CC BY
84
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ (ОПЫТ РЕГИОНОВ)
Медико-генетическое консультирование детей в Федеральном перинатальном центре: обмен опытом
Н.В. Зарецкая1, Е.Е. Баранова1, Е.Ю. Захарова2, М.В. Кузнецова1, М.В. Нароган1, И. В. Никитина1, А. Р. Киртбая1, Д.Н. Дегтярев1, С.М. Воеводин1, В. Г. Быченко1
1ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В. И. Кулакова» Минздрава России, Москва 2ФГБУ «Медико-генетический научный центр российской академии наук», Москва
Врожденные пороки развития наблюдаются примерно у 3% новорожденных. Важнейшую роль в диагностике генетической патологии играют современные методы визуализации анатомических структур, но не менее важна совместная работа специалистов
разного профиля при наблюдении, диагностике и лечении сложных наследственных заболеваний, что и было показано на примере нескольких клинических случаев.
Genetic counselling of children in Federal perinatal center: sharing experience
N. V. Zaretskaya1, E.E. Baranova1, E. Yu. Zakharova2, M.V. Kuznetsova1, M. V. Narogan1, I.V. Nikitina1, A.R. Kirtbaya1, D.N. Degtyarev1, S. M. Voyevodin1, V.G. Bychenko1
'Federal State Budget Institution «Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology» Ministry of Healthcare and Social Development of the Russian Federation, Moscow 2Federal State Budget Institution Research Centre of Medical Genetics (RCMG) of the Russian Academy of Medical Sciences (RAMS), Moscow
Congenital malformations was observed in approximately 3% of newborns. The major role in genetic pathology diagnostics plays modern anatomical organization visualization methods. Equally important
Ключевые слова:
медико-
генетическое
консультирование,
перинатальный
центр, генетическая
патология,
клинический
случай
is collaboration among experts from various fields in monitoring, diagnostics and treatment of difficult genetic condition, as was shown on example of several clinical cases.
Key words:
genetic counselling, perinatal center, genetic pathology, clinical case
По данным Всемирной организации здравоохранения, за 2012 г. врожденные пороки развития наблюдаются примерно у 1 из 33 новорожденных (3%) [1]. В ФГБУ НЦАГиП МЗ РФ в силу специфики учреждения ежегодно у 1 из 13 (8,7%) новорожденных детей регистрируют врожденную и наследственную патологию (ВНП). Концентрирование детей с ВНП в нашем центре обусловлено наличием отделений хирургии новорожденных, реанимации и интенсивной терапии новорожденных, патологии новорожденных и недоношенных детей, а также отделения гинекологии детского возраста.
Аномалии развития у ребенка в большинстве случаев требует дифференциального диагноза между врожден-
ной и наследственной патологией, определения возможной этиологии порока и прогноза как для ребенка, так и для будущего потомства. Эти задачи являются предметом медико-генетического консультирования и лабораторного генетического обследования детей.
Перспектива развития генетического мониторинга и обследования детей в крупном перинатальном центре может базироваться только на командной работе специалистов разных подразделений, что иллюстрирует следующее клиническое наблюдение.
За 2010-2013 гг. медико-генетическую консультацию получили 374 ребенка (296 новорожденных и 78 девочек и подростков) (табл. 1). В 334 (90%) случаях потребовалось более детальное генетическое обследование
Таблица 1. Врожденная и наследственная патология у новорожденных и пациенток отделения детской гинекологии (2010-2013 гг.)
