CC BY
97
А.А. Турна
ФГУЗ Клиническая больница № 83 ФМБА России, Москва
МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ В РАЗВИТИИ ДЕСТРУКТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ
Контакты: Алия Абдурахмановна Турна
Contact: Aliya Abdurakhmanovna Turna [email protected]
Новейшие исследования доказывают, что система протеолиза занимает центральное место в реализации многочисленных биохимических процессов, в которых проте-иназы выполняют значительное количество разнообразных функций [1]. В настоящее время установлено, что реакциям протеолиза принадлежит ключевая роль не только в регуляции внутриклеточного обмена белков, но и в таких процессах, как транслокация внутри и вне клетки, образование ферментов, гормонов и других биологически активных белков. Название ключевых энзиматических групп системы протеолиза происходит от аминокислотных остатков, находящихся в активном центре фермента [2].
Основной задачей настоящего обзора явилась попытка рассмотреть роль семейства матриксных металло-протеиназ (ММП) как функциональных представителей системы протеолиза, участвующих в деструкции соединительной ткани при ревматоидном артрите (РА).
В соответствии с общепринятой классификацией, все ферменты протеолитической системы подразделяются на 4 семейства: сериновые, цистеиновые (тиоловые, сульфгидрильные), аспартатные (карбоксильные), ме-таллопротеиназы [3]. Ведущие специалисты в области эволюции и структуры протеиназ А. Баррет и Н. Ревлинг несколько расширили ее, и теперь в основу классификации введены новые понятия с тремя главными уровнями — каталитический тип, клан, пептидазное семейство [4]. Семейство ММП представляет собой цинк- и каль-ций-зависимые эндопептидазы, способные специфически гидролизовать основные компоненты внеклеточного матрикса, за что они и были названы матриксными ме-таллопротеиназами, или матриксинами [5]. Протеиназы присутствуют во всех без исключения клетках, внеклеточном матриксе и различных биологических жидкостях организма. В клетках они локализованы в эндоплазмати-ческом ретикулуме, плазматических мембранах, митохондриях и цитоплазме фибробластов, эпителиальных клетках, экстрацеллюлярном матриксе, клетках крови и т. д. [6]. Физиологически представители семейства ММП синтезируются как пре-пробелки и секретируются как проферменты в очень незначительных количествах. Синтез и секреция ММП находятся под контролем цитоки-нов, интегринов и таких химических соединений, как форболовые эфиры, липополисахариды (LPS), колхицин, простагландин Е. В основном ММП секретируются под действием провоспалительных цитокинов, а главными источниками их продукции считаются активированные макрофаги, нейтрофилы, фибробласты [7—9].
Существующая в организме сложная система регуляции протеолиза обеспечивает его строгий временной и
пространственный контроль. Нарушение этих механизмов может вызвать нерегулируемое протеолитическое расщепление функционально важных белков, что неизбежно приводит к повреждению основных систем защиты организма, «гиперпротеолизу» и развитию патологических состояний. Многие протеиназы синтезируются в виде неактивных предшественников, активация которых во многом зависит от потребностей организма в реализации его важнейших функций [10]. Известно, что процесс активации ММП осуществляется протеиназами и химическими агентами, однако для проявления полной активности ММП требуется наличие ^концевого домена [11]. Структура представителей семейства ММП различается местами расположения ^концевого домена, про-пептидной области, «цистеинового выключателя», фури-новой расщелины, каталитического домена с ионом цинка и фибронектином, областью расположения петель, ге-мопектинового участка и С-концевого домена.
Процесс активации про-ММП происходит при участии так называемого цистеинового выключателя с консервативной последовательностью PRSGV/NPD и остатка цистеина с ионом цинка в активном центре [12]. На сегодняшний день описано 3 различных механизма активации: «пошаговая активация», активация поверхности клетки и интрацеллюлярная активация [13, 14]. На первом этапе чаще всего вовлекаются протеиназы плазмин, трипсин, химаза или калликреин, но наиболее мощным физиологическим активатором считается плазмин [15,16]. С помощью активатора урокиназного типа (u-PA) в пропеп-тидной области ММП стимулируется процесс конформации, при котором происходит высвобождение участка активации. Одной из основных функций u-PA является его способность инициировать активность про-ММП, которые осуществляют гидролиз всех компонентов экстрацел-люлярного матрикса (ЕСМ), и поэтому он считается ключевой молекулой, запускающей весь процесс протеолиза. При нарушении в системе протеолиза соотношения активаторы/ингибиторы включается механизм активации поверхности клетки, особенно в период перемещения «дорожки воспаления», который считается начальным этапом деградации ЕСМ. Далее, в дополнение к плазмино-генной системе, присоединяется активация других ферментов, которые непосредственно участвуют в трансформации плазменной мембраны. Однако следует отметить, что до настоящего времени точный механизм интрацел-люлярной активации и вклад ММП в экстрацеллюлярную деятельность клетки до конца не установлены [17, 18].
