CC BY
412
На допомогу практикуючому лкарю
To Help the Practitioner
почки
НИРКИ
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ МОЧЕКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ ПРИ ПОМОЩИ ЦИТРАТНОЙ ТЕРАПИИ
Мочекаменная болезнь (МКБ), или уролити-аз, — заболевание, морфологическим субстратом которого является образование конкрементов в мочевыводящих путях и сопутствующие этому изменения мочевого тракта. Данное заболевание характеризуется повсеместной распространенностью и множеством этиологических и патогенетических факторов. Также оно является одним из самых часто встречающихся заболеваний почек, наблюдается приблизительно у 3—4 % всего населения земного шара, у 2 % населения Европы. В нашей стране самая высокая ежегодная заболеваемость наблюдается в Донецкой области и составляет 5,3 на 10 000 населения. Заболевание относится к группе дисметаболических нефропатий.
Причинами дисметаболических нефропатий являются: застой мочи, инфекции мочеполовой системы, приобретенные и унаследованные нарушения обмена веществ (мочевой кислоты, щавелевой кислоты, кальция, цистина и др.), эндокринные заболевания, онкологические заболевания, лучевая терапия, прием некоторых лекарственных препаратов (фторхинолонов, возможна реакция на блокаторы рецепторов к ангиотензину).
При этом ведущими причинами наиболее часто встречаемых оксалатурии и уратурии являются либо наследственные дефекты, либо нарушения диеты (повышенное потребление мяса и др.), хронические воспалительные поражения кишечника. Другими эндогенными факторами могут быть эндокринные заболевания, такие как сахарный диабет, гиперфункция паращитовидных желез, гипер- или гиповитаминоз. Существуют данные о комбинации наследственных ферментопатий и выявленного нарушения эмбриогенеза у взрослых пациентов с дисметаболической нефропатией.
К экзогенным (и потенциально модифицируемым) факторам можно отнести особенности питьевого и пищевого режима, прием лекарственных препаратов, климатические особенности региона проживания и др.
Согласно одному из проведенных исследований, опубликованному в журнале Еигореап Urology, МКБ ассоциирована с физическими и психическими нарушениями, приводящими к клинически значимому ухудшению качества жизни. В рамках этого исследования было отобрано 115 человек, обращавшихся к врачу по поводу МКБ на протяжении 5 лет, каждый из которых
заполнил специализированные опросники, такие как SF-36® (анкета из 36 вопросов касательно качества жизни и медицинской помощи). Авторы пришли к выводу, что существует множество влияний уролитиаза на качество жизни пациентов, которые стоит учитывать при выборе тактики лечения при различных типах МКБ [1].
Конкременты можно разделить на те, которые образовались вследствие инфекции (инфекционные), и те, которые не были вызваны инфекцией (неинфекционные), а также конкременты, возникшие вследствие генетических нарушений, и конкременты, образовавшиеся как побочное явление при приеме лекарств (лекарственные). Выделяют оксалатную, уратную, цистиновую, фосфатную, карбонатную дисметаболическую не-фропатии. Эти же нефропатии могут встречаться в различных комбинациях, что осложняет течение заболевания.
Чаще болеют мужчины (соотношение мужчины/женщины составляет 3 : 1), за исключением конкрементов инфекционной этиологии — стру-витных камней, которые чаще встречаются у женщин.
Ниже представлены различные виды конкрементов, встречающихся при уролитиазе, и их химический состав (табл. 1).
Чаще всего в клинической практике встречаются кальциевые, представленные солями фосфорной и щавелевой кислоты (фосфаты и оксалаты), и уратные конкременты (соли мочевой кислоты).
У большинства пациентов наблюдается мочевой синдром с лейкоцитурией и/или эритроци-турией. Также в моче можно выявить белок и цилиндры, что является показателем повреждения гломерулярного фильтра.
Прогрессирование заболевания проявляется в виде развития интерстициального нефрита, что в дальнейшем приводит к склерозу и атрофии паренхимы почки. Это, в свою очередь, усугубляет течение заболевания и способствует прогрессивному ухудшению функции почек с развитием хронической почечной недостаточности.