Хромосомная патология Всего (п=58)
Трисомия 21 (синдром Дауна) 18
в том числе с омфалоцеле, МВПР, атрезией двенадцатиперстной кишки 8
Трисомия 18 (синдром Эдвардса) 4
в том числе с диафрагмальной грыжей, МВПР 1
Трисомия 13 (синдром Патау) 1
Моносомия Х (синдром Тернера) 13
ХУ-реверсия пола 10
Синдром Клайфельтера с МВПР 1
Дериват хромосомы 7 1
Дериват хромосомы 15 1
Синдромальная патология Всего (п=83)
Айкарди-Гутьереса (псевдо-ТОРСН)-синдром** 1
Аномалад Пьера-Робена* 2
Анофтальмия* 2
Артрогриппоз 1
Беквита-Видемана** 7
Билса синдром** 2
Вальпроевая фетопатия 1
Висцеральная гетеротаксия, синдром Ивемарк 2
ВДКН**, вирильная форма 6
Гипоплазия левых отделов сердца (семейная) ** 1
Гипохондроплазия семейная** 1
Голубой невус* 1
Гольденхара синдром** 2
Гольтца-Горлина синдром* 1
Диабетическая фетопатия 1
Дисплазия соединительной ткани** 7
Казабаха-Меррита синдром* 1
Картагенера синдром (?) ** 1
Клиппеля-Фейля синдром* 2
Коллодиевый плод 1
Корнелии де Ланге синдром** 1
Легочная гипертензия первичная** 1
Лиссенцефалия** 1
Синдром Мебиуса (?) ** 1
Микротия* 1
Микроцефалия* 2
Муковисцидоз** 2
Несовершенный остеогенез** 1
Прадера-Вилли синдром** 1
Преждевременное истощение яичников** 1
Протея синдром* 1
Пьебалдизм* 1
Робертса синдром* 1
Рокитанского-Кюстнера синдром (ассоциация МиРСЭ) * 9
Сегментарный пигментный мозаицизм 1
Смита-Магениса синдром** 1
Фринс-синдром* 2
Шпринцена синдром (двойня) * 2
Эктодермальная дисплазия (семейная) * 1
САТСН-синдром** 1
СНАРвБ-ассоциация* 1
Ргипе-Ье11у-синдром 1
УАСТБР-ассоциация 6
Х-сцепленный иммунодефицит** 1
Изолированные аномалии развития Всего (п=63)
Атрезия пищевода 4
Вентрикуломегалия 1
Н.В. Зарецкая, Е.Е. Баранова, Е.Ю. Захарова, М.В. Кузнецова, М.В. Нароган, И.В. Никитина, А.Р. Киртбая, Д.Н. Дегтярев, С.М. Воеводин, В.Г. Быченко МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ ДЕТЕЙ В ФЕДЕРАЛЬНОМ ПЕРИНАТАЛЬНОМ ЦЕНТРЕ: ОБМЕН ОПЫТОМ
Окончание табл. 1
Хромосомная патология Всего (n=58)
Диафрагмальная грыжа 24
Дуоденальная непроходимость 4
Обструктивная уропатия 1
Омфалоцеле 1
Пилоростеноз 3
Полидактилия 1
Порок развития
головного мозга 5
половых органов 3
почек 6
сердца 8
Расщелина губы/нёба 1
Трахеопищеводный свищ 1
Множественные аномалии развития, недифференцированные состояния Всего (n=130)
Гипоплазия пренатальная 3
Дисэмбриогенеза признаки 48
Задержка полового развития, аменорея 30
Задержка психомоторного развития 1
Множественные врожденные пороки развития 33
Мышечная гипотония 1
Наследственные заболевания обмена веществ (?) 3
Неиммунная водянка 4
Неонатальные судороги 4
Преждевременное половое созревание 1
Токсическая эмбриопатия 1
Тромбоцитопения 1
*Описан в базе данных OMIM. **Возможна молекулярная диагностика.
ребенка, а также консультирование и в ряде случаев обследование родителей. От генетика, работающего на базе крупного федерального учреждения репродуктивной направленности, требуется владение широким спектром знаний, позволяющих проанализировать течение внутриутробного периода жизни ребенка, данных пренатальной диагностики, всех особенностей течения гестационного процесса и родов, уметь дифференцировать влияние перинатальных и генетических факторов.
Вся информация о детях с ВНП внесена в генетическую базу данных; проводится сбор биологических образцов редкой генетической патологии.
Диагностика хромосомных нарушений затруднений не вызвала, обследовано 58 (100%) детей с подозрением на хромосомную патологию. Отмечена высокая корреляция фенотипических признаков и цитогенетических находок.
При проведении синдромологической диагностики у новорожденных в нашем центре мы нередко имели дело с самыми тяжелыми летальными комплексами аномалий, а также с редкими сочетаниями разных генетических дефектов: хромосомного синдрома Дауна с ассоциацией УАСТЕКЦ с ом-фалоцеле больших размеров, моногенного синдрома Билса с хромосомной транслокацией, синдрома Клайнфельтера с атрезией ануса и комбинированным пороком сердца.
