е. Рак щитовидной железы у детей // XI Российский симпозиум по хирургической эндокринологии. — СПб 2003. — Т 1. — С.33-45.
16. ЗаридзеД.Г., Пропп Р.М. Рак щитовидной железы с ами-лоидозом стромы // Вопросы онкологии. — 1968. — № 10. — С.9-13.
17. Ильин А.А., Румянцев П. О., Исаев П.А. и др. Спорадический и семейный варианты медуллярного рака щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. — 2003. — Т 49, № 5. — С.45-47.
18. Ильин А.А., Исаев П.А., Медведев В. С. и др. К вопросу об операциях по поводу лечения медуллярного рака щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Ярославль, 2004. — С.118-119.
19. Ильин А.А., Румянцева У.Й, Васильев Е.В. и др. Резуль-
таты генетического скрининга наследственных форм медуллярного рака щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Рязань, 2005. — С.153-154.
20. Ильин А.А., Румянцев П. О., Медведев В. С. и др. Рак щитовидной железы у детей и подростков // Материалы 1У Всероссийского тиреоидологического конгресса. — М., 2007. — С.62-63.
21. Казанцева И.А. Современная гистологическая классификация опухолей щитовидной железы и вопросы их дифференциальной диагностики // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Саранск, 2007. — С.95-98.
22. Кондратьева Т.Т. Возможности цитологического метода в диагностике нетипичных вариантов рака щитовидной железы // Рак щитовидной железы. ESO RED SQUARE SEMINAR, Moscow, 2004. — С.29-31.
23. Кондратьева Т.Т., БржезовскийВ.Ж.,ЛюбаевВ.Л., Сам-сундарам С. Цитологический метод в диагностике медуллярного рака щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Рязань, 2005. — С.184-187.
24. Комарова-Исабекян О.А., ЛюбаевВ.Л., Бржезовский В.Ж. и др. Дифференцированный рак щитовидной железы у мужчин // Современные аспекты хирургического лечения эндокринной патологии. — Киев, 2006. — С.25.
25. Куликов Е.П, Забарева Т.П., Головкин Е.Ю., Мерцалов С.А. Заболеваемость, диагностика и результаты лечения рака щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Рязань, 2005. —
С.203-205.
26. Ларин О. С., Черенько С.М., Горобейко М.Б. и др. Диагностика, хирургическое и комбинированное лечение, мониторинг больных раком щитовидной железы: Методические рекомендации. — Киев, 2004. — С.44.
27. Ли С.А. Узловой зоб: клиническое обследование и лечение в США // XI Российский симпозиум по хирургической эндокринологии. — СПб., 2003. — Т 1. — С.90-99.
28. Лиснянская И.Е., Гарьковцева Р. Ф, Трофимов Е.И., Казу бский С.Е. Генетические аспекты рака щитовидной железы в клинической практике // Мед. консультация.
— 2004. — № 4. — С.9-16.
29. Любаев В.Л., Бржезовский В.Ж., Станякана Е.С. и др. Комплексная диагностика рака щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии.
— Рязань, 2005. — С.213-216.
30. Любченко Л.Н., Амосенко Ф.А., Матякин Е.Г., Романчи-шен А. Ф. Некоторые аспекты генетического консультирования при медуллярном раке щитовидной железы // Материалы IV Всероссийского тиреоидологическо-го конгресса. — М., 2007. — С.95-96.
31. Маланьина К. С., Сухая Н. С., Юрганова Е.А. Частота рака щитовидной железы у пациентов с узловым зобом // Материалы IV Всероссийского тиреоидологического конгресса. — М., 2007. — С.100.
32. Нечай О.П., Ларин О.С., Черенько С.М. Роль скрининговых исследований в диагностике и лечении больных медуллярным раком щитовидной железы // Современные аспекты хирургического лечения эндокринной патологии. — Киев, 2006. — С.31-33.
33. Пачес А.И., Любаев В.Л., Шепталь В.В. и др. Современное состояние проблемы лечения рака щитовидной железы // Вопросы онкологии. — 1998. — № 5. — С.562-565.
34. Пинский С.Б., Калинин А.П., Белобородов В.А. и др. Редкие опухоли и заболевания щитовидной железы. — Иркутск, 1999. — 207 с.
35. Пинский С.Б., Калинин А.П., Белобородов В.А. Диагностика заболеваний щитовидной железы. — М.: Медицина, 2005. — 192 с.
36. Поляков В.Г., Шишков Р.В., Павловская А.И., Козловап
В.М. 30 летний опыт лечения медуллярного рака щитовидной железы у детей и подростков в НИИ детской онкологии и гематологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Рязань, 2005. — С.254-356.
