CC BY
61
УДК 616.61
С.Л. МОРОЗОВ1, 2, В.В. ДЛИН1
1Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева,
г. Москва
Российский национальный исследовательский медицинский университете имени Н.И. Пирогова
МЗ РФ, г. Москва
Маркеры стероидной резистентности первичного нефротического синдрома у детей
Контактная информация:
Морозов Сергей Леонидович — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела наследственных и приобретенных болезней почек, доцент кафедры госпитальной педиатрии № 2 педиатрического факультета Адрес: 125412, г. Москва, ул. Талдомская, д. 2, тел.: +7-903-138-77-32, e-mail: [email protected]
В последние десятилетие во всем мире стоит задача поиска клинических и лабораторных маркеров, которые бы точно свидетельствовали о реакции пациента на применение стероидной терапии, а также и на другие иммуносупрессивные препараты. Важным является и то, чтобы используемые методы и тест-системы были неинвазивными и имели бы простую технологию выполнения. В представленной статье рассматриваются различные биомаркеры, которые используются для верификации типа нефротического синдрома в зависимости от чувствительности к стероидной терапии. Помимо общепринятых маркеров, которые используются в клинической практике или показали значимый результат, особый акцент в статье сделан на молекулярно-генетических маркерах резистентности к стероидной терапии, которые в настоящее время имеют особое клиническое значение. Также в представленной работе показаны собственные наработки в области диагностики стероидной резистентности первичного нефротического синдрома.
Ключевые слова: дети, нефротический синдром, маркеры резистентности, СРНС, СЧНС, мутация, первичный неф-ротический синдром.
(Для цитирования: Морозов С.Л., Длин В.В. Маркеры стероидной резистентности первичного нефротического синдрома у детей. Практическая медицина. 2021. Т. , № , С.15-21)
DOI: 10.32000/2072-1757-2021-1-15-21
S.L. MOROZOV1 2, V.V. DLIN1
Scientific-research Clinical Institute of Pediatrics named after Academician Yu.E. Veltishchev, Moscow 2Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow
Markers of steroid resistance of the primary nephrotic syndrome in children
Contact details:
Morozov S.L. — PhD (medicine), Senior Researcher of the Department of Hereditary and Acquired Kidney Diseases, Associate Professor of the Department of Hospital Pediatrics No. 2
Address: 2 Taldomskaya St., Moscow, Russian Federation, 125412, tel.: +7-903-138-77-32, e-mail: [email protected]
The global task of the recent decade is to search for clinical and laboratory markers accurately showing a patient's reaction to steroid therapy and other immunosuppressive drugs. It is important the applied methods and tests to be non-invasive and simple to use. The article considers various biomarkers used to verify the type of nephrotic syndrome depending on the sensitivity to steroid therapy. Besides the common markers, which are used in clinical practice or have shown a significant result, the work highlights the molecular-genetic markers of resistance to steroid therapy, which are of special clinical importance today. Also, the article presents authors' own results in diagnosing the steroid resistance of the primary nephrotic syndrome.
Key words: children, nephrotic syndrome, resistance markers, steroid resistant nephrotic syndrome, steroid sensitive nephrotic syndrome, мутация, primary nephrotic syndrome.
(For citation: Morozov S.L., Dlin V.V. Markers of steroid resistance of the primary nephrotic syndrome in children. Practical medicine. 2021. Vol. , № , P.15-21)
Нефротический синдром (НС) является наиболее распространенной гломерулопатией детского возраста. Его распространенность варьирует от 1 до 17 на 100 тыс. детского населения [1]. С применением современной стероидной и иммуносупрес-сивной терапии смертность от нефротического синдрома значительно снизилась и составляет менее одного процента [2]. Однако, несмотря на все достижения современной медицины, дети с нефроти-ческим синдромом по-прежнему остаются в группе высокого риска по развитию вторичных осложнений: инфекционные осложнения, тромботические осложнения, дислипидемия, прогрессирование хронической болезни почек [3, 4].