Для диагностики синдромальных форм патологии, помимо стандартных оценки фенотипа и цитогенетического
исследования, проводили синдромологическую дифференциальную портретную диагностику, в том числе с помощью компьютерных диагностических программ и online баз данных наследственной патологии.
Диагноз синдромальной нехромосомной патологии был установлен у 83 (25%) детей; к сожалению, пока только в 7 случаях было возможно провести молеку-лярно-генетическое исследование и подтвердить диагноз (муковисцидоза, синдромов Беквита-Видемана, синдрома Прадера-Вилли, Айкарди-Гутьереса). В остальных случаях диагноз установлен только по фенотипу, при этом для большинства состояний в литературе описан первичный молекулярный дефект.
С 2013 г. в центре появились возможности молекулярно-генетического обследования с использованием методов сравнительной геномной гибридизации (CGH) и полиме-разной цепной реакции (ПЦР). С внедрением в центре молекулярных методов исследования данный раздел работы, несомненно, получит активное развитие.
Таким образом, у 141 (42%) ребенка в результате генетического консультирования и обследования с достаточной долей уверенности был установлен диагноз генетического заболевания, определены тип его наследования, вероятность повторения у будущих детей, предложен сценарий репродуктивного поведения семьи и появились возможности корректной пренатальной диагностики.
При наличии у ребенка изолированной аномалии развития (пороков мочевыделительной системы и сердца, гастрошизиса) в большинстве случаев генетическая консультация не требовалась. Однако если фенотип ребенка с изолированной аномалией вызывал сомнения у неона-тологов, консультация генетика позволяла провести дифференциальную диагностику с синдромальной патологией, что было сделано в 63 (19%) случаев.
Но значительная часть детей с ВНП - 130 (39%) наблюдений - не получила корректного генетического диагноза, комплексы аномалий и состояния были расценены как недифференцируемые, с достаточно приблизительным прогнозом. Этот факт, несомненно, требует дальнейшего развития генетической службы в различных направлениях, как совершенствования консультирования, так и активного использования современных молекулярных лабораторных методов.
Наследственные болезни обмена веществ (НБО) - обширный класс наследственных моногенных заболеваний человека, к которым относятся не менее 500 заболеваний, причем многие из них дебютируют в неонатальном и грудном периодах, а также в раннем детском возрасте. Ранняя диагностика таких заболеваний во многих случаях позволяет проводить эффективное лечение [2]. Неонатологи и педиатры нашего центра часто сталкиваются с необходимостью дифференциальной диагностики этих заболеваний, для чего в практику центра необходимо внедрить методы диагностики наследственных биохимических дефектов обмена веществ на основе тандемной масс-спектрометрии.
Важнейшую роль в диагностике генетической патологии играют современные методы визуализации анатомических структур: ультразвуковой, магнитно-резонансный, рентгенологический. Необходимо дальнейшее развитие данных методов в направлении от описания анатомии отдельных органов к синдромологическому диагнозу.
Перспектива развития генетического мониторинга и обследования детей в крупном перинатальном центре может базироваться только на командной работе специалистов разных подразделений, что иллюстрирует следующее клиническое наблюдение.
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Новорожденный мальчик пациентки К. наблюдался и получал лечение в неонатальных отделениях центра. Был консультирован и обследован генетиком в связи со множественными аномалиями развития, неонаталь-ными судорогами. Ребенок от молодых родителей, состоящих в первом неродственном браке. Мать, 28 лет, соматический анамнез отягощен по хроническому гепатиту В. Отец, 29 лет, здоров, в детстве - крипторхизм. Профессиональные вредности супруги отрицают. Генеалогия отягощена по женской линии: у бабушки пробанда умер брат в возрасте 1 года на фоне судорог, родной брат пробанда умер в 3,5 месяца на фоне судорожного синдрома и множественных аномалий развития.
