Медикаментозное управление окислительно-восстановительным состоянием организма при заболеваниях органов дыхания (часть 2) Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Теоретична медицина / Theoretical Medicine

УДК 616.2-08:615.2:577.15 DOI: 10.22141/2224-0551.13.3.2018.132918

Абатуров А.Е.1, Волосовец А.П.2, Борисова Т.П.1

1ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», г. Днепр, Украина

2Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Украина

Медикаментозное управление окислительно-восстановительным состоянием организма при заболеваниях органов дыхания (часть 2)

For cite: Zdorov'e rebenka. 2018;13(3):334-337. doi: 10.22141/2224-0551.13.3.2018.132918

Резюме. В обзоре литературы представлены современные данные об активаторах фактора транскрипции NFE2L2 и миметиках антиоксидантных ферментов. Показано их действие на окислительно-восстановительный статус организма при заболеваниях органов дыхания.

Ключевые слова: заболевания органов дыхания; антиоксидантная система; медикаментозное управление

Введение

В предыдущей публикации представлены современные данные о группе антиоксидантных лекарственных средств — ингибиторах активности NOX [1]. Продолжая тему медикаментозного управления окислительно-восстановительным состоянием организма при заболеваниях органов дыхания, необходимо подчеркнуть, что ключевыми фармакологическими мишенями антиоксидантной терапии считают нуклеарный фактор транскрипции NFE2L2 (nuclear factor, erythroid 2 like 2) и антиок-сидантные ферменты. Активаторы NFE2L2 и ми-метики антиоксидантных ферментов представляют собой лекарственные средства — варианты новых направлений антиоксидантной терапии.

Активаторы фактора транскрипции NFE2L2

Фактор транскрипции NFE2L2, экспрессируе-мый преимущественно в эпителиоцитах и альвеолярных макрофагах, активируя антиоксидантный ответ и гены, участвующие цитопротекции, играет важнейшую роль в защите ткани легкого при воздействии как экологических неблагоприятных, так и эндогенных патогенетически значимых факто-

ров. В экспериментальных работах на животных и клинических исследованиях было показано, что активация фактора транскрипции NFE2L2 препятствует развитию оксидантного стресса и процесса воспаления. Установлено несколько веществ растительного происхождения, которые оказывают мощный индуцирующий эффект на активность фактора транскрипции NFE2L2 (табл. 1) [8].

Сульфорафан уже находится во II фазе клинических исследований при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), организованных американским Национальным институтом здоровья. Однако сульфорафан не является идеальным активатором NFE2L2, так как в малых дозах он недостаточно эффективен, а в больших дозах небезопасен [6].

Christopher J. Harvey и соавт. [14] показали, что индукция активности фактора транскрипции NFE2L2 сульфорафаном способствует не только снижению активности оксидантного стресса, но и увеличению макрофагального фагоцитоза и ускорению эрадикации Haemophilus influenza и Pseudomonas aeruginosa у больных ХОБЛ.

Наиболее терапевтически перспективными синтетическими индукторами фактора транскрипции NFE2L2 являются тритерпеновые производные оле-

© «Здоров'я дитини» / «Здоровье ребенка» / «Child's Health» («¿dorov'e rebenka»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018

Для корреспонденции: Абатуров Александр Евгеньевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии № 1 и медицинской генетики; ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», ул. Вернадского, 9, г. Днепр, 49044, Украина; e-mail: [email protected]

For correspondence: Oleksandr Abaturov, MD, PhD, Professor, Chief of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk medical academy of Ministry of Health of Ukraine', Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: [email protected]

аноловой кислоты (CDDO) — CDDO-имидазолид (CDDO-Im), CDDO-этиламид (CDDO-EA), CDDO-трифлюороэтиламид (CDDO-TFEA) и др. [9, 13]. В настоящее время синтезировано несколько сотен производных CDDO, в лабораторных условиях было показано, что они: 1) при низких на-номолярных концентрациях ингибируют развитие оксидантного стресса и воспаления; 2) индуцируют дифференцировку клеток; 3) подавляют пролиферацию клеток; 4) при высокой микромолярной концентрации вызывают апоптоз клеток [9].

