CC BY
7УДК 542.496:543.51:544.332.032.4
М.Ф. Бутмаи Г,Л. Перлович в, Л.С. Кудин А, А.С. Крючков
в
А
СПЕКТРОМЕТРИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭНТАЛЬПИЙ СУБЛИМАЦИИ ДИКЛО
ФЕНАКОВ ЛИТИЯ, НАТРИЯ И КАЛИЯ
ваковский государственный химико-технологический университет;
ь Институт химии растворов РАН)
с-та
pisuct.ru
Методом Кнудсена с масс-спектрометрической регистрацией продуктов испарения тучен состав насыщенного пара фармацевтических препаратов - солей диклофепа-ков щелочных металлов СцН10\О:а;М (M: U, Na, К) - в интервалах температур„ соот-нететтшш: 583 - 606 К (Ы), 510- 540 К (Sa), 525 - 556 К (К). Установлено, что эти соединения сублимируют в виде молекул С^Я/^О^СЬД/ бел образования ассоциатов в паровой фа te. Впервые определены энтальпии сублимации 4«*J/ {CfMia^OiCUM, 298,15 К) СкДж моль1): 274 ± 7 (Li), 249 ± 6 (Na), 226 ± 7 (К).
ВВЕДЕНИЕ Известно, что энтальпии сублимации, яв-
1 IV к»
ляющпсся фундаментальной энергетическом характеристикой конденсированного состояния, используются для расчетов энтальпий образования газообразных молекул., изучения явления полиморфизма, предсказания плотности молекулярной упаковки кристаллов, проведения экологических оценок, например, при расчетах транспортных свойств газовых сред и др. [I], В частности, соль-ватацнонмые характеристики органических и метал лор га и и ч ее к и х веществ в разнообразных растворителях могут быть оценены, если известны соответствующие энтальпии растворения AmiH и энтальпии сублимации Д^ь//, В случае лекарственных соединений данные характеристики являются ключевыми параметрами, определяющими практически все процессы доставки лекарств до их функционирования: растворение, распре-1ение, пассивный транспорт, Однако, в связи с отсутствием для многих фармацевтических препаратов надежных экспериментальных данных по энтальпиям сублимации и растворения исследований в этом направлении проводилось крайне мало [23], Данная работа является попыткой восполнить этот пробел на примере одних из самых распространенных представителей ¡¡¿стероидных противовоспалительных средств - солей днкло-фе маков. В настоящем сообщении представлены зультаты первого этапа исследования, связанно-с определением величин Д^ьЯ для диклофена-целочных металлов СиНшЖ).>СЬМ (М - Li, Na, Ю* (название согласно индексации Chemical
—¿■jiioj''''''"""""....—
1репараты синтезированы п любезно предоставлены кгееором Д. Финн (Институт химии Уо лоне кого университета, Италия).
Abstracts - henzerteaceîic acid, 2-[(2,6-dichlorophe-пу1)ат!но]-, monoalkali salt), структурная формула которых имеет вид
МО^С СИ 2
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
I выполнена на сериином магнитном масс-спектрометре МИ-120!, переоборудованном /щя в ы со коте м п е разу рн ы х термодинамических исследований, Исследуемое вещество загружалось в зффузионную камеру, изготовленную из молибдена, с отношением поверхности испарения (поперечного сечения полости) к сечению эффузион-ного отверстия около 400 (диаметр эффузноиного отверстия - 0.6 мм). Нагрев камеры до необходимой температуры производился печью сопротивления, Температура камеры поддерживалась с точностью ± 1 К с помощью высокоточного регулятора температуры ВРТ-3 и измерялась калиброванной XV/Не (5) - \VYRc (20) термопарой.
Запись масс-спектра осуществлялась при ионизирующих напряжениях 20-70 В и токе эмиссии с катода 1мА. Вклад фона прибора в полезный сигнал определялся при закрытой подвижной заел он к е ¥ п ерекры ваш те й п уть м ол екулярному пучку, когда регистрировались только ионы фона, Система регистрации, представляющая собой комбинацию вторичного электронного умножителя с электрометрическим усилителем, обеспечивала чувствительность схемы регистрации но постоянному току на уровне 10 1 А, Вакуум в рабочем интервале температур обеспечивался на уров-
не
И) Па.
ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 200? том 50 вып. 1
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В масс-спектре электронного удара зарегистрированы молекулярные ионы СнНюМОзС^М* (М - На, К) для всех изученных дмклофенаков щелочных металлов. Использование заслонки молекулярного пучка показало, что фоновые токи на массовых числах, соответствующих изотопам данных ионов, практически не регистрировались. Это позволило изучить их изотопное распределение ...... соответствующие фрагменты масс-спектров приведены на рис. К Сравнение экспериментального и теоретического (см. вставки на рис. I) изотопного распределений свидетельствует о надежности идентификации иоиов СнИшНО^СЛ^М^ При сканировании масс-спектра в области больших масс и варьировании энергии ионизирующих электронов в пределах 20 - 70 эВ ионов, образующихся из олигомерных форм - дилеров, гримеров и тль9 - не зарегистрировано. Это свидетельствует о том* что дикдофенакн щелочных металлов сублимируют преимущественно в виде молекул СмН^НОзС^М. Фрагментация дан» ных молекул при электронном ударе в настоящей работе не исследовалась.
/
К
m
1
-<<х>
ад
m >%
н,
'1
\ )
'Л.
./ V Y/
m
1С
1. V
к
: Л :
А
2>3>А
» ' " ' (É
\J
.......
•s,-" -
jl ч
iat
m
Рис. J. Фрагменты масс-спектра, демонстрирующие изотопное распределение молекулярных ионов CMHj3NO:CbM*, На нставках представлено теоретическое и ютоимае распределение, Выделены пики, по интенсивности которых изучалась
зависимость функции tg/Гот обратной температуры, Fig, I. Mass spectrum segments demonstrating the isotope abundances of the moiceular ions СиНк^СЬСЬМ*. inserts show the theoretical isotope abundances. Singled-out peak?; were used for measurement of the dependences of the function tgIT upon the
reciprocal temperature.
Для получения энтальпий сублимации щелочных солей диклофенаков изучалась температурная зависимость тока наиболее интенсивных изотопов молекулярных ионов СмНюМОгСЬМ* (см. выделение на рис. 1). Определение величин А^Н основано на использовании уравнения Клау-зиуса-Клапейрона
8(ЫР)
3(1/7)
и функциональной зависимости давления насыщенного пара /-го компонента от измеряемого ионного тока и температуры
р — AiZLy^ ^s
J а .$ i у ¡a.
àmbH(7) =.......R
где ks -константа чувствительности прибора; ст, -сечение ионизации молекулы; s - площадь эффу-зионного отверстия; /, и «f - соответственно, ионный ток и природная распространенность измеряемого /-го изотопа; у, - коэффициент конверсии вторично-электронного умножителя. Поскольку сечение ионизации молекул СиНшМСЬСЬМ в настоящее время неизвестно, а расчетные методы оценки <т для столь сложных молекул еще не получили должного развития, то определение абсолютного давления пара диклофенаков щелочных металлов, а следовательно и энергий Гиббса суб-лимации, по попользованной методике не представляется возможным. Энтальпийные же характеристики могут быть получены при изучении зависимости вида ^(СыНюКОзСЬМ^Г- 1 / Т.*
Данные зависимости» приведенные на рис. 2-4, удалось получить для всех диклофенаков щелочных металлов в интервалах температур, соответственно: 583 - 606 К (Li), 510 - 540 К (На), 525 - 556 К (К) (в этих измерениях энергия ионизирующих электронов задавалась величиной около 50 эВ вблизи максимума на кривой эффективности ионизации). При этом ограничения снизу температурных интервалов диктовались требованием к надежности измерений, поскольку, очевидно, что точность отдельных измерений понижается с уменьшением полезного сигнала при низких температурах. В качестве критерия достоверности измерения принималось условие, согласно которому отношение шум/с и гнал не превышало уровень 20 %. Выбор именно такого уровня обусловлен тем» что в этом случае относительная «шуморгя» погрешность в величине ион-
* Следует отметить, что данная методика основана на предположении о том, что парциальное сечение ионизации. т.е. величина о(С!4НщНОгС121М!7СиН||)НСЬС12М') не зависит от температуры в исследованном интервале.
ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 2007 том 50 вып
нош тока, оцениваемая 10
5 %, сопоставима с типичным
в высокотем-
г.к
те.
газо
и предел исследованного интервала атур был ограничен началом интенсивного ыделения в результате разложения преиара-вблизи их температуры плавления.
г, к
нагревание
• TiTk
«il»
V*
V охл
1,70
, у. К"1
Зависимость функции /{ChH^NÖ^CKLT )Тот
нон температуры*
Fig. 2, Dcpeiidencc oilhe Function /(CuH^i^O^CULi"
75
г
UpO!
I * if,
X Зависимость функции /(CuH^N^CNNa* ¡Тот обратной температуры. 3. Dependence of the function ) Г upon
the reciprocal temperature.
100
x
I ■ . 1111.1. Hl^
• охлаждение
о
HhWUV^i»!