Акушерско-гинекологический анамнез: I беременность в 2002 г. - артифициальный аборт на сроке 7 нед, без ослож-
нений; II беременность в 2007 г. - преждевременные самопроизвольные роды на сроке 36 нед, ребенок (мальчик) здоров, развивается по возрасту; III беременность в 2011 г. - роды путем операции кесарева сечения в 35 нед по поводу острой гипоксии плода, родился мальчик, маловесный к сроку гестации (масса 1670 г, рост 43 см), после рождения наблюдались врожденная пневмония, синдром угнетения ЦНС, умеренная вентрикуломегалия, множественные кальцинаты в головном мозге, симптоматическая эпилепсия, задержка психомоторного развития, умер в 3,5 мес. При патолого-анатомическом исследовании обнаружены микроцефалия, вентрикуломегалия боковых желудочков мозга, множественные очаги кальциноза мозга, отсутствие дифференци-ровки больших полушарий мозга; фиброэластоз эндокарда предсердий, дисплазия атриовентрикулярных клапанов, гипертрофия миокарда левого желудочка; гипоплазия субсегментарных бронхов, надпочечников, микронодулярная гиперплазия надпочечников, гипоплазия поджелудочной и вилочковой желез.
Настоящая беременность IV, протекала с угрозой прерывания и хронической плацентарной недостаточностью. На 33-34 нед при УЗИ выявлена внутриутробная задержка роста плода, признаки поражения ЦНС (кальцинаты, микро- и гидроцефалия), изменения со стороны сердца (кардиомегалия, гидроперикард, фиброзные изменения створок и эндокарда, регургитация на ТК), что первоначально трактовалось как внутриутробная инфекция, предположительно цитомегаловирусная.
Родоразрешение на сроке 35 нед беременности путем операции кесарева сечения по экстренным показаниям в связи с острой внутриутробной гипоксией плода. Родился мальчик с массой тела при рождении 1910 г, ростом 45 см, окружностью головы 29 см, окружностью груди 27 см, оценен по шкале Апгар 7/7 баллов. При пато-морфологическом исследовании последа отмечены гипоплазия и незрелость ворсин плаценты, признаки хронической тяжелой маточно-плацентарной гипоксии.
Состояние ребенка после рождения было расценено как тяжелое за счет дыхательных нарушений и недоношенности, в связи с чем ребенок был переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТН) ФГБУ НЦАГиП МЗ РФ, где начата респираторная поддержка методом NCPAP. В связи с хроническим гепатитом В у матери ребенку в первые 12 ч жизни проведена вакцинация против вирусного гепатита В, введен неогепатект. По результатам обследования был установлен диагноз врожденной пневмонии, в анализе крови отмечались тромбоцитопе-ния до 51 тыс., анемия (Hb - 127 г/л), HBsAg у ребенка отрицательный.
При неоднократном обследовании (ПЦР, ИФА) на инфекции (листерии, ВПГ, ЦМВ, токсоплазма, парвовирус В19, Эпштейна-Барр, энтеровирусы, хламидии, микоплаз-мы) данных за течение данных инфекций не получено.
Исследование иммунного статуса (общие иммуноглобулины крови, субпопуляции лимфоцитов) данных за иммунодефицит не выявило.
При УЗИ внутренних органов были отмечены признаки гепатоспленомегалии, множественные микрокальци-
Н.В. Зарецкая, Е.Е. Баранова, Е.Ю. Захарова, М.В. Кузнецова, М.В. Нароган, И.В. Никитина, А.Р. Киртбая, Д.Н. Дегтярев, С.М. Воеводин, В.Г. Быченко МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ ДЕТЕЙ В ФЕДЕРАЛЬНОМ ПЕРИНАТАЛЬНОМ ЦЕНТРЕ: ОБМЕН ОПЫТОМ
наты в паренхиме печени. В структуре селезенки - 2 кисты диаметром 4 мм. Почки, надпочечники не изменены. В брюшной полости определялось небольшое количество свободной жидкости.
Эхокардиографическое исследование: утолщение межжелудочковой перегородки до 5-6 мм, гипертрофическая кардиопатия, фиброзирование хорд правого желудочка.
По данным нейросонографии выявлялись множественные кальцинаты в головном мозге (подкорковые ганглии, перивентрикулярная область), вентрикуломега-лия, нарушение формирования борозд и извилин, гипоплазия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка (рис. 1).
После стабилизации состояния на 13-е сутки жизни ребенок переведен в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей (ОПННД). Диагноз «Врожденная генерализованная вирусная инфекция (энцефалит, кардит, пневмония). Множественные врожденные пороки развития (внутренняя пассивная микроцефалия, дисгене-зия ЦНС?, тетрада Фалло?). Синдром угнетения функции ЦНС. Врожденная анемия. Тромбоцитопения. Кожно-геморрагический синдром. Синдром холестаза. Легкая асфиксия при рождении. Малый размер плода для геста-ционного возраста. Недоношенность 35 нед».