37. Привалов В.А., Яйцев С.В. Влияние техногенных факторов на заболеваемость раком щитовидной железы // XI Российский симпозиум по хирургической эндокринологии. — СПб., 2003. — Т 1. — С.122-129.
38. Привалов В.А., Кулеев И.А., Сергийко С.В. и др. Клинико-анатомические особенности рака щитовидной железы. 35 летний опыт хирургического лечения // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Рязань, 2005. — С.274-280.
39. Романчишен А.Ф., Лисовский О.В., КолосюкВ.А. Медуллярный рак щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — СПб., 2003.
— Т 1. — С.201-203.
40. Романчишен А.Ф., Романчишен Ф.А., Карпатский И.В. Направление изменений тактики хирургического лечения больных раком щитовидной железы: анализ 30летнего опыта одного коллектива // Современные ас-
пекты хирургического лечения эндокринной патологии. — Киев, 2006. — С.14-15.
41. Румянцев П.О., Ильин А.А., Румянцева У.В. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака щитовидной железы у детей и подростков // Диагностика и лечение узлового зоба. Материалы третьего Всероссийского тиреоидологического конгресса. — М.,
2004. — С.49-60.
42. Румянцева У.В., Ильин А.А., Румянцев П.О. и др. Новые подходы к диагностике и лечению наследственных форм медуллярного рака щитовидной железы // Российский онкологический журнал. — 2007. — № 4. — С.4-7.
43. Семенов Н.Н. Нексавар — новый эффективный препарат тарзгетной терапии // Фарматека. — 2007. — № 18. —
44. Черенько С.М., Ларин А. С., Нечай А.П. Медуллярныйрак щитовидной железы: современное состояние проблемы и результаты собственных исследований// Проблеми ендокрино1 патологи. — 2002. — № 1. — С.10-15.
45. Черенько С.М, Ларин А. С., Нечай А.П. Медуллярный рак щитовидной железы: перспективы контроля над патологией и реалии современного состояния диагностики и лечения // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Смоленск, 2002. — С.419-421.
46. Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. — СПб.,
2003. — 288 с.
47. Хэй Я.Д. Папиллярный рак щитовидной железы: клинические проявления, рецидивы и прогноз // XI Российский симпозиум по хирургической эндокринологии. — СПб., 2003. — Т. 1. — С190-196.
48. Arslan N., Ilgan S., Yuksel D, et al. Comparison of In-111 octreotide and Tc 99 m DMSA scintigraphy in the detection of medullary thyroid tumor foci in patients with elevated levels of tumor marked after surgery // Clin.Nucl.Med.
— 2001. — Vol. 26, № 8. — P683-688.
49. Bergholm V., Btrstrom R, Ekbom A. Long-term follow-uup of Patients with medullary carcinoma of the thyroid // Cancer. — 1997. — Vol. 79. — Р.132-138.
50. Brauckhoff M, Lorenz K, Vkkat J, et al. Medullary thyroid carcinoma // Scand. J. Surg. — 2004. — Vol. 93, № 4. — Р249-260.
51. Clarc O.H. Surgical management of medullary thyroid carcinoma // Eur. Surg. — 2003. — Vol. 35, № 1. — P49-50.
52. Dackiw A.P.B, Kuerer H.M., Clark O.H. Current National Health Insurance Policies for Thyroid Cancer Prophylactic Surgery in the United States // World J. Surg. — 2002. — Vol. 26, № 8. — Р903-906.
53. Dottorini M.E., Assi A., Sironi M, et al. Multivariate analysis of patients with medullary thyroid carcinoma // Cancer. — 1996. — Vol. 77. — Р1556-1565.
54. Dralle H, Gimm O., Simon D, et al. Prophylactic thyroidectomy in 75 children and adolescents with hereditary medullary thyroid carcinoma: German and Austrian experience / / World. J. Surgery. — 1998. — Vol. 22. — Р744-751.
55. Feine V, Lietzenmayer R, Hanke J.P, et al. 18 FDG whole body PET differentiated thyroid carcinoma // Nucl. Med.
— 2000. — Vol. 34. — Р127-134.
56. Frankraue K., Hoppner W, Buhr H., et al. Mutation of ret-proto-oncogene in medullary thyroid carcinoma // Dtsch. Med. Wschr. — 2002. — Vol. 22. — Р.143-149.
57. Frillinng A., Roher H.D., Ponder B.A. Presymptomatic sereening neoplasia type 2a // Worid. J. Surg. — 1994. — Vol. 18. — Р.577-582.