Основной терапией нефротического синдрома по-прежнему является кортикостероидная терапия, которая имеет высокую эффективность. Ответ на стероидную терапию у детей с нефро-тическим синдромом достигает 80% уже после четырехнедельного курса кортикостероидов. По современной классификации такие пациенты считаются чувствительными к стероидной терапии — стероид-чувствительный нефротический синдром (СЧНС) [3, 5]. По данным морфологии в более чем 60% случаев имеет место «болезнь минимальных изменений» и при этом, как правило, прогноз по развитию хронической почечной недостаточности (ХПН) благоприятный [6].
Около 20% пациентов с нефротическим синдромом имеют первичную стероидную резистентность — стероид-резистентный нефротический синдром (СРНС), и при этом морфологическая картина в подавляющем большинстве представлена фокально-сегментарным гломерулосклерозом. Прогноз у таких пациентов неблагоприятный, так как примерно у половины из них в течение пяти лет развивается ХПН [7, 8]. Приблизительно четверть пациентов, которые ранее отвечали на стероидную терапию, формируют резистентность к кортикосте-роидам — вторичный СРНС [5].
До настоящего времени для оценки морфологического варианта, а также степени вовлечения ткани почек в иммунопатологический процесс проводится биопсия почечной ткани. Однако ее проведение сопряжено с высоким риском развития различных осложнений: гематомы, артериовеноз-ные шунты, кровотечения, тромбозы и др. Если у взрослых пациентов нефробиопсия проводится при всех вариантах нефротического синдрома, то у детей вначале оценивается реакция на глюко-кортикоидные препараты, а только затем решается вопрос о возможности проведения биопсии почек. Таким образом, все пациенты получают высокие дозы стероидной терапии, что зачастую необоснованно подвергает пациентов со СРНС дополнительному риску, связанному с нежелательным действием стероидной терапии, а также ведет к отсрочке применения наиболее эффективных методов терапии [9].
В последние десятилетие во всем мире стоит задача поиска клинических и лабораторных маркеров, которые бы прогнозировали реакцию пациента на стероидную терапию, а также и на другие иммуносупрессивные препараты. Важным является то, чтобы используемые методы и тест-системы были неинвазивными и имели бы простую технологию выполнения.
Ниже приведен ряд маркеров, которые использовались и изучались для верификации стероидной чувствительности и резистентности.
Одним из маркеров является липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов (Neutrophil gelatinase-associated lipocalin — NGAL). NGAL экс-пресируется во многих тканях человека, включая костный мозг, желудок, толстую кишку, легкие, печень, почки [10, 11]. Изначально, при изучении на животных моделях, NGAL определили как ранний маркер повреждения почек. При изучении у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) он показал свою высокую информативность [10, 11]. T.L. Nickolas и соавт. продемонстрировали зависимость уровня NGAL в моче от степени выраженности интерстициального фиброза. M.R. Bennett и соавт. установили, что при СРНС уровень NGAL в моче был достоверно выше по сравнению с пациентами со СЧНС и группой контроля [10, 12]. Таким образом, показана значимость определения NGAL в моче в прогнозировании стероидной резистентности, однако маркер обладает достаточно низкой специфичностью, а также не проходил исследование на большой выборке пациентов.
Еще один перспективный маркер — CD80, также известный как B7-1, который является трансмембранным белком, локализованным на поверхности B-лимфоцитов. При его стимуляции происходит активация Т-клеток через CD28, при этом в подоцитах происходит структурная перестройка актинового цитоскелета, распластывание их ножек, что приводит к массивной протеинурии [13]. E.H. Garin и соавт. продемонстрировали, что уровень CD80, который определялся в моче, был значительно выше у пациентов с рецидивом нефротического синдрома, нежели у тех, кто находился в ремиссии. Кроме того, авторы показали различие в уровне в моче CD80 у пациентов с ФСГС и рецидивом СЧНС. При построении моделей «ROC-кривой» площадь под кривой 0,99 и 1,00 соответственно, что позволило расценить это маркер как значимый для неинвазив-ной диагностики формирования ФСГС [14].