В ОПННД у ребенка отмечалось развитие судорожного синдрома. По данным проведенной МРТ головного мозга, в динамике диагностированы диффузное поражение белого вещества головного мозга, множественные кальцинаты и участки отложения гемосидерина в веществе головного мозга, последствия внутрижелудочковых кровоизлияний, последствия ПВЛ, недоразвитие головного мозга, гипоплазия мозжечка.
По заключению невролога предполагался диагноз внутриутробного энцефалита неясной этиологии, микроцефалия. Высказано предположение о дисгенезии головного мозга; при мониторинге церебральных функций зарегистрирована эпилептиформная активность.
Среди особенностей клинического состояния и развития ребенка наблюдались недостаточная прибавка массы тела на фоне повышенной дотации нутриентов, низкий прирост окружности головы, гепатоспленомегалия, неврологические симптомы (судороги, выраженный тремор, мышечная гипотония, сниженные рефлексы новорожденных).
Генетик оценил фенотип ребенка: новорожденный недоношенный мальчик с пренатальной гипотрофией и гипоплазией; телосложение пропорциональное, кожные покровы бледные, чистые; голова микроцефальной формы, узкий лоб, гипотелоризм; ушные раковины низко расположены. Кариотип ребенка по культуре лимфоцитов периферической крови - 46,XY.
Дифференциальный диагноз проводили между наследственными заболевания обмена веществ и наследственными синдромами с кальцинозом головного мозга: псевдо-TORCH синдромом (код OMIM 251290) и синдромом Айкарди-Гутьереса (код OMIM 225750). Вероятный тип наследования - аутосомно-рецессивный или Х-сцепленный рецессивный.
Нейросонограмма ребенка К., парасагиттальное сечение: стрелкой обозначен участок кровоизлияния; имеются перивентрикулярные кальцинаты, вентрикуломегалия, нарушения формирования борозд и извилин
При обследовании на наследственные и обменные заболевания методом тандемной масс-спектрометрии данных за наследственные аминоацидопатии, органические ацидурии и дефекты митохондриального бета-окисления не получено.
Было проведено молекулярно-генетическое исследование образцов крови членов семьи (ребенка-пробанда, матери, сибса).
При молекулярном кариотипировании на чипах высокого разрешения (array CGH) установлено: молекулярный кариотип ребенка - 46,XY, dup (5) (q13.2) - выявлена дупликация размером 1483 kb в длинном плече 5-й хромосомы (q13.2), затрагивающая ген OCLN, мутации которого описаны при псевдо-TORCH синдроме. Данная дупликация не найдена у матери пробанда, а также у его здорового брата.
Методом прямого секвенирования проведен полный анализ гена TREX1 (синдром Айкарди-Гутьереса). Выявлена замена С. 341 G>A (p. Arg 114 His) в гетерозиготном состоянии, описанная в базе данных по мутациям HDMD (CMO 63221) и ранее не описанная инсерция С. 602_603 ins ATGTв гетерозиготном состоянии. Рекомендовано исследование ДНК родителей. (к.м.н. Захарова Е.Ю., лаборатория наследственных болезней обмена ФГБУ «Медико-генетический центр» РАМН).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У ребенка установлен наследственное моногенное аутосомно-рецессивное заболевание - синдром Айкарди-Гутьереса, обусловленный наличием двух различных мутаций гена TREX1 на коротком плече 3-й хромосомы в ло-кусе 3p21.31; ребенок является компаунд-гетерозиготой по мутациям гена TREX1 с полным комплексом тяжелых клинических проявлений. Более точное происхождение мутаций может быть установлено после исследования ДНК родителей.
Также у ребенка была обнаружена генная мутация в длинном плече 5-й хромосомы (q13.2), повреждающая ген OCLN (возможно - мутация de novo), описанная при псевдо-ТОКСИ-синдроме. Наличие дополнительной мутации, очевидно, усиливает тяжесть заболевания. Имеется высокая схожесть клинических проявлений при синдромах Айкарди-Гутьереса и псевдо-TORCH синдроме.
Гипотеза о Х-сцепленном рецессивном типе наследования не нашла подтверждения.