Согласно последним рекомендациям Европейской ассоциации урологов (ЕАУ, 2013), первым диагностическим методом исследования при подозрении на МКБ должно быть ультразвуковое исследование (УЗИ) ввиду его безопасности и дешевизны [2]. Этот метод позволяет выявить, кро-
На допомогу практикуючому лкарю / То Help the Prаctitioner
ме наличия конкрементов, степень расширения верхних мочевыводящих путей. Этот метод также наиболее чувствителен и специфичен при размере конкрементов более 5 мм и их почечной локализации (96 и 100 % соответственно).
Обзорная рентгенография обладает меньшими чувствительностью и специфичностью (44—77 и 80—88 %), однако с ее помощью можно определить рентгеноконтрастность конкрементов. Напомним, что уратные конкременты нерентгенокон-трастны.
Существует множество методов лечения, профилактики и метафилактики (комплекс мероприятий по предупреждению рецидива уролитиаза после проведенного первичного лечения) МКБ. Огромную долю терапии МКБ составляет медикаментозная терапия, которая остается весьма эффективной [3].
Первым правилом является рекомендация пить много воды, увеличивая количество мочи. Людям с риск-фактором МКБ или имевшей место МКБ предлагается больше пить при занятиях спортом или любой деятельности, которая вызывает повышенное потоотделение. Критерием достаточного количества потребления жидкости является диурез 1,5—2 л.
Следующее правило — изменение пищевого рациона. Например, при уратной нефропатии важным является придерживаться диеты с ограниченным содержанием белка (пуринов — мясные субпродукты, такие как печень, язык и сладкое мясо, анчоусы, сардины, бекон, говядина, цветная капуста, треска, ветчина, телятина и оленина). При оксалатной нефропатии необходимо потре-
блять богатые оксалатами и кальцием продукты одновременно. При этом оксалаты и кальций будут связываться друг с другом в желудке и кишечнике до попадания в почки, что сделает менее вероятным образование камней в почках. Изолированное снижение оксалатов в продуктах питания малоэффективно.
Далее обязательными являются постоянный контроль и, при необходимости, коррекция уровня рН мочи. Последнее осуществляется при помощи диеты и лекарственных препаратов, представляющих собой буферные системы для поддержания рН на оптимальном уровне 6,5—7, таких как цитрат-ные препараты. Натуральные цитраты содержатся в лимонаде (смешивание сока лайма или лимона с водой и заменителем сахара). Цитратные препараты входят в обязательный курс лечения пациентов с МКБ, согласно последним рекомендациям ЕАУ (2013) [3]. Препараты с комбинацией цитрата натрия и цитрата калия являются универсальными для лизиса уратных конкрементов и метафилакти-ки кальциевых, так как снижают выведение кальция и улучшают растворимость оксалата кальция.
Кроме того, ввиду рентгенонегативности урат-ных конкрементов проведение дистанционной литотрипсии (ДЛТ) возможно только под контролем УЗИ и ограничено только возможностью дробления конкрементов, локализованных в почке. Поэтому нередко единственным способом избежать контактной уретеролитотрипсии является применение цитратной терапии.
В норме суточная экскреция цитратов должна быть более 1,9 ммоль/1,73 м2/сут (365 мг/1,73 м2/сут) у мужчин и более 1,6 ммоль/1,73 м2/сут (310 мг/
Название Наименование химическое
Оксалатные Оксалат кальция моногидрат
Оксалат кальция дигидрат
Фосфатные Гидроксофосфат кальция
Карбонат-фосфат кальция
Фосфат кальция-водорода
Фосфат кальция
Гидрогенфосфат кальция дигидрат
Фосфат магния-аммония гексагидрат
Гидрогенфосфат магния тригидрат
Уратные Мочевая кислота дигидрат
Мочевая кислота
Урат аммония
Урат натрия
Карбонатные Карбонат кальция
Цистиновые Цистин
Ксантиновые Ксантин
Гипоксантин
Другие Сульфат кальция
Таблица 1. Классификация конкрементов мочевыводящих путей по их химическому составу
На допомогу практикуючому лкарю / To Help the Practitioner
1,73 м2/сут) у женщин. При МКБ нередко развивается выраженная гипоцитратурия, требующая постоянного восполнения извне. В связи с этим ЕАУ (2013) формулирует следующие рекомендации (табл. 2).