Поиск маркеров стероидной резистентности является настолько актуальным, что ведется работа по созданию целых диагностических панелей, основанных на анализе целого ряда протеинов. Так, M.R. Bennett и соавт. при протеомном анализе мочи у пациентов со стероид-чувствительным и стероид-резистентным нефротическим синдромом выявили 13 белков, значения которых достоверно отличались между исследуемыми группами. Далее в разработанной диагностической панели стали использовать только 10 биомаркеров (гликопротеин альфа-1, гликопротеин 2 альфа-1, микроглобулин альфа-1, гликопротеин альфа-1-В, фетуин-А, гемо-пексин, NGAL, транстиретин, тироксин связывающий глобулин и протеин, связывающий витамин D). С помощью представленной панели удалось верифицировать СРНС от СЧНС, однако небольшая выборка пациентов требует дальнейшего изучения эффективности метода [15].
Еще одним направлением стало изучение циркулирующих факторов проницаемости. В 50-е гг. прошлого столетия существовала теория о патогенезе первичного нефротического синдрома, вызванного некими циркулирующими в крови факторами. Косвенными подтверждениями явилось развитие СРНС у пациентов с трансплантатном почки, и что самое интересное, при ретрансплантации другому пациенту без проявлений НС процесс в почке получал обратное развитие. Также отмечена реакция больных с НС на использование плазмофереза в виде уменьшения уровня протеинурии [16]. Кроме того,
в экспериментах на животных моделях показано, что переливание плазмы пациентов с ФСГС приводило к развитию протеинурии у крыс [17]. И наконец, в мировой литературе описаны случаи реализации ФСГС у новорожденных детей от матерей, страдающими НС [16].
Ниже приведем несколько значимых, на наш взгляд, маркеров, которые могли бы помочь в определении типа нефротического синдрома у детей.
Гемопексин относится к белкам плазмы и так же известен, как бета-1Ь-гликопротеин. Его отличительной особенностью является высокое сродство связывания с гемом. Гемопексин рассматривается как один из белков острой фазы в ответ на воспалительный процесс в организме, его относят к факторам проницаемости. Так, в экспериментальных работах показано, что инкубация ткани почек с ге-мопексином приводила к потере в клубочках сиало-гликопротеинов. При введении экспериментальным животным бета-1Ь-гликопротеина это приводило к появлению протеинурии, а при морфологическом исследовании отмечалось распластывание ножек подоцитов [18]. В пилотном исследовании у детей со стероид-чувствительным нефротическим синдромом, проведенном на небольшой выборке, исследовался уровень гемопексина в плазме крови. В результате обследования отмечен низкий уровень бета-1Ь-гликопротеина у детей при рецидиве нефротического синдрома по сравнению с детьми, которые находились в ремиссии [19].
Одним из широко изученных факторов циркуляции является рецептор активации урокиназы (иРАЯ) и его растворимая форма suPAR. Рецептор
uPAR экспрессируется на множестве клеток, включая Т-клетки, нейтрофилы, макрофаги, клетки гладких мышц и эндотелиальные клетки, участвуя в ряде клеточных функций, включая адгезию, пролиферацию, воспаление [20]. В исследованиях Y. Xu (2001) была продемонстрирована высокая экспрессия uPAR во время нефрита. C. Wei (2008) доказал на биологических моделях значимость избыточной экспрессии рецептора в развитии подоцитопатии и появлении протеинурии у мышей [21-22]. При исследовании уровня экспрессии supAR у пациентов с нефротическим синдромом отмечался его высокий уровень только при формировании ФСГС, тогда как при болезни минимальных изменений его уровень соответствовал контрольной группе. Кроме того, было отмечено, что у детей с первичным СРНС (врожденный и инфантильный НС) имеет место высокий уровень suPAR в плазме в отсутствии других маркеров воспаления, что свидетельствовало о его значении при генетически обусловленном НС [23].
Ниже приводим таблицу наиболее распространенных маркеров, которые рассматривались в качестве предикторов типов нефротического синдрома (табл. 1).
