CC BY
72
БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
УДК 616.441-008.64:615.1:619
В.Н. Козлов
д-р биол. наук, профессор, начальник Научно-исследовательского центра, филиал ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет технологий и управления им. К. Г. Разумовского», г. Мелеуз, Республика Башкортостан А.Н. Мамцев д-р биол. наук, профессор, директор, филиал ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет технологий и управления им. К. Г. Разумовского», г. Мелеуз, Республика Башкортостан
Д.Ю. Смирнов канд. физ.-мат. наук, доцент, кафедра «Информационные технологии», филиал ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет технологий и управления им. К. Г. Разумовского», г. Мелеуз, Республика Башкортостан
Н.И. Шиянова
канд. техн. наук, доцент, заведующий кафедрой «Системы управления», филиал ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет технологий и управления им. К. Г. Разумовского», г. Мелеуз, Республика Башкортостан
Ю.В. Касьянова
инженер Научно-исследовательского центра, филиал ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет технологий и управления им. К. Г. Разумовского», г. Мелеуз, Республика Башкортостан
МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ГИПОТИРЕОЗА У КРЫС
Аннотация. Построена математическая модель, отражающая функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной системы у белых крыс в состоянии экспериментального мерказолилового гипотиреоза. Параметры (k), вычисленные методом наименьших квадратов, позволяют с высокой степенью точности рассчитывать у крыс значения диагностических маркеров I и II ступени - соответственно ТТГ и сТ4.
Ключевые слова: экспериментальный гипотиреоз, тиреоидные гормоны, математическая модель, метод наименьших квадратов.
V.N. Kozlov, Moscow State University of Technology and Management named after K.G. Razumovsky, Branch in Meleuz, Republic of Bashkortostan
A.N. Mamtsev, Moscow State University of Technology and Management named after K.G. Razumovsky, Branch in Meleuz, Republic of Bashkortostan
D.Yu. Smirnov, Moscow State University of Technology and Management named after K.G. Razumovsky, Branch in Meleuz, Republic of Bashkortostan
N.I. Shiyanova, Moscow State University of Technology and Management named after K.G. Razumovsky, Branch in Meleuz, Republic of Bashkortostan
№ 8 (Э6), часть 1 - 2014
21
Yu.V. Kasyanova, Moscow State University of Technology and Management named after K.G. Razu-movsky, Branch in Meleuz, Republic of Bashkortostan
MATHEMATICAL MODEL OF EXPERIMENTAL HYPOTHYROIDISM IN RATS
Abstract. Mathematical model reflecting the functional state of the hypophysial-thyroid system in white rats able experimental mercazolilum hypothyroidism. Parameters (k) calculated by the least squares method, allow with a high degree of accuracy to expect in rats values diagnostic markers of I and II levels, respectively TSH and ST4.
Keywords: experimental hypothyroidism, thyroid hormones, mathematical model, the method of least squares.
Актуальность
За последние десятилетия современная эндокринология, и в частности тиреодология, обогатилась рядом новых данных как теоретического, так и прикладного характера, которые раскрывают принципы физиологии эндокринных желез и вырабатываемых ими биологически активных веществ, а также молекулярные основы патогенеза связанных с ними заболеваний [5]. До настоящего времени не выяснен вопрос о наиболее адекватной модели гипотиреоза, и решается он каждым автором индивидуально, исходя из собственного понимания и целесообразности. Сравнить результаты, полученные на различных моделях, довольно затруднительно. Кроме того, несмотря на простоту медикаментозной модели гипотиреоза, она является менее предпочтительнее ввиду нестабильности модели и возможного искажения результатов научных исследований [4].
Наиболее широко распространенный метод экспериментального воспроизведения гипо-функционального состояния у лабораторных животных, в частности у крыс, заключается в перо-ральном введении мерказолила - тиреостатика, блокирующего процессы йодирования тиреоглобу-лина [3]. Экспериментальных данных бывает недостаточно для проведения полного анализа и проникновения в сущность изучаемых явлений. Необходимым условием этого является знание математической модели патологии, в частности гипотиреоза. Модель является одновременно и средством, и объектом экспериментального исследования, заменяющим изучаемый объект. Модельный эксперимент позволяет изучать такие объекты, прямой эксперимент над которыми затруднён, экономически невыгоден, либо вообще невозможен в силу тех или иных причин. Математическая обработка экспериментальных данных состоит из двух этапов: разработки математического описания и разработки алгоритма нахождения значений констант и параметров.