В клетке активность ММП регулируется на разных уровнях, включая транскрипцию, активацию белка и
взаимодействие с эндогенными ингибиторами, такими как тканевые ингибиторы ММП (ТИММП) [19, 20].
В последние годы особенно интенсивно изучаются протеолитические реакции с участием семейства ММП при воспалительных процессах различного генеза, аутоиммунных, сердечно-сосудистых, аллергических заболеваниях, злокачественной трансформации клеток [21—23].
Классическим примером аутоиммунного воспалительного процесса является РА, при котором формируется особый тип воспаления, в том числе с повреждающим действием семейства ММП на соединительную ткань.
РА — воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным иммуновоспали-тельным поражением внутренних органов [24]. Клиническая картина РА крайне многообразна и во многом зависит от преимущественной локализации воспалительных изменений в соединительной ткани различных органов. Согласно данным ВОЗ, частота встречаемости РА в популяции составляет от 0,6 до 1,3%, при этом у близких родственников она достигает 3—5%. Женщины болеют в 2,5—3 раза чаще мужчин, преимущественно в возрасте 35—50 лет, в более поздние возрастные периоды отмечается увеличение частоты заболевания [25]. РА по-прежнему относится к заболеваниям с неизвестной этиологией, в литературе широко дискутируется вопрос о его мультифа-кторной природе, в которой активное участие принимают генетические, внешнесредовые, иммунологические, гормональные, инфекционные и другие факторы [26, 27].
В отличие от классических генетических болезней, при которых множество различных генов и их комбинаций предрасполагают к развитию заболевания, РА представляет собой генетически гетерогенное заболевание, в первую очередь обусловленное генетическим несовершенством иммунорегуляторных процессов. В одной из последних работ по исследованию полиморфизма про-моуторной области генов ММП 1, 3 и 9 было выявлено, что частота встречаемости по 5А аллели гена ММП 3 была значительно выше в контрольной группе, чем у больных РА. При этом клинически данная группа больных РА имела более высокую частоту внесуставных проявлений по сравнению с лицами, гомозиготными по 6А аллели. В то же время не наблюдалось существенного различия между больными и группой контроля по частоте встречаемости аллелей для ММП 1 и 9. Результаты данного исследования доказывают связь между полиморфизмом гена ММП 3 и РА [28]. Вместе с тем известно, что некоторые гены больше влияют на тяжесть заболевания, чем на возникновение РА. Поэтому можно допустить, что только небольшое количество генов прочно ассоциируется с развитием РА. Другие исследователи утверждают, что функциональный полиморфизм ММП 3 не является предиктором РА, в частности, у японских пациентов, а только коррелирует с ее активностью в сыворотке крови больных РА [29].
Характеризуя широкое разнообразие, морфологическую сложность и значительное количество функциональных возможностей соединительной ткани, можно предположить конструктивное участие основных ее элементов в развитии многих видов патологии. Следует отметить, что различные виды соединительной ткани (костной, хрящевой и собственно соединительной) также
контролируются генами и возникновение генетических нарушений ведет к появлению ряда заболеваний, протекающих с ее поражением [30, 31]. Принципиальное отличие соединительной ткани от ткани другого типа заключается в избытке ЕСМ при сравнительно небольшом числе клеток. В молекулярной биологии внеклеточная, или экстрацеллюлярная, матрица определена как сложная сеть, сформированная многочисленными структурными макромолекулами, такими как протеогликаны, коллагены и эластин. Упругость ЕСМ обеспечивается коллагеновыми, эластиновыми или фибронектиновыми волокнами, погруженными в гель с переплетенными цепями гликозаминогликанов [32]. Нарушение обмена на первых этапах затрагивает метаболизм протеогликанов и гликозаминогликанов. Разрушение белково-полисахаридных комплексов изменяет свойства соединительной ткани, делает ее неустойчивой к нагрузкам и подготавливает коллагеновый каркас к деградации. Известно, что непосредственное деструктивное действие на внутрисуставные ткани при РА оказывает паннус, который формируется из вновь образованных сосудов, обеспечивающих приток новых клеток и питательных веществ, а также активированных синовиоцитов и других типов клеток. Следует отметить, что к формированию паннуса способен именно измененный фибробластоподобный синови-оцит, морфологические особенности и функциональные характеристики которого вносят значительный вклад в патогенез РА [33]. Паннус представляет собой клеточносоединительнотканное образование, которое многократно превышает массу здоровой синовиальной оболочки, обладает признаками опухолеподобного роста, пенетри-рует в хрящ, субхондральную кость и связочный аппарат. Клетки, составляющие паннус, в первую очередь сино-виоциты, секретируют множество ферментов, участвующих в процессе деструкции. Среди ферментов системы протеолиза наибольшее значение принадлежит семейству ММП, которые, имея особенности доменных структур и функций, действуют на коллаген и протеогликановый матрикс, разрушая основное внеклеточное вещество соединительной ткани [34].