Открытие моногенных причин нефротического синдрома позволило с новых позиций взглянуть на патогенез нефротического синдрома. Гломеруляр-ный барьер состоит из фенестрированных эндоте-лиальных клеток, базальной мембраны клубочков и эпителиальных подоцитов, дефекты в структуре которых приводят к массивной протеинурии. Одним из перспективных методов диагностики является NGS (Next Generation Sequencing) — секвенирование но-
Таблица 1. Маркеры и их зависимость от типа нефротического синдрома Table 1. Markers and their dependence on nephritic syndrome
Маркер Соотношение высокого уровня биомаркера и активностью и/или типа НС (морфологического варианта) Соотношение низкого уровня биомаркера и активностью и/или типа НС (морфологического варианта) Уровень маркера у группы контроля (здоровые)
CD80 [13] СЧНС. Дебют заболевания или рецидив СЧНС. Ремиссия Низкий уровень
NGAL [10, 12] СРНС СЧНС Низкий уровень
A1BG [24] СРНС СЧНС Не определяется
suPAR [23] СРНС. ФСГС СЧНС. Болезнь минимальных изменений Низкий уровень
Гемопексин [19] СЧНС. Ремиссия ФСГС. Рецидив Низкий уровень
CLCF-1[25] ФСГС. Рецидив ФСГС. Ремиссия Низкий уровень
CD40 [26] ФСГС. Рецидив ФСГС. Ремиссия Низкий уровень
вого поколения. С помощью молекулярно-генети-ческих технологий удалось верифицировать более 50 моногенных причин СРНС. Большинство этих генов кодируют белки, входящие в структуру гломе-рулярного барьера, особенно щелевой диафрагмы и актинового цитоскелета подоцитов, а также различные митохондриальные белки, факторы ядерной транскрипции, белки, участвующие в адгезии гломерулярной мембраны к подоциту [27-28]. Одной из важных задач молекулярно-генетического исследования является возможность спрогнозировать реакцию на стероидные и иммуносупрессив-ные препараты, а также определить факторы риска прогрессирования патологии и рецидива заболевания в трансплантате. Основными показаниями для проведения NGS является развитие нефротического синдрома на первом году жизни, наличие отягощенного анамнеза по нефротическом синдрому и раннему развитию хронической почечной недостаточности, наличие различных экстраренальных признаков в сочетании с НС, отсутствие реакции на стероидную и/или иммуносупрессивную терапию.
В качестве примера приводим наиболее часто встречаемые моногенные формы НС, приводящие к развитию стероидной резистентности (табл. 2).
Изучение причин развития нефротического синдрома связано с исследованиями, определяющими состояние белков щелевой мембраны подоцитов, а именно выявление мутаций в генах, определяющих развитие патологии.
В экспериментальных исследованиях было показано, что мутации генов, определяющих состояние структур гломерулярной базальной мембраны, лежат в основе моногенных форм нефротического синдрома [29]. Одним из таких компонентов структуры клубочка является белок цитоплазмы подоцитов — а-актинин-4, который находится в почках, стенках сосудов, основной функцией которого является связывание белкового комплекса щелевой мембраны подоцитов и гломерулярной базальной мембраны [29].
Еще одним из важных компонентов щелевой мембраны клубочка является нефрин. Нефрин кодируется семейством генов NEPH1, NEPH2, NEPH3, мутация которых приводит к развитию СРНС с рождения [30]. Помимо нефрина важную роль в развитии врожденного нефротического синдрома играет интегральный белок мембраны — подоцин. Он участвует в связывании нефрина в подоцитах клубочка, входя в состав щелевидной мембраны. При морфологическом исследовании почек у пациентов с нефротическим синдромом, вызванным мутацией гена подоцина, определяется фокальный сегментарный / глобальный гломерулосклероз [28-30].
В работах M. Pickering и соавт. (2013) продемонстрирована корреляция между типом мутаций генов и возрастом дебюта ФСГС. Это отчетливо видно при развитии СРНС в детском возрасте, определяемое мутациями в генах NPHS1, NPHS2, LAMB2, и PLCE1, тогда как мутации в генах ACTN4, TRPC6 приводят к развитию НС у взрослых пациентов [31]. Также замечено, что при ранних дебютах нефротического синдрома, особенно в первые 3 месяца жизни, более чем в 85% случаев НС имеет моногенную причину [28].