Цель настоящего исследования - разработка математической модели гипотиреоза, индуцированного тиреостатиком мерказолилом при ежедневном введении препарата в течение 21-го дня из расчета 20 мг/100 г массы тела (МТ).
Материал и методика
Моделирование гипотиреоза осуществляли на половозрелых крысах-самцах массой 180-220 г. Их разделили на две группы по 12 в каждой: первая группа - контрольная, у второй вызывали мерказолиловый гипотиреоз введением 20,0 мг препарата на 100 г МТ. В сыворотке крови крыс на 22-е сутки от начала исследования определяли уровни содержания общего 3,5,3-трийодтиронина (оТ3), свободного тироксина (сТ4), и тиреотропного гормона (ТТГ) методом им-муноферментного анализа с использованием стандартных наборов тест-систем ОАО «Алкор-Био» (Санкт-Петербург).
Расчеты по экспериментальным данным проводились методом наименьших квадратов. Данный метод используется для оценки неизвестных величин по результатам измерений. Сущность метода заключается в допущении, что «убыток» от замены точного значения физической величины ее приближенным значением, вычисленным по результатам наблюдений, пропорционален квадрату ошибки. Оптимальной оценкой признаётся такая лишенная систематической ошибки величина, для которой среднее значение «убытка» минимально [1]. Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартных методов по программе «Statistica-5.0». Оценку значимости различий среднеарифметических проводили с использованием t-критерия Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при Р<0,05.
Результаты исследования
Уровни гормонов ТТГ, оТ3 и сТ4 зависят от многих факторов. В настоящее время сТ4 является одним из определяющих маркеров в оценке функционального состояния щитовидной железы. Независимость уровня сТ4 от содержания белков, связывающих тиреоидные гормоны, позволяет использовать его в качестве надежного диагностического параметра при всех состояниях, сопровождающихся изменением концентрации тироксинсвязывающего глобулина [2]. В большинстве клинических случаев уровень оТ3 коррелирует с содержанием общего тироксина (оТ4). Тиреотропный гормон также является стратегическим маркером при оценке функционального состояния щитовидной железы.
В основе регуляции секреции ТТГ лежит механизм обратной связи: высокие концентрации сТ4 и сТ3 ингибируют, а низкие - стимулируют выброс ТТГ. Введение оТ3 быстро снижает концентрацию ТТГ. Аналогичное действие оказывает и оТ4, но для этого требуется в 10 раз большие его дозы, а торможение длится в 10 раз дольше. Для прогноза уровня ТТГ в крови животных необходима количественная информация, отражающая связи в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системе. В этой связи нами проведены исследования зависимости содержания ТТГ от содержания оТ3 и сТ4. Исследования показали, что имеется тесная зависимость содержания этих гормонов в двух группах крыс. В ходе лабораторных экспериментов были исследованы зависимости содержания гормона ТТГ в крови крыс от уровней гормонов оТ3, сТ4 и проведён расчет ожидаемой концентрации гормона передней доли гипофиза в крови с использованием модели.
Таблица 1 - Численные значения констант к,
к1 к2 кз к4 к5 кб
Схема 1 0,0301 -0,0043 -0,0008 -0,09846 0,02777 -0,0126
Схема 2 -0,0634 0,0404 -0,0009 0,1005 -0,0674 0,06438
Таблица 2 - Значения коэффициентов регрессионного полинома для крыс при гипотиреозе (мерказолил в дозе 20,0 мг/100 г МТ)
\ к1 кг кз к4 к5 кб Относительная погрешность
(1) 8,504 16,548 -29,984 -9,863 9,336 0,753 24,76%
(2) 3,357 0,782 3,044 -2,302 -1,879 0,844 1,64%
(3) -16,602 -45,935 -4,687 22,064 15,624 -4,953 6,86%
Таблица 3 - Уровни оТ3, сТ4 и ТТГ, определенные иммуноферментным и регрессионным анализами в сравнении - гипотиреоз у крыс, индуцированный мерказолилом в дозе 20 мг/100 г МТ; (М ± т, п=12)
оТ3 нмоль/л сТ4 пмоль/л ТТГ мкМЕ/мл
Опыт Расчет Опыт Расчет Опыт Расчет
1,44 ± 0,10 1,27 ± 0,17 6,02 ± 0,23 5,81 ± 0,18 0,196 ± 0,020 0,192 ± 0,020
На основе анализа собственных и литературных данных нами предлагается следующие схемы взаимосвязи между уровнями гормонов для группы клинически здоровых крыс (схема 1 -табл. 1) и для группы в состоянии экспериментального гипотиреоза (схема 2 - табл. 1):
х1 = к1х2 + к2 х2 х3 + к3 х| + к4 х2 + к5 х3 + к6, (1)
№ 8 (36), часть 1 - 2014
23
где х-ь х2, х3 - содержание гормонов ТТГ, оТ3 и сТ4 соответственно в первой группе.