При лечении уратного уролитиаза цитратам отводится ключевая роль, так как с их помощью легче всего корректировать и контролировать уровень pH. Основным фактором в патогенезе уратного уролитиаза является снижение pH мочи менее 6,5. При значении pH выше этой границы образования солей мочевой кислоты не происходит.
Механизмы образования уратных конкрементов, как и влияние на них цитратных препаратов, достаточно полно изучены специалистами. Вместе с тем огромный интерес представляют исследования эффективности цитратов в комплексной терапии пациентов с кальциевыми конкрементами, так как они встречаются чаще всего и не поддаются прямому медикаментозному лизису.
Доказательная база существующих рекомендаций формировалась на основе многочисленных исследований. В одном из них оценивалась эффективность цитратов как в профилактике появления новых, так и в снижении скорости роста существующих кальциевых конкрементов у пациентов после ударно-волновой литотрипсии (УВЛ) или чрескожной нефролитотомии (ЧНЛ).
В рамках исследования было задействовано 76 пациентов с кальциевыми конкрементами в анамнезе, которые на момент исследования были удалены или были размером менее 4 мм после проведенных УВЛ или ЧНЛ. Все пациенты независимо распределены на две группы. В одной группе (п = 39) применялся комбинированный препарат цитрата калия и цитрата натрия в дозе 81 мЭкв. Другая группа (п = 37) выступила в качестве контроля. Результаты анализов крови, суточного диуреза и обзорной урографии были оценены через 12 месяцев по сравнению с исходными значениями.
В начале исследования гипоцитратурия наблюдалась у 20 из 39 пациентов (46,05 %) из группы 1 и у 15 из 37 пациентов (40,5 %) группы 2. Через 12 месяцев гипоцитратурия наблюдалась у 3 из 39 (7,69 %) и у 14 из 37 (37,83 %) пациентов из групп 1 и 2 соответственно (p = 0,007). Среди пациентов, у которых конкременты изначально отсутствовали, у 92,3 % пациентов, принимавших препарат, они отсутствовали и через 12 месяцев. В контрольной группе доля пациентов без рецидива составила 57,7 %. Увеличение конкрементов в размере наблюдалось у 7,7 % леченых пациентов и у 54,5 % пациентов из контрольной группы. Авторы пришли к выводу, что комбинация цитрата калия и цитрата натрия оказывает благоприятный эффект у пациентов с кальциевыми конкрементами, препятствуя развитию рецидивов и увеличению конкрементов в размерах [4].
В другом рандомизированном плацебо-контро-лируемом исследовании оценивалось профилактическое и терапевтическое влияние препаратов цитрата натрия. В исследовании участвовали четыре группы: контрольная группа здоровых мужчин, контрольная группа здоровых женщин, группа мужчин и группа женщин с оксалатными конкрементами. В каждой группе было по 30 человек. В каждой группе 20 человек принимали препарат, содержащий цитрат натрия, 10 человек — плацебо в течение 7 дней. Был проанализирован суточный диурез на трех контрольных точках: в начале исследования, спустя 7 дней приема препарата и 10 дней (спустя 3 дня после отмены). Анализировались био- и физико-химические факторы риска. Также проводилось тестирование их ингибирую-щих свойств в экспериментах на кристаллизацию. Данные статистически проанализированы при помощи дисперсионного анализа (ANOVA). Результаты показали, что в группе пациентов, принимавших препарат, снизилась кислотность мочи, концентрация в ней оксалата кальция и мочевой кислоты, кристаллизация оксалата кальция. Та-
Показатели мочи Рекомендуемое лечение LE GR
Гиперкальциурия Тиазид + цитрат калия 1а А
Гипероксалурия Ограничение потребления оксалата 2b А
Кишечная гипероксалурия Калия цитрат 3-4 С
Препараты кальция 2 В
Абсорбция оксалата 3 В
Гипоцитратурия Цитрат калия 1b А
Высокое содержание натрия Ограниченное потребление соли 1b А
Низкий объем выделяемой мочи Увеличение потребления жидкости 1b А
Содержание мочевины, свидетельствующее о высоком потреблении животных белков Ограничение потребления животных белков 1b А
Нарушений не обнаружено Употребление большого количества жидкости 2b В
Таблица 2. Рекомендации по медикаметозномулечению пациентов со специфическими нарушениями
состава мочи
На допомогу практикуючому лкарю / То Не1р РгаеШопег
ким образом, результаты исследования показывают, что препарат с цитратом натрия значительно снижает риск образования кальциевых конкрементов, в частности оксалатов [5].