Кроме методов NGS сегодня стали активно развиваться и другие методы молекулярной диагностики, применяемые для изучения динамических продуктов, к которым, в первую очередь, относится РНК.
С 2015 г. в НИКИ педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева стала использоваться технология nCounter от компании Nanostring при различных заболеваниях, в том числе и при нефротическом синдроме. Одним из направлений является изучение экспрессии различных генов, кодирующие белки, рецепторы и др., приводящие к развитию нефротического синдрома, а также активно изучаются вопросы фармакогенетики иммуносупрессивных и стероидных препаратов.
В последние годы обсуждается вопрос о роли гена множественной лекарственной устойчивости ABCB1 (кодирует P-гликопротеин) в формировании зависимости и резистентности к стероидной терапии у детей с первичным нефротическим синдромом. P-гликопротеин, также известный как MDR1 (Multiple Drug Resistance 1), ABCB1 (ATP -bindingcassette B1) — является одним из самых важных белков клеточной мембраны, ответственных за перенос веществ из клетки во внешнюю среду. Ген ABCB1 находится на хромосоме 7q21 и относится к суперсемейству АТФ-связывающих кассетных транспортеров с широким спектром специфичности — его транспортные возможности распространяются на вещества от 300 до 2000 Да. Предполагается, что белок MDR1, массой 170 кДа, эволюционно возник в качестве защитного механизма против токсичных субстанций, образующихся в клетке. Широкая экспрессия mDr1 в норме в различных тканях (гемопоэтической системе, клетках печени и почек, периферических мононуклеарных клетках крови, макрофагах, натуральных киллерах, дендритных клетках, Т- и В-лимфоцитах) служит для экспорта ксенобиотиков [32]. Предполагается, что отсутствие ответа или незначительный ответ на глюкокортикостероиды при нефротическом синдроме может быть обусловлено повышенной экспрессией гена ABCB1, так как установлено, что именно P-гликопротеин ответственен за фоновый экспорт из клетки таких лекарственных средств, как винкристин, верапамил и, собственно, глюко-кортикоиды.
Коллективом исследователей НИКИ педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева с 2019 г. ведется научная работа по изучению молекулярно-гене-тических механизмов стероидной резистентности и стероидной зависимости первичного нефротическо-го синдрома у детей. Целью исследования является повышение эффективности лечения путем разработки молекулярно-генетических критериев персонализированной терапии.
Полученные данные продемонстрировали, что уровень экспрессии гена ABCB1 выше у пациентов со СРНС, чем у больных с ответом на терапию глю-кокортикоидами. В клинической практике больные со стероид-зависимым нефротическим синдромом дают рецидивы заболевания на фоне снижения дозы преднизолона или сразу после его отмены, что, вероятнее всего, объясняется быстрой элиминацией преднизолона из клеток-мишеней, и в дальнейшем, вероятно, потребует пересмотра схем лечения [33].