58. Fitze G. Management of patients with hereditary medullary thyroid carcinoma // Eur. J. Pediat. Surg. — 2004. — Vol. 14, № 6. — Р375-383.
59. Fugazzola L., Cerutti N., Mannavola D, et al. Multigeneration familial medullary thyroid cancer ( FMTC); Evidence for FMTC phenocopiens and association with papillary thyroid cancer // Clin. Endocrinol. — 2002. — Vol. 56, № 1. — Р53-63.
60. Gimm O, Dralle H. Diagnosis and therapy of sporodic and familial medullary thyroid carcinoma // Onkologe. — 1997.
— Vol. 3. — Р.32-37.
61. Hanna F.W.F., Cunninghane R.T., Ardill J.E.S., et al. Prognostic factors in medullary carcinoma of the thyroid // En-docr. Relat.Cfncer. — 1998. — Vol. 5, № 1. — P.49-53.
62. Hazard J.B., Hank W.A, Crile G.I. Medullary (solid) carcinoma at the thyroid; a clinicopathologic entity // J.Clin. Endocuinol. Metab. — 1959. — Vol. 19. — P152-161.
63. Horn R.C. Carcinoma at the thyroid Description of a dis-trictive morphological variant of a districtive morphological variant and report of 7 cases // Cancer. — 1951. — Vol. 4. — P697-707.
64. Jacobone M, Niccoli-Sire P., SebagF, et al. Can sporadic Medullary Thyroid Carcinoma beBiochemically Predicted? Prospective Analysis of 66 Operated Patients with Elevated Serum Calcitonin Levels // World.J.Surg. — 2002. — Vol. 26, № 8. — P886-890.
65. Kameyama K, Okinega H., Takami H. Clinical manifestations of familial medullary thyroid carcinoma // Biomed. Pharmacjther. — 2004. — Vol. 58, № 6-7. — P.348-350.
66. Karanikas G., Moamtni A, Poetri C., et al. Frequence and relevance of elevated calcitonin levels in patients with neoplastic an nonneoplastic thyroid disease and in healthy subjects // J.Clin. Endocrinol. snd Metab. — 2004. — Vol. 89, № 2. — P.515-519.
67. Kaserer K, Scheuba C, Neuhold N, et al. Sporadic versus familial medullary thyroid microcarcinoma; a histopathologic study of 50 consecutive patients // Am.J. Surg. Pathol. —7001. — Vol. 25. — P.1245-1251.
68. Kebelew E, Clarc O.H. Medullaru thyroid cancer // Oncol.
— 2000. — Vol. 1, №4. — P.359-369.
69. Koch C.A. Molecular pathogenesis of MEN-2 asociated tumors // Familial Cancer. —=2005. — Vol. 4, № 1. — P.3-7.
70. Learoyd D.L., Gosnell J, Elston M.S., et al. Experience of prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2 A kindreds with RET codon804 mutations // Clin. Endocrinol. — 2005. — Vol. 63, № 6. — P.636-641.
71. Machens A., Nicoli-Sire P., Hoegel J., et al. Early malignant progression of heraditary medullary thyroid cancer // N. Engl.J. Med. — 2003. — Vol. 349. — Т.1517-1525.
72. Machens A., Hauptmann S., Dralle H. Increased Risk of Lymph Node Metastasis in Multifocal Hereditary and Sporadic Medullary Thyroid Cancer // Wjuld. J. Surg. — 2007.
— Vol. 31, № 10. — P.1960-1965.
73. Maio M, Coral S., Sigalotti L, et al. Analysis of cancer testis antigens in sporadic medullary thyroid carcinoma: Expes-sion and humoral response to NY-ESO-1 // J. Clin. Endocrinol. а^ Metab. — 2003. — Vol. 88, № 2. — P.748-754.
74. Moley T.F., Dilley W.G., De Benedetti M.K. Improved results of cervical reoperation for medullary thyroid carcinoma // Ann. Surg. — 1997. — Vol. 225, № 6. — P.734-743.
75. Mukherjee J.J., Kaltsas G.A., Islam N., et al. Treatment of
metastatic carcinoid tumors, phaeochromocytoma and medullary carcinoma of the thyroid with (131) I-meta-iodo-ben-zylguanidine (131) I-MIBg //Clin. Endocrinol. - 2001. -Vof 55, № 1. - P.47-60.
76. Mc Nally D., Campbell W.J., Sloan J.M., et al. Thyroidectomy for medullary carcinoma as the sole indicator for surgery // Vlster Med. J. - 1997. - Vol. 66, №2. - P.134-135.