В настоящее время именно в системе протеолиза ведется активный поиск маркера деструкции соединительной ткани при РА. В процесс формирования эрозии вовлечено несколько подсемейств ММП, которые играют основную роль в разрушении ЕСМ хрящевой, субхон-дральной и собственно соединительной тканей [35]. Предполагается, что семейство ММП проявляет более выраженный деструктивный эффект в присутствии оксида азота, выработку которого усиливает индуцибельная NO-синтетаза. Высокий уровень оксида азота способствует гибели хондроцитов — клеток, ответственных за процессы ремоделирования хряща. Совместное действие этих медиаторов, интерлейкина (ИЛ) 1 и фактора некроза опухоли а (ФНО а) вносит значительный вклад в развитие периартикулярного и системного разрушения хрящевой ткани, свойственного РА [36]. В целом механизмы, лежащие в основе развития эрозий, до конца не изучены, хотя цепочка общего направления ясна — это воспаление, пролиферация синовиальной ткани, разрушение ММП суставного хряща и периартикулярной костной ткани.
Экспериментальные исследования фибробласто-подобных синовиоцитов в условиях гипоксии выявили
повышенную экспрессию ММП 1 и 3, ИЛ 1 и 8. Эти данные свидетельствуют о более активном влиянии семейства ММП и цитокинов на механизмы воспаления и разрушение соединительной ткани в условиях гипоксии при РА [37].
Впервые протеиназы были обнаружены в ткани хвоста головастика во время изучения процесса коллаге-нолиза еще в 1962 г. [38]. К настоящему времени известно 28 представителей семейства ММП, для условного обозначения которых даются числовые названия, начиная от ММП 1 до ММП 28. На основании данных о структурной организации и субстратной специфичности в семействе ММП выделены 4 подсемейства: коллагена-зы, желатиназы, стромелизины и неклассифицированные ММП [4].
К первому, наиболее изученному подсемейству ММП относятся коллагеназы. В настоящее время известны 4 представителя этого семейства: ММП 1 (колла-геназа 1), ММП 8 (коллагеназа 2), ММП 13 (коллагеназа 3), ММП 18 (коллагеназа 4). Они получили свое название за способность гидролизовать нативный коллаген I, II и III типов в спиральной области на особых участках тройной спирали в 3/4 части N-концевого домена, образуя при этом 3/4 и 1/4 фрагменты коллагена, которые чрезвычайно стойки к воздействию большинства протеиназ. Все 4 протеиназы подсемейства коллагеназ гидролизуют интерстициальные коллагены по связи Gly-Leu, а С-кон-цевой домен определяет их специфическое связывание с субстратами и ингибиторами. Однако механизм гидролиза трипептидной спирали коллагена представителями подсемейства коллагеназ до сих пор остается полностью не изученным.
Одним из новых членов подсемейства коллагеназ является ММП 13, способная разрушать коллагены I, II и III типов, в том числе и хрящевой протеогликан. По аминокислотному составу ММП 13 человека имеет большее сходство с коллагеназой мыши и крысы (86% гомологии), чем с ММП 1 (коллагеназой 1) человека (50,5% гомологии) [39]. ММП 13 была обнаружена в костной ткани грызунов, суставном хряще при серопозитивном варианте РА, синовиальной ткани пациентов с остеоартрозом, но отсутствует или пока не обнаружена в здоровой синовиальной ткани [40]. В процессе деградации структуры коллагена ММП 13 отдает «предпочтение» коллагену II типа, который, как известно, является преимущественно коллагеном суставного хряща. Активировать ММП 13 in vitro способны 2 фермента: желатиназа В (ММП 9) и ММП мембранного типа 1 (MT1 ММП, ММП 14) [41]. При этом активация ММП 13 под действием MT1 ММП значительно усиливается в присутствии желатиназы А (ММП 2) [42]. Следует отметить, что в отношении экспрессии ММП 13 на сегодняшний день многое остается неясным. Имеются сообщения о том, что активность ММП 13 отмечается в панноцитах, полученных из образцов ткани паннуса (pannus-hard tissue junction), а их стимуляция ФНО а или ИЛ 1 постоянно приводит к экспрессии ММП 1 и ММП 13 [43]. Однако другие исследователи не отмечают увеличения базального уровня ММП 13 после стимуляции интерлейкинами синовиальных фибробластов человека [44]. Вместе с тем доказано, что структурные повреждения хряща мышиной модели при остеоартрозе во многом зависят от активности ММП 13. Однако как дефицит, так и гипертро-
фия хондроцита не регулируются активностью ММП 13 и не приводят к развитию эрозий [45]. В то же время генетические мутации, вызывающие дефицит ММП 13, клинически характеризуются нарушениями в структуре костей скелета, особенно длинных трубчатых, при которых наблюдаются дефекты роста и развития, с формированием так называемой спондилоэпиметафизальной дисплазии [46].