В отличие от предыдущих исследований в других центрах, где оценивался уровень экспрессии белка / рецептора, в настоящей работе определялась концентрация мРНК (матричная РНК) у конкретного пациента, что, вероятнее всего, будет более объективным показателем, не зависящим от сопутствующей терапии [19-20]. Это продемонстрировано в ранее проведенных исследованиях с антагонистами
Таблица 2. Основные причины развития стероидрезистентного нефротического синдрома[28] Table 2. Main causes of steroid-resistant nephrotic syndrome [28]
Стероид-резистентный нефроти-ческий синдром Тип наследования Особенности фенотипа / Морфологический вариант Ген / продукт
Белки щелевидной диафрагмы
Врожденный СРНС (Финский тип) АР Врожденный нефротический синдром, ХПН. ФСГС, НСМИ, мембранопролифера-тивный гломерулонефрит NPHS1, Нефрин
СРНС, тип 2 АР ФСГС, Хроническая почечная недостаточность NPHS2, Подоцин
СРНС, тип 3 АР ФСГС, Диффузный мезангиальный склероз, ХПН PLCE1, Фосфолипаза C
СРНС, тип 4 АР(АД) ФСГС, НСМИ, ХПН CD2AP CD2-ассоциированный протеин
Ядерные факторы транскрипции
Синдром Дениса — Драша, Frasier синдром АД ФСГС, Опухоль Вильмса, псевдогермафродитизм WT1, Белок супрессор. Регуляция эмбрионального развития почек и гонад
Schimke синдром АР ФСГС. Первичный T и B клеточный иммунодефицит. Костные дисплазии SMARCAL1 HepA-relatedprotein актин-зависимый регулятор хроматина
Наил-Пателла синдром АД ФСГС, ониходисплазия, отсутствие надколенника LMX1B Фактор транскрипции LIM 1ß
Белки гломерулярной базальной мембраны
Синдром Пирсона АР ФСГС. Отмечается аномалии развития глаз: атрофия сетчатки и роговицы, микрокория. LAMB2 Ламинин^2
Врожденный НС АР Нефротический синдром с рождения в сочетании с буллезным эпидермолизом. ФСГС ITGB4 ß4-интегрин — рецептор ламинина.
Врожденный НС АР Нефротический синдром с рождения в сочетании с буллезным эпидермолизом и интерстициальным поражением легких. ФСГС ITGA3 а3-интегрин
Компоненты цитоскелета подоцитов
ФСГС, тип 1 АД СРНС, ФСГС ACTN4 а-актинин-4
ФСГС, тип 4 - СРНС, ФСГС MYH9 Миозин тяжелых цепей IIA
ФСГС, тип 5 АД СРНС, ФСГС, раннее развитие ХПН. INF2. Инвертированный формин 2 тапа.
ФСГС, тип 6 АД СРНС, ФСГС. MYO1E. Миозин класса 1-e.
Примечание: АР — аутосомно-рецессивный; АД — аутосомно-доминантный. Note: АР — autosomal recessive; Ад — autosomal dominant.
рецептора ABCB1, когда удавалось добиться снижения экспрессии белка на фоне приема циклоспорина [33-35]. На основании изучения РНК будут разработаны диагностические панели на основе ПЦР-Real-Time, которые позволят еще до начала терапии глюкокортикостероидами определиться с оптимальной тактикой ведения пациента с нефро-тическим синдромом.
К сожалению, до настоящего времени не существуют подтвержденных биомаркеров в моче или сыворотке крови для диагностики стероид-чувствительных или стероид-резистентных форм НС. Однако несколько биомаркеров показали обнадеживающие результаты еще на этапе открытия, но требуют дополнительного анализа на больших когортах пациентов.
Развитие молекулярной биологии определило перспективные направления поиска причин стероидной резистентности и зависимости не только неф-ротического синдрома, но и других заболеваний. Хотя и остается множество вопросов, уже в настоящее время существуют и разрабатываются именно генетические панели для диагностики СРНС.
Морозов С.Л.
https://orcid.org/0000-0002-0942-0103
Источник финансирования: работа выполнена в рамках финансирования Госзадания «Клинические и молекулярно-генетический критерии прогнозирования эффективности стероидной и иммуносупрес-сивной терапии первичного нефротического синдрома у детей» № 200080056.