В схожем исследовании показана эффективность комбинированного введения цитрата натрия и оксида магния в качестве ингибитора образования конкрементов из солей кальция. В результате концентрация оксалатов в моче снизилась на 66,5 % [6].
Также представляют интерес публикации на тему благоприятного эффекта цитрата натрия при уролитиазе, ассоциированном с нефротоксичным влиянием меламина и циануровой кислоты, которые повсеместно встречаются в бытовых товарах и напрямую воздействуют на организм человека. Результаты этого исследования показывают, что цитрат натрия может препятствовать развитию уролитиаза, возникшего вследствие воздействия меламина и циануровой кислоты [7].
Таким образом, сегодня достоверно известно, что цитратная терапия при МКБ демонстрирует высокую эффективность при самых распространенных видах конкрементов и различной их этиологии. Использование препаратов цитрата калия и цитрата натрия оказывает наиболее выраженное благоприятное воздействие в их комбинации друг с другом или в рамках комплексной терапии с другими лекарственными средствами и хирургическим лечением. Согласно рекомендациям ЕАУ (2013), показаниями для лечения цитратными препаратами являются гипоцитратурия, развивающаяся на фоне первичной гипероксалурии (ПГ), кристаллизации оксалата кальция при кишечной гипероксалурии, почечно-тубулярный ацидоз (ПТА), нефрокальциноз на фоне гипероксалурии, цистинурии.
К медикаментозным способам предотвращения кристаллизации оксалата кальция при первичной гипероксалурии относятся диуретики, щелочные цитраты и магний. Тем не менее при терминаль-
ной стадии почечной недостаточности для лечения ПГ необходима одновременная трансплантация печени и почки.
Схемы лечения согласно рекомендациям ЕАУ (2013) включают:
— пиридоксин при ПГ 1-го типа: 5—20 мг/кг/ сутки в зависимости от выведения оксалата с мочой и переносимости лечения пациентом;
— щелочной цитрат: 9—12 г/сутки для взрослых, 0,1—0,15 мЭкв/кг/сутки для детей;
— магний 200—400 мг/сутки (терапия магнием противопоказана при почечной недостаточности).
При кишечной гипероксалурии показана терапия щелочными цитратами для повышения рН мочи и содержания цитратов (табл. 3).
В терапии почечно-тубулярного ацидоза главная терапевтическая задача заключается в восстановлении кислотно-щелочного равновесия. Несмотря на высокий уровень рН мочи при ПТА, подщелачивание с помощью щелочных цитратов или бикарбоната натрия представляется основным способом нормализации метаболических процессов (внутриклеточного ацидоза), связанных с камнеобразованием (ЕАУ, 2013). Щелочная нагрузка снижает канальцевую реабсорбцию цитрата, что, в свою очередь, приводит к нормализации выведения цитрата и в то же время к снижению обмена кальция. В случае полного ПТА эффективность лечения можно контролировать с помощью определения газов венозной крови (избыток оснований ± 2,0 ммоль/л). Если после восстановления кислотно-щелочного равновесия выведение кальция остается повышенным (> 8 ммоль/сутки), снижения выведения кальция с мочой можно добиться назначением тиазидов (табл. 4, 5).