Некоторые авторы с целью выявления специфического маркера деструкции соединительной ткани при РА актуальным считают определение активности представителей подсемейства стромелизинов, к которым относятся ММП 3 (стромелизин 1), ММП 10 (стромелизин 2), ММП 11 (стромелизин 3). Особенностью подсемейства стромелизинов является их способность разрушать широкий спектр компонентов ЕСМ, включая протеоглика-ны, ламинин, фибронектин и некоторые типы коллагена. Данные по клонированию кДНК и аминокислотной последовательности позволили идентифицировать строме-лизины как ряд ранее исследованных ферментов — тран-зины, протеогликоназа, активатор проколлагеназы [47]. ММП 3 является ярким представителем подсемейства стромелизинов и обладает широкой субстратной специфичностью. Она секретируется как профермент и активируется путем ограниченного протеолиза тканевыми и плазменными эндопептидазами. Первичная структура ММП 3 синтезируется в форме пробелка и состоит из 477 аминокислотных остатков. Ее активность регулируется на уровне транскрипции — цитокинами, факторами роста и т. д. Известно, что ММП 3 вырабатывается фиброб-ластами и представляет собой «скрытую» металлопротеи-назу, которая через активацию проколлагеназы 1 оказывает влияние на деградацию компонентов ЕСМ, протеог-ликан, фибронектин, желатин и различные типы коллагенов [48]. ММП 3 также является активатором нескольких про-ММП, включая про-ММП 1 [49], про-ММП 8 [50], про-ММП 9 [51], про-ММП 13 [52], играя основную роль в каскадных реакциях, ведущих к коллагенолизу соединительной ткани [53]. Так, при исследовании плазменной активности ММП 3 у пациентов с различными формами РА, остеоартрозом и подагрой была установлена ее значительная активность у больных РА. В то же время активность ММП 2, представителя подсемейства же-латиназ, не сопровождалась повышением активности у всех изучаемых групп пациентов. Следует отметить, что в данном исследовании обнаружена и некая особенность, при которой среднее значение активности ММП 3 в плазме здоровых женщин достоверно ниже по сравнению со здоровыми мужчинами. Показано также наличие прямой корреляции активности ММП 3 в синовиальной жидкости и сыворотке крови больных РА [54]. Результатами дальнейших исследований активности ММП 3 в синовиальной жидкости и в сыворотке крови больных РА подтверждаются данные ряда более ранних исследований, в которых были обнаружены ее высокая активность и наличие прямой корреляции между синовиальной жидкостью и сывороткой крови [55, 56].
В клинической практике среди иммунологических маркеров воспаления особое значение придают С-реак-тивному белку (СРБ), синтезирующемуся в ответ на воспаление и тканевое повреждение. Исследование активности ММП 1, 3 и ТИММП 1 в сочетании с уровнями СРБ и цитокинов у пациентов с эрозивными и неэрозив-
ными ревматическими заболеваниями выявило значительное увеличение активности протеиназ в сыворотке крови больных с эрозивным артритом. При этом установлена прямая корреляция между уровнем СРБ и активностью ММП 3, которые лучше всего коррелировали с клиническими проявлениями РА. Следовательно, можно утверждать, что в сыворотке крови больных РА диагностически значимым является определение активности ММП 3 и уровня СРБ [57]. Сравнительное изучение активности ММП 1 и 3 в синовиальной жидкости больных остеоартрозом и РА выявило значительное превышение их активности у пациентов с РА. При этом отмечается прямая корреляция между уровнем СРБ и активностью ММП 3, между концентрацией ФНО а и уровнем СРБ, а также между активностью ММП 1 и 3. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что активность ММП 3 в большей степени, чем цитокины, отражает степень воспаления при РА [58]. Указанный функциональный потенциал позволяет рассматривать ММП 3 как одну из основных протеиназ, участвующих в процессах деструкции соединительной ткани при РА, что дает основание рекомендовать ее в качестве маркера деструкции соединительной ткани [59].
Подсемейство желатиназ представляет собой ряд ферментов, гидролизующих желатин, и в своем составе содержит ММП 2 (желатиназа А) и ММП 9 (желатиназа В). Желатиназы обладают способностью значительно лучше гидролизовать коллаген V типа, чем коллаген I типа, причем гидролиз коллагена осуществляется по тем же связям, что и в подсемействе коллагеназ, которые расположены на расстоянии 3/4 длины молекулы с С-конца. Ранние представления о желатиназах связаны с их возможностью разрушать промежуточный коллаген, но вновь установленная функция разрушения фибриллярного коллагена отводит им более значительную роль и предполагает их «расширенное» участие в процессах ремоделирования соединительной ткани [60]. В очередной попытке найти потенциальный маркер, отражающий основные механизмы деструкции соединительной ткани при РА, проведено сравнительное исследование активности ММП 2 и 9 в ткани синовии, синовиальной жидкости и в сыворотке крови больных. Высокая активность обеих протеиназ по сравнению с контрольной группой отмечалась в сыворотке крови и синовиальной жидкости у пациентов. Наиболее высокая активность ММП 9 обнаруживалась в сыворотке крови, в синовиальной жидкости и в синовиальных клетках [61].