HIMMC^VIp
1,
Pif с. 4. Ъ Fi* 4.
to3 / ту к*1
ть функции /(€^'1^НО:СЬКФ )Гот обрат-
ной температуры, г of the function /(См11ш the reciprocal lei^pemturc
СЕК/" ) Г upon
Следует отметить, что измерения токов ионов С|^И|0МО2С12М4 прекращались примерно за 5-10 К до температур начала активной фазы термолиза. Данные, полученные методом сканирующей дифференциальной калориметрии [4] (рис, 5), позволяют сравнить температурные интервалы начала термодеструкции диклофеиака натрия на воздухе и в вакууме. В воздухе экзоэффект (разложение препарата), предваряющий зндоэффект (плавление препарата, Тт * 556-558 К), начинается при температуре, равной 545 ± 5 К. Из масс-спектральных измерений следует, что разложение диклофеиака натрия в вакууме начинается примерно при тех же температурах.
Методом линейного регрессиоиного анали-за проводилась совокупная обработка экспериментальных данных, полученных в циклах нагревания-
охлаждения (см, рис, 2.......4), Полученные энтальпии
сублимации диклофенаков лития, натрия и калия при средиегармоиических температурах эксперимента приведены в таблице. Пересчет величии àmbfi(7) к температуре Г - 298,15 К (таблица) проводился с использованием уравнения [1]
Î^Â^'Mm^ï ~ ^N.vijsJdF2R [F — 298 J 5] t (.,>)
Энтальпии сублимации солей
C14H10NO2CI2M оказались сравнительно большими, что свидетельствует о высокой степени ион-ности химической связи в этих металл орган и ч е-ских соединениях.
* Погрешность оценки интег рала по уравнению (3) npi
нята равной
омоль ,
ЯП ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 200? том 50 вып.
10
6 4
0
120
240 280 320 Г{° С)
360 400
Рис. 5, Зависимость от температуры мощности теилошга потока, гюпющасмого/вмдслясмого ори нагревании ликло* фенаодм натрия (измерения метолом диффсращнальной сканирующей калориметрии (4); скорость нагрева 20°С/ш-ш в
среде неподвижного $юздуха).
Fig. 5. Temperature dependence of che heat flow power ab-sorbed/reieascd upon the healing of the sodium diclofenac { differential scanning calorimctry dam [4J obtained at heating speed
of 20°C per min in sialic air)
Энтальпии сублимации ли
v
металлов
Table Sublimation enthalpies of
ШЫ
штатных metal diclofenac
àuJH<r>
269A <7> =598
244.9 ± (<Г> - 523
0 *
<7> * 54
ЛИТЕРАТУРА
Chickos J.S., Acre« W.K. J, Phvs. Chcm. Ref. V. 3!, N 2. P, 53?.
Perlovich G.L., Bauer-Brandl A, Current Drug 2004. V. l. N 3. :>. 2I3.
Pcrlovich G.L. et al. Eur. J. Pharm and Biopharm
57. N2. P, 4 ! I.
Keck C., Faust €., Dlefö C. Pharmazie. I988. V. 43. P. 77
V.
Кафедра физики
УДК 547.87; 547.414
ВЖ Вах&рев, А.А. Гидаспов, ЕЖ Переселова
СИНТЕЗ 2И-ДИАМИНО-6-ТРИНИТРОМЕТИЛ-13*5-ТРИАЗИНОВ
ТРИНИТРОМЕТИЛЬНОЙ ГРУППЫ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМИ
И АРОМАТИЧЕСКИМИ АМИНАМИ
(Самарский государственный технический университет)
Несждттш замещение трииитрометильной группы в различных 2-6ис(тршштрвметил)-1>3,5-триюинах под действием гетероциклических и еких аминов и синтезирован ряд новых 2*4-ди№шш)-6-тршштрт*етиЛ"1,3>5-
Сел ективное замеI¡.шине три и итрометил ь-ной группы в бие-тринтрометильных производных ЬЗ^-трвдзшш под действием различных пук-лсофнлов, ш том числе ряда алифатических аминов, подробно описано в работе [1-3]. В литературе не обнаружено сведений о методах синтеза 2,4-
диамино~6»триннтрометил»иЗ,5-триазинов, содержащих в качестве змш1озаме€Т1Ггелел1 остатков
ароматических и гетероциклических аминов в различном сочетании, С целью восполнения этого пробела и в продолжение работ по синтезу поли-нитрометил-1Дг-трназинов и изучению их химических свойств было исследовано замещение три-иитрометильной группы в 2-амино-4,6-бис(тр11-ь нитрометил)- 13,5-трназннах под действ' магических и гетероциклических аминов.
ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГ!
TOM
вып.