ЛИТЕРАТУРА
1. Eddy A.A., Symons J.M. Nephrotic syndrome in childhood // Lancet. — 2003. — Vol. 362 (9384). — P. 629-639. DOI: 10.1016/ S0140-6736(03)14184-0
2. Stone H., Magella B., Bennett M.R. The Search for Biomarkers to Aid in Diagnosis, Differentiation, and Prognosis of Childhood Idiopathic Nephrotic Syndrome // Front Pediatr. — 2019. — Vol. 7. — P. 404. DOI: 10.3389/fped.2019.00404
3. Noone D.G., Iijima K., Parekh R. Idiopathic nephrotic syndrome in children // Lancet. — 2018. — Vol. 392 (10141). — P. 61-74. D0I:10.1016/S0140-6736(18)30536-1
4. Pasini A., Benetti E., Conti G., Ghio L., Lepore M., Massella L. et al. The Italian Society for Pediatric Nephrology (SINePe) consensus document on the management of nephrotic syndrome in children: Part I - Diagnosis and treatment of the first episode and the first relapse // Ital J Pediatr. — 2017. — Vol. 43 (1). — P. 41. DOI: 10.1186/ s13052-017-0356-x
5. Морозов С.Л., Воронкова А.С., Длин В.В. Значение экспрессии гена ABCB1 у детей с идиопатическим нефротическим синдромом // Нефрология. — 2021. — № 25 (1). — С. 83-89. DOI: 10.36485/1561-6274-2021-25-1-83-89
6. Игнатова М.С., Длин В.В. Нефротический синдром: прошлое, настоящее и будущее // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2017. — № 62 (6). DOI: 10.21508/1027-4065-2017-625-29-44
7. Kim J.S., Bellew C.A., Silverstein D.M., Aviles D.H., Boineau F.G., Vehaskari V.M. High incidence of initial and late steroid resistance in childhood nephrotic syndrome // Kidney Int. — 2005. — Vol. 68 (3). — P. 1275-1281. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2005.00524.x
8. Bierzynska A., McCarthy H.J., Soderquest K., Sen E.S., Colby E., Ding W.Y. et al. Genomic and clinical profiling of a national nephrotic syndrome cohort advocates a precision medicine approach to disease management // Kidney Int. — 2017. — Vol. 91 (4). — P. 937-947. DOI: 10.1016/j.kint.2016.10.013
9. Primary nephrotic syndrome in children: clinical significance of histopathologic variants of minimal change and of diffuse mesangial hypercellularity. A Report of the International Study of Kidney Disease in Children // Kidney Int. — 1981. — Vol. 20 (6). — P. 765-771. DOI: 10.1038/ki.1981.209
10. Nickolas T.L., Forster C.S., Sise M.E., Barasch N., Sola-Del Valle D., Viltard M. et al. NGAL (Lcn2) monomer is associated with
tubulointerstitial damage in chronic kidney disease // Kidney Int. — 2012. — Vol. 82 (6). — P. 718-722. DOI: 10.1038/ki.2012.195
11. Еремеева А.В., Длин В.В., Корсунский А.А., Зайкова
H.М., Бондаренко Е.Д. Клиническое значение определения липо-калина-2, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой, у пациентов с хронической болезнью почек. — 2018. — № 22 (4). — С. 50-56. DOI: 10.24884/1561-6274-2018-22-4-50-56
12. Bennett M.R., Piyaphanee N., Czech K., Mitsnefes M., Devarajan P. NGAL distinguishes steroid sensitivity in idiopathic nephrotic syndrome // Pediatr Nephrol. — 2012. —Vol. 27 (5). — P. 807-812. DOI: 10.1007/s00467-011-2075-7
13. Bertelli R., Bonanni A., Caridi G., Canepa A., Ghiggeri G.M. Molecular and Cellular Mechanisms for Proteinuria in Minimal Change Disease // Front Med (Lausanne). — 2018. —Vol. 5. — P. 170. DOI: 10.3389/fmed.2018.00170
14. Garin E.H., Diaz L.N., Mu W., Wasserfall C., Araya C., Segal M. et al. Urinary CD80 excretion increases in idiopathic minimal-change disease // J Am Soc Nephrol. — 2009. — Vol. 20 (2). — P. 260-266. DOI: 10.1681/ASN.2007080836
15. Bennett M.R., Pleasant L., Haffner C., Ma Q., Haffey W.D., Ying J. et al. A Novel Biomarker Panel to Identify Steroid Resistance in Childhood Idiopathic Nephrotic Syndrome // Biomark Insights. — 2017. — Vol. 12. DOI: 10.1177/1177271917695832
16. Gallon L., Leventhal J., Skaro A., Kanwar Y., Alvarado A. Resolution of recurrent focal segmental glomerulosclerosis after retransplantation // N Engl J Med. — 2012. — Vol. 366 (17). — P. 1648-1649. DOI: 10.1056/NEJMc1202500
17. Zimmerman S.W. Increased urinary protein excretion in the rat produced by serum from a patient with recurrent focal glomerular sclerosis after renal transplantation // Clin Nephrol. — 1984. — Vol. 22 (1). — P. 32-38.