Экспериментальные исследования синовиальной ткани с использованием метода ПЦР указывают на увеличение активности ММП 9 в пределах фибробластопо-добных клеток стенки сосудов. Достаточно высокая активность подсемейства желатиназ установлена в ткани на участке деструкции между паннусом и хрящом, а также костной тканью. При этом отмечается увеличение активности ММП 2 в здоровой ткани синовии и в зоне паннуса, хотя доказательства ее прямого участия в формировании эрозии считаются недостаточными [62]. Исследование больных РА позволило выявить наличие корреляционных связей между такими переменными, как рентгенологические изменения в суставах, клинические данные, гистологическая оценка синовиальной ткани, и высокой активностью ММП 2 и 9, а также уровнями тканевых ингибиторов ТИММП 1 и 2. При этом в образце си-
новиальной ткани между различными участками отмечается нарушение желатинолитической активности, которое было установлено методом зимографии. Использование данного метода считается наиболее информативным при определении биологической ферментативной активности синовиальной оболочки при РА [63].
Дальнейшие исследования семейства ММП позволили установить, что радиус их действия не ограничивается только деградацией ЕСМ, а распространяется и на протеолитические реакции с участием мембранно-связанных белков. Хотя данная информация недостаточно полная, однако последние исследования функциональных свойств протеиназ на модели ММП 9 выявили дополнительные возможности по обезвреживанию токсичных и иммуногенных белков, образовавшихся в результате разрушения ЕСМ. Данное исследование предполагает открытие новых потенциальных возможностей протеаз, в частности ММП 9 [64].
Одномоментное определение активности ряда ма-триксных металлопротеиназ, тканевых ингибиторов: ММП 2, 3, 9, ТИММП 1 и 2, хондроитин сульфата 4, 6 и гиалуроновой кислоты — в синовиальной жидкости больных РА способствует уточнению степени их участия в процессе деструкции соединительной ткани, а также установлению их клинико-диагностической значимости. Проведенное исследование в первую очередь выявило существенные различия в содержании протеогли-канов. Известно, что их увеличение характерно для ранних стадий разрушения ткани, в то время как развернутой стадии присуще снижение из-за уменьшения объема здоровой ткани. При этом активность ММП 2, 3, 9 и содержание ТИММП 1 и 2 в синовиальной ткани больных оказались значительно ниже, чем в синовиальной жидкости [65].
Поиск специфического маркера деструкции соединительной ткани при РА нацелил на выполнение исследования и оценку активности целого спектра протеиназ и их ингибиторов: ММП 1, 2, 3, 7, 8, 9, 13 и ТИММП 1,
2 — в аспирированной из сустава синовиальной жидкости методом ИФА. При этом степень разрушения внутрисуставных тканей у больных РА оценивалась радиографически. Активность ММП 1, 2, 3, 8 и 9 в синовиальной жидкости больных РА значительно превышала соответствующие уровни активности у больных остеоартрозом. Следует отметить, что среди значительного количества определяемых в синовиальной жидкости больных РА протеиназ максимальная активность установлена у ММП 3, представителя подсемейства стромелизинов. При этом выявлена прямая корреляция между активностью ММП 1 и 3, а также между ММП 8 и 9. Согласно полученным результатам, в синовиальной жидкости больных РА показателями активности деструктивных процессов соединительной ткани могут служить уровни ММП 1, 3, 8, 9 и ТИММП 1. Следует, однако, заметить, что повышение активности ММП 13 установлено только у 45% больных РА [66].
Таким образом, значительное количество исследований, направленных на изучение активности семейства ММП системы протеолиза, пока не дает полного ответа на вопрос о выборе единого диагностического маркера деструкции соединительной ткани при РА. Анализ литературных данных позволяет лишь подтвердить наличие связи между активностью семейства ММП и развитием
деструкции соединительной ткани при РА. Можно видеть, что исследования ММП в основном носят экспериментальный характер и направлены на изучение активности подсемейств коллагеназ, желатиназ и строме-лизинов. Изучение активности подсемейства коллагеназ при РА свидетельствует о повышенной активности ММП 1, 8 и 13. При этом увеличение активности ММП 1 и 13 свойственно синовиальной ткани и синовиальной жидкости, однако увеличение активности ММП 13 более специфично для серопозитивных больных РА. Изучение активности представителей подсемейства желати-наз у больных РА характеризуется разнонаправленно-стью полученных результатов. Так, в отношении активности ММП 2 существуют противоречивые данные: в одних исследованиях выявлено повышение ее активности, однако большинство других исследователей отмечают снижение этой активности в синовиальной жидкости и сыворотке крови больных РА. В то же время активность ММП 9 в сыворотке крови и синовиальной жидкости больных РА повышена. Следует отметить тот факт, что в большинстве работ выстраивается концепция ак-
тивного участия подсемейства стромелизинов, в частности ММП 3, при РА, с увеличением ее активности в синовиальной ткани, синовиальной жидкости и сыворотке крови больных. При этом повышение активности ММП
3 коррелирует с клиническими особенностями течения РА, наличием эрозивных проявлений и уровнем СРБ.