Фармакологическая активация фактора транскрипции NFE2L2 сопровождается снижением степени активности LPS-индуцированного воспаления и достоверно увеличивает выживаемость экспериментальных животных. Shyam Biswal и со-авт. [3] считают, что новые лекарственные средства, индуцирующие NFE2L2, которые будут разработаны в ближайшее время, станут важнейшим терапевтическим инструментом лечения хронических воспалительных заболеваний органов дыхания. Фармацевтические компании уже активно участвуют в разработке новых индукторов фактора транскрипции NFE2L2. Так, в декабре 2011 года Abbott Laboratories (штат Иллинойс, США) согласилась выплатить 400 млн долларов США фирме Reata Pharmaceuticals, основанной в городе Ирвинг, штат Техас, за лицензию второго поколения активаторов NFE2L2. Исполнительный вице-президент Abbott Laboratories Томас Фрейман сообщил инвесторам в январе 2012 года, что клинические исследования первого из этих активаторов начнутся в конце 2013 года. Также в производстве активаторов NFE2L2 проявляют заинтересованность фирмы Glaxo Smith Kline, Pfizer и Novartis. Однако, несмотря на огромный терапевтический потенциал активаторов NFE2L2 при лечении больных ХОБЛ, у данных пре-

паратов очень низкий профиль безопасности. Это связано с тем, что при физиологических условиях фактор транскрипции NFE2L2 быстро подвергается протеасомной деградации, а свою активность проявляет только в условиях оксидантного стресса. Поэтому использование индукторов NFE2L2 может привести к нарушению физиологически необходимых окислительно-восстановительных реакций в клетках. Также представлены данные о том, что активаторы NFE2L2 способствуют развитию неопластических процессов [6]. Клинические исследования должны определить уровень эффективности и безопасности активаторов NFE2L2 при лечении больных с хроническими заболеваниями органов дыхания [3, 6].

Миметики антиоксидантных ферментов

В настоящее время разработаны миметики SOD, каталазы и глутатионпероксидазы.

Применение препаратов естественных SOD, несмотря на показанную в эксперименте их высокую терапевтическую эффективность, затруднено из-за множества их фармакологических недостатков. Так, молекулы естественных SOD характеризуются выраженной нестабильностью и иммуногенностью. Препараты данной группы не способны преодолевать гематоэнцефалический барьер, не проникают во внутриклеточное пространство. Миметики SOD являются содержащими ион марганца непептидными молекулами, которые обладают каталитическими свойствами естественных ферментов SOD. Они с высокой скоростью нейтрализуют супероксид анион радикал. Среди миметиков SOD различают три класса: макроциклические лиганды на основе марганца (M40401, M40403, M40419 и SC-55858), марганец-металлопорфирины (AEOL-10113 и

Таблица 1. Вещества растительного происхождения, которые активируют NFE2L2/KEAP1 сигнальный

путь человека и животных систем [8]

Активные вещества Продукты питания и специи KEAP1 NFE2L2

Окисление Алкилирова-ние Убиквитини-рование Фосфорили-рование

Сульфорафан Овощи семейства капустных, такие как брокколи, капуста, цветная капуста, кольраби, кресс-салат - +

Куркумин Куркума + - -

Эпигаллокатехин галлат Чай +

Аллил сульфиды Чеснок +

Ресвератрол Фитоалексин +

Капсаицин Перец +

Шогаол Имбирь +

Ликопин Каротиноидный пигмент, определяющий окраску плодов, например томатов, гуавы, арбуза

Карнозол Розмарин лекарственный +

Ксантогумол Пренилфлавоноид хмеля +

AEOL-10150) и ароматические соединения Salens — комплексы, содержащие замещенный этилен-диамин (EUK-134, EUK-178, EUK-189) (рис. 1) [10, 11].