77. Modigliani E., Cohen R, Campos J., et al. Prognostic factors for sutvival and for biochemical cure in medullary thyroid carcinoma : results in 899 patient // G. Clin. Endocrinol. -1998. - Vol. 48, № 3. - P.265-273.
78. Papaparaskeva K., Nagel H., Droese M. Cytologic diagnosis of medullary carcinoma of the thyroid gland // Diagn. Cy-topathol. - 2000. - Vol. 22, № 6. - P.351-358.
79. Rosei J., Carcangiu M.,De Lelis R.A. Tumors of the thyroid gland // Washington, D.C. Armed Forces Institute of Pa-tology, 1992. - 343 p.
80. Rubello D., Piotto A., Pogette C., et al. 99m Tc-MIBI radio-guited surgery for recurrent thyroid carcinoma : technical feasibility and procedure, and preliminary clinical results // Euurop. J.Nucl. Med. - 2002. - Vol. 29. - P.1201-1205.
81. Schuetz M, Behesthi M, Oczer S., et al. Calcitonin measurements for early detection of medullary thyroid carcinoma or its premalignant conditions in Hashimotos thyroiditis // Anticancer Res. - 2006. - Vol. 26, № 1. - P.723-728.
82. Takahashi M, Buma Y., Iwamoto T., et al. Cloning and exression of the RET proto-oncogene encoding a tyrosine inase with two potential transmembrane domains // Oncogene. - 1988. - Vol. 3. - P.571-578.
83. Winter J., Raue F. Surgical therapy and prognostic factors in medullary ^thyroid carcinoma // Onkologic. - 1994. - Vol.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
© БАХМЕТЬЕВА О.С. - 2008
МОДУЛЯЦИЯ АКТИВНОСТЬ СD38/АДФ-РИБОЗИЛЦИКЛАЗЫ НЕЙТРОФИЛОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ НА ФОНЕ ПРОВЕДЕНИЯ СИСТЕМНОГО ТРОМБОЛИЗИСА
О.С. Бахметьева
(Красноярская государственная медицинская академия, ректор — д.м.н., проф. И.П. Артюхов, НИИ молекулярной медицины и патобиохимии, руководитель — д.м.н., проф. А.Б. Салмина, кафедра биохимии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, зав. — д.м.н., проф. А.Б. Салмина.кафедра поликлинической и семейной медицины с курсом ПО, зав. — д.м.н., проф. М.М. Петрова)
Резюме. В статье рассматривается изменение экспрессии и активности СD38/АДФ-рибозилциклазы нейтрофилов периферической крови у больных с острым инфарктом миокарда. Исследовали экспрессию фермента СD38 нейтрофи-лами периферической крови и егороль в развитии эндотелиальной дисфункции при остром инфаркте миокарда. Обнаружили увеличение экспрессии СD38 нейтрофилами периферической крови на фоне уменьшения активности АДФ-рибозилциклазы у больных с острым инфарктом миокарда, и модуляцию экспрессии/активности фермента при системном тромболизисе.
Ключевые слова: СD38, АДФ-рибозилциклаза, нейтрофил, острый инфаркт миокарда.
Эндотелиальная дисфункция является одним из ве- эндопероксиды и другие [7]. При различных сосудис-
дущих компонентов патогенеза ишемической болезни тых заболеваниях способность эндотелиальных клеток
сердца. В 1980 году Furchgott и Zawadzki опубликовали освобождать релаксирующие факторы уменьшается, в
статью о самостоятельной роли эндотелия в регуляции то время как сохраняется или даже увеличивается об-
сосудистого тонуса. В норме эндотелий сосудов конт- разование сосудосуживающих факторов; ухудшается
ролирует процесс пролиферации гладкомышечных кле- функционирование брадикининовых рецепторов, то
ток, обеспечивает адекватную вазодилатацию, угнета- есть формируется состояние, определяемое как дисфун-
ет активацию и адгезию тромбоцитов, участвует в про- кция эндотелия.
цессах гомеостаза и препятствует воспалительным про- Накопились данные экспериментальных и клини-
цессам [1,4]. Эти эффекты реализуются с участием фак- ческих исследований, подтверждающие, что воспали-
торов дилатации: фактор гиперплазии про- тельный процесс, характеризующийся активацией эн-
стациклин 12, монооксид азота, натрийуретический дотелиальных и гладкомышечных клеток, образовани-
пептид С типа, адреномедуллин, и факторами конст- ем воспалительных медиаторов, таких как окисленные
рикции: эндотелин,тромбоксан А2, простагландин F2, липопротеиды низкой плотности, провоспалительные