Высказывается предположение, что активность ММП 3 лучше, чем цитокины, отражает степень деструкции соединительной ткани. Подсемейство неклассифицированных ММП представляет собой достаточно большую группу ферментов, активность которых при РА изучена недостаточно, а их основная функция заключается в способности активации других протеиназ, в частности ММП 1 и 2. Согласно данным современной литературы, можно выделить две протеиназы, представляющие соответственно подсемейство стромелизинов — ММП 3 (стромелизин 1) и подсемейство желатиназ — ММП 9 (желатиназа В), с максимальной активностью участвующих в нарушении структуры соединительной ткани и отвечающих на аутоиммунное воспаление и эро-зирование суставов при РА.
ЛИТЕРАТУРА
1. Яровая Г.А. Биорегулирующие функции и патогенетическая роль протеолиза. Современные представления и перспективы. Лаб мед 2000;3:19—22.
2. Rawlings N.D., Barrett A.J.
Classification of peptidases by comparision of primary and tertiary structures. Biomed Health Res 1997;13:13—21.
3. Barrett A.J. Evolution and the structural classification of peptidases. Biomed Health Res 1997;13:3—12.
4. Rawlings N.D., Barrett A.J. Evolutionary families of metallopeptidases. Meth Enzymol 1995;248:183—228.
5. Hidalgo M., Eckhardt G.S. Development of Matrix Metalloproteinase inhibitors in cancer therapy. J Nation Cancer Inst 2001;93(3):178—93.
6. Яровая Г.А. Биорегулирующие функции и патогенетическая роль протеоли-
за. Распространение, классификация и основы механизма действия протеиназ. Лаб мед 2001;4:75—80.
7. Davies M.J. Reactive oxygen species, metalloproteinases, and plaque stability. Circulation 1998;97:2382—3.
8. Brinckerhoff C.E. Joint destruction in arthritis: metalloproteinase in the spotlight. Arthr Rheum 1991;34:1073—5.
9. Li J., Schwimmbeck P.L., Tschope C. et al. Collagen degradation in a murine myocarditis model: relevance of matrix metalloproteinase in association with inflammatory induction. Cardiovasc Res 2002;56:235—47.
10. Pei D., Weiss S.J. Furindependent intracellular activation of the human stromelysin-3 zymogen. Nature 1995;375:244—7.
11. Nagase H. Activation mechanisms of matrix metalloproteinases. Biol Chem 1997;378:151—60.
12. Van Wart H.E., Birkedal-Hansen H.
The cysteine switch: a principle of regulation of metalloproteinase activity with potential applicability to the entire matrix metalloproteinase gene family. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:5578—82.
13. Abramson S.R., Conner G.E., Nagase H. et al. Characterization of rat uterine matrilysin and its cDNA: Relationship to human pump-1 and activation of procollage-nases. J Biol Chem 1995;270(27):16016—22.
14. Murphy G., Willenbrock F., Crabbe T et al. Regulation of matrix metalloproteinase activity. Ann NY Acad Sci 1994;732:31—41.
15. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Батыралиев Т.А. Ингибиторы АПФ и АТ1-блокаторы в клинической практике. М.: ЗАО «Пресид-Альянс», 2002;224 с.
16. Zheng Y., Saftig P., Hartmann D. et al. Evaluation of the contribution of different ADAMs to TNF a shedding and of the function of the TNF a ectodomain in ensuring selective stimulated shedding by the TNF a convertase TACE/ADAM17.
J Biol Chem 2004;279:42898—906.
17. Sato H., Takino T., Kinoshita T. et al. Cell surface binding and activation of gelati-nase A induced by expression of membrane-type-1-matrix metalloproteinase (MT1-MMP). FEBS Lett 1996;385:238—40.
18. Клишо Е.В., Кондакова И.В., Чойн-зонов Е.Л. и др. Прогностическая значимость протеаз у больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи. Бюл СО РАМН 2005;2(116):82—91.
19. Sternlicht M.D., Werb Z. How matrix metalloproteinases regulate cell behavior. Ann Rev Dev Biol 2001;17:463—516.
20. Brew K., Dinakarpandian D., Nagase H. Tissue inhibitors of metalloproteinases: evolution, structure and function. Biochim Biophys Acta 2000;1477:267—83.