у = ку2 + к2 у2 Уз + кз у3 + к4 У2 + к5 У3 + ке, (2)
где у-ь у2, у3 - содержание гормонов ТТГ, оТ3 и сТ4 соответственно во второй группе.
Поиск параметров к, осуществлялся методом наименьших квадратов с помощью программного обеспечения, разработанного сотрудниками филиала МГУТУ им. К.Г. Разумовского в г. Мелеузе.
Как показали результаты наших экспериментов, у крыс с тяжелой формой гипотиреоза доза мерказолила составляла 20,0 мг/1000 г МТ. Резко снижался уровень оТ3 по отношению к контрольной группе: концентрация общего 3,5,3/-Ь-трийодтиронина в сыворотке крови крыс при гипотиреозе составляла 1,44 ± 0,10 нмоль/л против 1,88 ± 0,13 нмоль/л у животных контрольной группы (р < 0,05).
Путём сопоставления результатов расчета и лабораторного анализа установлена достаточно высокая надежность разработанной модели. Отклонение среднеарифметического значения уровня гормона ТТГ, полученное на основе экспериментальных данных (М=0,196 ± 0,020 мкМЕ/мл), и аналогичное значение, полученное на основе расчетных данных (М=0,192 ± 0,020 мкМЕ/мл), различаются на 2,1%. Можно утверждать о приемлемости построенной модели для воспроизведения показателей уровня содержания гормонов гипофизарно-тиреоидной системы.
Заключение
На основе построенной математической модели проведен вычислительный эксперимент и найдены зависимости уровня гормона ТТГ от оТ3 и сТ4 в двух группах крыс. Результаты регрессионного анализа позволяют сделать выводы о влиянии уровней оТ3 и сТ4 на секрецию ТТГ. Можно утверждать о большем влиянии уровня гормона оТ3 на уровень ТТГ, поскольку найденные значения коэффициентов при слагаемых, содержащих х3, отличаются от соответствующих при х4 более чем в 4 раза [2].
При отсутствии современных высокочувствительных иммунохемилюминесцентных методов диагностики полученные результаты могут использоваться для расчета ТТГ, что позволяет снизить экономические затраты на проведение экспериментальной работы в среднем на 30%.
Список литературы:
1. Большой энциклопедический словарь «Математика» / под ред. Ю.В. Прохорова. - 3-е изд. - М.: Совет. энцикл., 1998. - 480 с.
2. Герасимов Г.А. Лабораторные методы заболеваний в диагностике щитовидной железы // Клиническая лабораторная диагностика. - 1998. - № 6. - С. 12-14.
3. Козлов В.Н. Тиреоидная трансформация при моделировании эндемического эффекта у белых крыс в эксперименте // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - № 5. - С. 14-17.
4. Михайличенко В.Ю. Патофизиологические аспекты гипотиреоза у крыс в эксперименте / Михайличенко В.Ю., В.А. Коноплянко, О.В. Василянская, Т.А. Коноплянко, Н.В. Прокофьева, Т.А. Шевченко // Зб1рник статей «Питания експериментально1 та кл1н1чно1 медицицини». - Донецк, 2012. - Випуск 16, том 3. - С. 175-177.
5. Яглова Н.В. Проблемы экспериментального моделирования гипо- и гипертиреоидных состояний / Н.В. Яглова, В.В. Яглов, Т.Т. Березов // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2009. - № 3. - С. 30-35.