Макроциклические лиганды на основе марганца являются селективными нейтрализаторами супероксида анион-радикала и, в отличие от миметиков SOD других групп, не взаимодействуют с такими активными кислород-, азотсодержащими метаболитами, как NO, OONO-, H2O2. Марганецсодержащие металлопорфирины и ароматические соединения Salens обладают как дисмутазной, так и каталазной каталитической активностью. Ингибирование супероксида анион-радикала предотвращает рекрутирование нейтрофилов в регионы воспаления и подавляет продукцию провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-1P и IL-6). Показано, что применение миметиков SOD открывает новые возможности лечения больных с бронхиальной астмой и ХОБЛ [4, 5, 10].

Различают три группы миметиков глутатионпе-роксидазы: циклические амиды, имеющие селенил Se-N связи; диселенидные и дителлуридные соединения; селеносодержащие пептиды [2].

Наиболее изученным миметиком глутатионпе-роксидазы из группы циклических амидов является эбселен — 2-фенил-1,2-бензисоселеназол-3(2Н)-

он (PZ51 или DR3305), обладающий пероксидазной активностью (рис. 2).

Эбселен инактивирует супероксид анион-радикал, пероксинитрит, гидроперекиси липидов и фосфолипидов, ингибирует iNOS, липоксигеназу, предотвращает активацию факторов транскрипции NF-кB, АР-1. Кроме того, эбселен имитирует функцию всех селензависимых GPX, в связи с чем он потенциально может быть использован при ле-

Рисунок 2. Химическая структура эбселена

Рисунок 1. Миметики SOD [5]

чении различных заболеваний, патогенез которых сопряжен с развитием оксидативного стресса. Эб-селен назначается перорально и хорошо переносится как животными, так и людьми. Аналог эбселена BXT-51072 обладает более высокой пероксидазной активностью. В настоящее время эбселен проходит клинические исследования эффективности при лечении пациентов с ХОБЛ [2, 7, 10].

Разрабатываются миметические лекарственные средства на основе диселенидных и дителлурид-ных соединений, которые отличаются значительно более высокой GPX-подобной активностью, чем эбселен. Так, диселенид — 2,2'-деселено-бис-р-циклодекстрин (2-SECD) — инактивирует H2O2 и гидроперекиси, используя в качестве кофактора GSH. Однако до настоящего времени не установлено, могут ли эти соединения использоваться при заболеваниях человека [4, 12].

Большинство протеинов и пептидов, содержащих цистеиновые остатки, могут быть легко модифицированы для образования связи с ионом селена. Включение в их структуру иона селена придает им пероксидазную активность. Например, селен-субтилизин обладает GPX-подобной активностью. Также в целях повышения селективности к GSH используют селенсодержащие моноклональные антитела (Se-4A4 и Se-scFv2F3) с GPX-подобной активностью. Данные об их действии в биологических объектах представлены в единичных работах [4].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

References

1. Abaturov AE, Volosovets AP, Borysova TP. Drug management of oxidation-reduction state of the body in respiratory tract diseases (part 1). Zdorov'e rebenka. 2018;2(13):232-240. doi: 10.22141/22240551.13.2.2018.129558.

2. Bhabak KP, Mugesh G. Functional mimics of glutathione peroxidase: bioinspired synthetic antioxidants. Acc Chem Res. 2010 Nov 16;43(11):1408-19. doi: 101021/ar100059g.

3. Biswal S, Thimmulappa RK, Harvey CJ. Experimental therapeutics of Nrf2 as a target for prevention of bacterial exacerbations in COPD. Proc Am Thorac Soc. 2012 May;9(2):47-51. doi: 10.1513/ pats.201201-009MS.

4. Day BJ. Catalase and glutathione peroxidase mimics. Bio-chem Pharmacol. 2009 Feb 1;77(3):285-96. doi: 10.1016/j. bcp.2008.09.029.