21. Tchetverikov I., Lard L. R., De Groot J. Matrix metalloproteinases-3, -8, -9 as markers of disease activity and joint damage progression in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62:1094—9.
22. Mohammed F.F., Smookler D.S. Metalloproteinases, inflammation, and rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62(2):1143—7.
23. Creemers E., Davis J.N., Parkhurst A.M. et al. Deficiency of TIMP-1 exacerbates LV remodeling after myocardial infarction in mice. Am J Physiol Heart Circul Physiol 2003;284(1):364—71.
24. Рациональная фармако-терапия ревматических заболеваний: Руководство для практикующих врачей. Под ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. М.: Изд-во «Литтерра», 2003; 448 с.
25. Мазуров В.И. Клиническая ревматология. СПб.: ФОЛИАНТ, 2001;416 с.
26. Pincus T., Sokka T., Wolfe F. Premature mortality in patients with rheumatoid arthritis: evolving concepts. Arthr Rheum 2001;44:1234—6.
27. Sokka T., Toloza S., Cutolo M. et al. Women, men, and rheumatoid arthritis: analyses of disease activity, disease characteristics, and treatments in the QUEST-RA study. Arthr Res Ther 2009;11:R7.
28. Scherer S., de Souza T.B., de Paoli J. et al. Matrix metalloproteinase gene polymer-phisms in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2010;30(3):369—73.
29. Tsukahara S., Shinozaki M., Ikari K. et al. Effect of matrix metalloproteinase-3 functional SNP on serum matrix metallo-proteinase-3 level and outcome measures in Japanese RA patients. Rheumatology (Oxford) 2008;47(1):41—4.
30. Мартынов А.И., Степура О.Б., Остроумова О.Д. Маркеры дисплазий соединительной ткани у больных с идио-
патическим пролабированием атриовентрикулярных клапанов и с аномально расположенными хордами. Тер арх 199б;2:40—3.
31. Яковлев В.М., Глотов А.В., Нечаева Г.И. Клинико-иммунологический анализ клинических вариантов дисплазии соединительной ткани. Тер арх 1994;5:9—13.
32. Ровенский Ю.А. Как клетки ориентируются на местности. Соросовский образов журн 2001;7(3):4—11.
33. Seemayer C.A., Kuchen S., Kuenzler P. et al. Cartilage destruction mediated by synovial fibroblasts does not depend on proliferation in rheumatoid arthritis. Am J Pathol 2003;1б2:1549—57.
34. Nishikaku A.S., Ribeiro L.C., Molina R.F. et al. Matrix metalloproteinases with gelatinolytic activity induced by Paracoccidioides brasiliensis infection. Int J Exp Pathol 2009;90(5):527—37.
35. Butler G.S., Overall C.M. Updated biological roles for matrix metalloproteinases and new "intracellular" substrates revealed by degradomics. Biochemistry 2009;48(4б):10830—45.
36. Gravallese E.M., Goldring S.R. Cellular mechanisms and the role of cytokines in bone erosions in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2000;43:2143—51.
37. Ahn J.K., Koh E.M., Cha H.S. et al. Role of hypoxia-inducible factor-1alpha in hypoxia-induced expressions of IL-8, MMP-1 and MMP-3 in rheumatoid fibroblast-like synoviocytes. Rheumatology (Oxford) 2008;47(б):834—9.
38. Gross J., Lapiere C.M. Collagenolytic activity in amphibian tissues: a tissue culture assay. Proc Natl Acad Sci USA 19б2;48:1014—22.
39. Yamagiwa H., Tokunaga K., Hayami T. et al. Expression of metalloproteinase-13 (collagenase-3) is induced during fracture healing in mice. Bone 1999;25:197—203.
40. Mitchell P.G., Magna H.A., Reeves L.M. et al. Cloning, expression and type II collagenolytic activity of matrix metallopro-teinase-13 from human osteoarthritic cartilage. J Clin Invert 199б;97(3):7б1—8.
41. Fosang A.J., Last K., Kna uper V. et al. Degradation of cartilage aggrecan by colla-genase-3 (MMP-13). FEBS Lett 199б;380:1—20.
42. Kna uper V., Will H., Lopez-Otin C. et al. Cellular Mechanisms for Human Procollagenase-3 (MMP-13) Activation. Am J Biochem Mol Biol 199б;271(29):17124—31.
43. Moore B.A., Aznavoorian S., Engler J.A. et al. Induction of collagenase-3 (MMP-13) in rheumatoid arthritis synovial
fibroblasts. Biochem Biophis Acta 2000;1502(2):307—18.
44. Kim S.J., Shin H.H., Park S.Y. et al. Induction of MMP-13 expression by soluble human glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor in fibroblast-like synovial cells. Osteoarthr Cartilage 200б;14(2):14б—53.