Цистиновые конкременты, согласно рекомендациям ЕАУ (2013), также требуют лечения цитратом калия (табл. 6).
В Украине уже много лет цитратная терапия проводится широко известным препаратом Бле-марен, представленным на фармрынке компанией
Таблица 3. Терапия щелочными цитратами для повышения рН мочи и содержания цитратов
Риск-фактор (моча) Рекомендуемое лечение LE GR
Кишечная гипероксалурия Калия цитрат 3-4 С
Препараты кальция 2 В
Абсорбция оксалата 3 В
Небольшой объем мочи Увеличение потребления жидкости 1Ь А
Биохимический фактор риска
Показание к медикаментозному лечению
Схема лечения
Гиперкальциурия
Экскреция кальция > 8 ммоль/сутки
Гидрохлортиазид:
— у взрослых в начальной дозе 25 мг/сутки с повышением до 50 мг/сутки;
— у детей 0,5-1 мг/кг/сутки
Неадекватная реакция (рН) мочи
Внутриклеточный ацидоз в нефроне
Щелочной цитрат 9-12 г/сутки в 3 приема или натрия бикарбонат 1,5 г 3 раза в день
Таблица 4. Медикаментозное лечение почечно-тубулярного ацидоза
На дoпoмoгy пpактикyючoмy лiкаpю I To Help the Practitioner
Таблица 5
Риск-фактор (моча) Предлагаемое лечение LE GR
Дистальный ПТА Цитрат калия 2b B
Гиперкальциурия Тиазид + цитрат калия la A
Таблица 6. Рекомендации по лечению цистиновых конкрементов
Методы лечения LE GR
Разведение мочи Рекомендуется большое потребление жидкости, чтобы суточный диурез был не менее 3 л. Для этого следует выпивать не менее 150 мл жидкости в час З В
Подщелачивание При экскреции цистина < 3 ммоль/сутки следует назначать цитрат калия 3-10 ммоль 2-3 раза в день для получения рН > 7,5 З В
Комплексообразование с цистином При экскреции цистина > 3 ммоль/сутки или неэффективности других методов — тиопро-нин 250-2000 мг/сутки. Каптоприл 75-100 мг/сутки З В
«Эспарма». Это комбинированный препарат цитрата натрия и калия гидрокарбоната, эффективность которого подтверждена многочисленными исследованиями [8]. Блемарен дозируется индивидуально, средняя суточная доза может составлять 6—18 г действующего вещества (2—6 шипучих таблеток в сутки). Шипучие таблетки растворяются в воде или фруктовом соке. Суточная доза распределяется на 3 равные части, которые принимают в течение дня (например, в 8:00, 14:00, 21:00). Контроль за эффективностью Блемарена осуществляют путем определения рН свежей мочи 3 раза в сутки перед очередным приемом препарата. Для этого используют стандартные индикаторные полоски, вложенные в каждую упаковку. Длительность лечения не ограничена.
Список литературы
1. European Urology. — 2012, August 62(2).
2. Türk C. (chair), Knoll T. (vice-chair), Petrik A., Sarica K., Skolarikos A., Straub M, Seitz C. European Association of Urology. Guidelines on urolithiasis. — 2013.
3. Руководство Европейской ассоциации урологов 2013 по уролитиазу (сокращенное изложение) // Почки. — 2013. — № 4. — С. 44-54.
4. Lojanapiwat B., Tanthanuch M, Pripathanont C, Ratcha-non S., Srinualnad S., Taweemonkongsap T., Kanyok S., Lammong-kolkul S. Alkaline citrate reduces stone recurrence and regrowth after shockwave lithotripsy and percutaneous nephrolithotomy // Int. Braz.. J. Urol. — 2011 Sep-Oct. — 37(5). — 611-6.