5. Esposito E, Cuzzocrea S. Role of nitroso radicals as drug targets in circulatory shock. Br J Pharmacol. 2009 Jun;157(4):494-508. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00255.x.

6. Garber K. Biochemistry: A radical treatment. Nature. 2012 Sep 27;489(7417):S4-6. doi: 10.1038/489S4a.

7. Lubos E, Loscalzo J, Handy DE. Glutathione peroxidase-1 in health and disease: from molecular mechanisms to therapeutic opportunities. Antioxid Redox Signal. 2011 Oct 1;15(7):1957-97. doi: 10.1089/ars.2010.3586.

8. Lushchak VI. Glutathione homeostasis and functions: potential targets for medical interventions. J Amino Acids. 2012;2012:736837. doi: 10.1155/2012/736837.

9. Sporn MB, Liby KT, Yore MM, Fu L, Lopchuk JM, Gribble GW. New synthetic triterpenoids: potent agents for prevention and treatment of tissue injury caused by inflammatory and oxidative stress. J Nat Prod. 2011 Mar 25;74(3):537-45. doi: 10.1021/np100826q.

10. Rahman I. Antioxidant therapeutic advances in COPD. Ther Adv Respir Dis. 2008 Dec;2(6):351-74. doi: 10.1177/1753465808098224.

11. Rahman I, MacNee W. Antioxidant pharmacological therapies for COPD. Curr Opin Pharmacol. 2012 Jun;12(3):256-65. doi: 10.1016/j.coph.2012.01.015.

12. Lin T, Ding Z, Li N, Xu J, Luo G, Liu J, Shen J. Sele-no-cyclodextrin sensitises human breast cancer cells to TRAIL-induced apoptosis through DR5 induction and NF-kB suppression. Eur J Cancer. 2011 Aug;47(12):1890-907. doi: 10.1016/j. ejca.2011.04.004.

13. Pitha-Rowe I, Liby K, Royce D, Sporn M. Synthetic triterpenoids attenuate cytotoxic retinal injury: cross-talk between Nrf2 and PI3K/AKT signaling through inhibition of the lipid phosphatase PTEN. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Nov;50(11):5339-47. doi: 10.1167/iovs.09-3648.

14. Harvey CJ, Thimmulappa RK, Sethi S, et al. Targeting Nrf2 signaling improves bacterial clearance by alveolar macrophages in patients with COPD and in a mouse model. Sci Transl Med. 2011 Apr 13;3(78):78ra32. doi: 10.1126/scitranslmed.3002042.

Получено 12.02.2018 ■

Абатуров O.G.1, Волосовець О.П.2, Борисова Т.П.1

1ДЗ «ДнПропетровська медична академiя МЫстерства охорониздоров'я Украни», м. Днпро, Укра'на 2Нацональний медичний унiверситет iM. О.О. Богомольця, м. Кив, Укра'На

Медикаментозне управлшня окислювально-в^новним станом оргаызму при захворюваннях оргаыв дихання (частина 2)

Резюме. В оглядi лиератури наведено сучасш дат щодо ак- новний статус оргашзму при захворюваннях органш дихання. тиваторш фактора транскрипци NFE2L2 та мшетиюв антиок- Km40Bi слова: захворювання оргашв дихання; антиок-сидантних ферментов. Показано 1х дю на окислювально-вщ- сидантна система; медикаментозне управлшня

A.E. Abaturov1, A.P. Volosovets2, T.P. Borysova1

1State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine

2Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine

Drug management of oxidation-reduction state of the body in respiratory tract diseases (part 2)

Abstract. The review of the literature presents modem data reduction state in diseases of the respiratory system is shown. on the activators of the transcription factor NFE2L2 and mi- Keywords: diseases of the respiratory system; antioxidant sys-metics of antioxidant enzymes. Their effect on the oxidation- tem; drug management