Таким образом, было установлено, что у пробанда имеется генетическое заболевание - синдром Айкарди-Гутьереса, тип наследования - аутосомно-рецессивный, риск повторного рождения больного ребенка в данном браке - высокий, составляет 25%. Данные генеалогического анализа (рождение и гибель ранее брата пробанда со сходными клиническими проявлениями) также подтверждают наследственный моногенный характер заболевания.
Благодаря установленному первичному генному дефекту существует возможность пренатальной диагностики синдрома Айкарди-Гутьереса у плода при следующей беременности с 10 нед путем биопсии хориона. Семье также можно рекомендовать вспомогательные репродуктивные технологии с донацией половых клеток.
Синдром Айкарди-Гутьереса (OMIM 225750) -аутосомно-рецессивная энцефалопатия, в ее наиболее тяжелой форме характеризующаяся церебральной атро-
фией, лейкодистрофией, внутричерепными кальцифика-тами, хроническим лимфоцитозом в цереброспинальной жидкости и отрицательными результатами серологических исследований на инфекции [3, 4]. Тяжелая неврологическая симптоматика проявляется в неонатальном периоде как прогрессирующая микроцефалия, спастич-ность, дистония, глубокая задержка психомоторного развития и часто оканчивается смертью в раннем детстве. Имеются тромбоцитопения, гепатоспленомегалия, повышение печеночных трансаминаз и ИФН-а, что вместе с перемежающейся лихорадкой может ошибочно расцениваться как проявление инфекционного процесса вирусной этиологии [5, 6]. Наиболее тяжелые формы синдрома Айкарди-Гутьереса, проявляющиеся в неонатальном периоде, чаще всего связаны с мутацией в гене Т1^ЕХ1 [7].
Псевдо-ШСН синдром (0М1М 251290) клинически перекрывается с синдромом Айкарди-Гутьереса, также являясь фенокопией инфекционного поражения плода и новорожденного [8, 9]. В нашем наблюдении мы смогли подтвердить, что роль инфекционных агентов в развитии клинических проявлений у ребенка К. была не основной.
Данное клиническое наблюдение демонстрирует возможности совместной работы специалистов различного профиля при наблюдении, диагностике и лечении сложных наследственных заболеваний плода и новорожденного.
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Зарецкая Надежда Васильевна - кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог, врач-генетик, старший научный сотрудник лаборатории репродуктивной генетики ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва. E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Информационный бюллетень N°370 Всемирной организации здравоохранения, центр СМИ, октябрь 2012.
2. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Петрухин А.С. Нейромета-болические заболевания у детей и подростков: диагностика и подходы к лечению / С.В. Михайлова, Е.Ю. Захарова, А.С.Петрухин. - М.: Литтера. - 2011. - 352 с. (Серия «Практические руководства»).
3. Ali M. et al. A second locus for Aicardi-Goutieres syndrome at chromosome 13q14-21 // J. Med. Genet., 2006. 43 (5): p. 444-450.
4. Goutières F. (2000) Aicardi-Goutières syndrome: neurobase 2000, 1st ed. Arbor Publishing, San Diego.
5. Crow Y. J. et al. Mutations in the gene encoding the 3'-5' DNA exonuclease TREX1 cause Aicardi-Goutieres syndrome at the AGS1 locus // Nat. Genet., 2006. 38 (8): p. 917-920.
6. Tolmie J.L. et al. The Aicardi-Goutieres syndrome (familial, early onset encephalopathy with calcifications of the basal ganglia and chronic cerebrospinal fluid lymphocytosis) // J. Med Genet, 1995. 32 (11): p. 881-884.
7. Stephenson J.B. Aicardi-Goutieres syndrome (AGS). Eur. J. Pae-diatr Neurol, 2008. 12 (5): p. 355-8.
8. Crow Y.J. et al. Aicardi-Goutieres syndrome displays genetic heterogeneity with one locus (AGS1) on chromosome 3p21. Am. J. Hum..Genet., 2000. 67 (1): p. 213-221.
9. Stephenson J.B.P., Tolmie J., Heckmatt J., Tang S. et al. (1997) Aicardi-Goutières syndrome: autoimmune clues to diagnosis and pathogenesis, and link to microcephaly intracranial calcification syndrome // Dev. Med. Child. Neurol. 39 (Suppl. 77), paper 15.