45. Little C.B., Barai A., Burkhardt D. et al. Matrix metalloproteinase 13-deficient mice are resistant to osteoarthritic cartilage erosion but not chondrocyte hypertrophy or osteophyte development. Arthr Rheum 2009;б0(12):3723—33.
46. Kennedy A.M., Inada М., Krane S.M. et al. MMP13 mutation causes spondy-loepimetaphyseal dysplasia; Missouri type (SEMD (MO)). J Clin Invest 2005;115:2832—42.
47. Coussens L.M., Werb Z. Matrix metal-loproteinases and the development of cancer. Chem Biol 199б;3(11):895—904.
48. Quinones S., Buttice G., Kurkinen M. Promoter elements in the transcriptional activation of the human stromelysin-1 gene by the inflammatory cytokine, interleukin 1. Biochem J 1994;302:471—7.
49. Murphy G., Cockett M.I., Stephens P.E. et al. Stromelysin is an activator of procollagenase. A study with natural and recombinant enzymes. Biochem J 1987;248:2б5—8.
50. Kna uper V., Wilhelm S.M., Seperack P.K. et al. Direct activation of human neutrophil procollagenase by recombinant stromelysin. Biochem J 1993;295(2):581—б.
51. Tetlow L.C., Lees М., Woolley D.E. Comparative studies of collagenase and stromelysin-1 expression by rheumatoid synoviocytes in vitro. Virchows Arch 1995;425:5б9—7б.
52. Kna uper V., Lopez-Otin C., Smith B. et al. Biochemical characterization of human collagenase-3. J Biol Chem 199б;271:1544— 50.
53. Milner J.M., Rowan A.D., Cawston T.E. et al. Metalloproteinase and inhibitor expression profiling of resorbing cartilage reveals pro-collagenase activation as a critical step for collagenolysis. Arthr Res Ther 2006;8(5):R142PMCID:PMC1779431
54. Yoshihara Y., Obata K., Fujimoto N. et al. Increased levels of stromelysin-1 and tissue inhibitor of metalloproteinases-1 in sera from patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1995;38:9б9—75.
55. Kotajima L., Aotsuka S., Fujimani M. et al. Increased levels of matrix metallopro-teinase-3 in sera from patients with active lupus nephritis. Clin Exp Rheumatol 1998;1б:409—15.
56. Keyszer G., Lambiri I., Nagel R. et al.
Circulating levels of matrix metallopro-teinases MMP-3 and MMP-1, tissue inhibitor of metalloproteinases 1 (TIMP-1), and MMP-1/TIMP-1 complex in rheumatic disease. Correlation with clinical activity of rheumatoid arthritis versus other surrogate markers. J Rheumatol 1999;2б(2):251—8.
57. Posthumus M.D., Limburg P.C., Westra J. et al. Serum matrix metalloproteinase 3 levels in comparison to C-reactive protein in periods with and without progression of radiological damage in patients with early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheum 2003;21:4б5—72.
58. Mahmoud R.K., El-Ansary A.K., El-Eishi H.H. et al. Matrix metalloproteinases MMP-3 and MMP-1 levels in sera and synovial fluids in patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Ital J Biochem 2005;54(3—4):248—57.
59. Ribbens C., Andre B., Jaspar J.M. et al. Matrix metalloproteinase-3 serum levels are correlated with disease activity and predict clinical response in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2000;27:888—93.
60. Kahari V.M., Saarialho-Kere U. Matrix metalloproteinases in skin. Exp Dermatol 1997;б:199—213.
61. Gruber B.L., Sorbi D., French D.L. et al. Markedly elevated serum MMP-9 (gelatinase B) levels in rheumatoid arthritis: a potentially useful laboratory marker. Clin Immunol Immunopathol 199б;78(2):1б1—71.
62. Konttinen Y.T., Ceponis A., Takagi M. et al. New collagenolytic enzymes/cascade identified at the pannus-hard tissue junction in rheumatoid arthritis: destruction from above. Matrix Biol 1998;17:585—601.
63. Yoshida W., Uzuki М., Nishida J. et al. Examination of in vivo gelatinolytic activity in rheumatoid arthritis synovial tissue using newly developed in situ zymography and image analyzer. Clin Exp Rheumatol 2009;27(4):587—93.
64. Cauwe B., Martens E., Proost P. et al. Multidimensional degradomics identifies systemic autoantigens and intracellular matrix proteins as novel gelatinase B/MMP-9 substrates. Int Biol 2009;1(5— б):404—2б.
65. Ishiguro N., Ito T., Miyazaki K., Iwata H. Matrix metalloproteinases, tissue inhibitors of metalloproteinases, and gly-cosaminoglycans in synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1999;2б(1):34—40.
66. Yoshihara Y., Nakamura H., Obata K. et al. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis or osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2000;59(б):455—б1.
Поступила 12.01.10