5. Allie-Hamdulay S., Rodgers A.L. Prophylactic and therapeutic properties of a sodium citrate preparation in the management of calcium oxalateurolithiasis: randomized, placebo-controlled trial // Urol. Res. — 2005 May. — 33(2). — 116-24. Epub 2005 May 4.
6. Kato Y, Yamaguchi S., Yachiku S., Nakazono S., Hori J., Wada N., Hou K. Changes in urinary parameters after oral administration of potassium-sodium citrate and magnesium oxide to prevent urolithiasis // Urology. — 2004 Jan. — 63(1). — 7-11; discussion 11-2.
7. Chen Y.T., Hsuan S.L., Jiann B.P., Chou C.C., Chang S.C., Lee Y.F., Chien M.S., Lee W.C., Tsai F.J., Liao J.W. Effects of sodium citrate on melamine-cyanuric acid mixture-induced urolithiasis
in rats // Clin. Chim. Acta. — 2013 Sep 23. — 424. — 76-82. doi: 10.1016/j.cca.2013.05.016. Epub 2013May 28.
8. Шпоть Е.В., Султанова Е.А. Цитратная терапия мочекаменной болезни // Фарматека. — 2012. — № 4. — С. 10-13.
9. Fink H.A., Akornor J.W, Garimella P.S. et al. Diet, fluid, or supplements for secondary prevention of nephrolithiasis: a systematic review and meta-analysis of ran-domized trials// Eur. Urol. — 2009. — 56(1). — 72-80.
10. Siener R., Ebert D., Nicolay C. et al. Dietary risk factors for hyperoxaluria in calcium oxalate stone formers // Kidney Int. —
2003. — 63(3). — 1037-1043.
11. Siener R., Glatz S., Nicolay C. et al. The role of overweight and obesity in calcium oxalate stone formation // Obes. Res. —
2004. — 12(1). — 106-113.
12. Straub M, Strohmaier W.L., Berg W. et al. Diagnosis and metaphylaxis of stone disease. Consensus concept of the National Working Committee on Stone Disease for the upcoming German Urolithiasis Guideline //World J. Urol. — 2005. — 23(5). — 309-323.
13. Wabner C.L., Pak C.Y. Effect of orange juice consumption on urinary stone risk factors// J. Urol. — 1993. — 149(6). — 1405-1408.
14. Gettman M.T., Segura J.W. Struvite stones: diagnosis and current treatment concepts // J. Endourol. — 1999 Nov. — 13(9). — 653-8.
15. Straub M, Strohmaier W.L., Berg W. et al. Diagnosis and metaphylaxis of stone disease Consensus concept of the National Working Committee on Stone Disease for the Upcoming German Urolithiasis Guideline //World J. Urol. — 2005Nov. — 23(5). — 309-23.
16. Coe F.L., Evan A., Worcester E. Kidney stone disease // J. Clin. Invest. — 2005 Oct. — 115(10). — 2598-608.
17. Wagner C.A., Mohebbi N. Urinary pH and stone formation // J. Nephrol. — 2010 Nov-Dec. — 23(Suppl. 16). — S165-9.
18. Takei K., Ito H., Masai M. et al. Oral calcium supplement decreases urinary oxalate excretion in patients with enteric hyperoxaluria // Urol. Int. — 1998. — 61(3). — 192-5.
19. EttingerB, Citron J.T., Livermore B., Dolman L.I. Chlortha-lidone reduces calcium oxalate calculous recurrence but magnesium hydroxide does not// J. Urol. — 1988Apr. — 139(4). — 679-84.
20. Ohkawa M, Tokunaga S., Nakashima T. et al. Thiazide treatment for calcidiopathichypercalciuria // Br. J. Urol. — 1992 Jun. — 69(6). — 571-6.
21. Wilson D.R., StraussA.L., ManuelM.A. Comparison ofmcal-cium nephrolithiasis// Urol. Res. — 1984. — 12. — 39-40.
Подготовил: Домбровский Я.А., Киевская городская больница № 18 Получено 20.01.14 □