18. Bakker W.W., Borghuis T., Harmsen M.C., van den Berg A., Kema
I.P., Niezen K.E. et al. Protease activity of plasma hemopexin // Kidney Int. — 2005. — Vol. 68 (2). — P. 603-610. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2005.00438.x
19. Bakker W.W., van Dael C.M.L., Pierik L.J.W.M., van Wijk J.A.E., Nauta J., Borghuis T. et al. Altered activity of plasma hemopexin in patients with minimal change disease in relapse // Pediatr Nephrol. — 2005. — Vol. 20 (10). — P. 1410-1415. DOI: 10.1007/s00467-005-1936-3
20. Desmedt S., Desmedt V., Delanghe J.R., Speeckaert R., Speeckaert M.M. The intriguing role of soluble urokinase receptor in inflammatory diseases // Crit Rev Clin Lab Sci. — 2017. — Vol. 54 (2). — P. 117-133. DOI: 10.1080/10408363.2016.1269310
21. Xu Y., Berrou J., Chen X., Fouqueray B., Callard P., Sraer J.D. et al. Induction of urokinase receptor expression in nephrotoxic nephritis // Exp Nephrol. — 2001. — Vol. 9 (6). — P. 397-404. DOI: 10.1159/000052638
22. Wei C., Möller C.C., Altintas M.M., Li J., Schwarz K., Zacchigna S. et al. Modification of kidney barrier function by the urokinase receptor // Nat Med. — 2008. — Vol. 14 (1). — P. 55-63. DOI: 10.1038/ nm1696
23. Wei C., Trachtman H., Li J., Dong C., Friedman A.L., Gassman J.J. et al. Circulating suPAR in two cohorts of primary FSGS // J Am Soc Nephrol. — 2012. — Vol. 23 (12). — P. 2051-2059. DOI: 10.1681/ ASN.2012030302
24. Piyaphanee N., Ma Q., Kremen O., Czech K., Greis K., Mitsnefes M. et al. Discovery and initial validation of a 1-B glycoprotein fragmentation as a differential urinary biomarker in pediatric steroid-resistant nephrotic syndrome // Proteomics Clin Appl. — 2011. — Vol. 5 (5-6). — P. 334-342. DOI: 10.1002/prca.201000110
25. McCarthy E.T., Sharma M., Savin V.J. Circulating permeability factors in idiopathic nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis // Clin J Am Soc Nephrol. — 2010. — Vol. 5 (11). — P. 2115-2121. DOI: 10.2215/CJN.03800609
26. Doublier S., Zennaro C., Musante L., Spatola T., Candiano G., Bruschi M. et al. Soluble CD40 ligand directly alters glomerular permeability and may act as a circulating permeability factor in FSGS // PLoS One. — 2017. — Vol. 12 (11). — P. e0188045. DOI: 10.1371/ journal.pone.0188045
27. Warejko J.K., Tan W., Daga A., Schapiro D., Lawson J.A., Shril S. et al. Whole Exome Sequencing of Patients with Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome // Clin J Am Soc Nephrol. — 2018. — Vol. 13 (1). — P. 53-62. DOI: 10.2215/CJN.04120417
28. Морозов С.Л., Длин В.В., Садыков А.Р., Воронкова А.С., Су-хоруков В.С. Механизмы резистентности к иммуносупрессивной терапии у пациентов с нефротическим синдромом // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2017. — № 62 (4). — С. 19-24. DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-4-19-24
29. Pätäri-Sampo A., Ihalmo P., Holthöfer H. Molecular basis of the glomerular filtration: nephrin and the emerging protein complex at the podocyte slit diaphragm // Ann Med. — 2006. — Vol. 38 (7). — P. 483-492. DOI: 10.1080/07853890600978149
30. Duma D., Jewell C.M., Cidlowski J.A. Multiple glucocorticoid receptor isoforms and mechanisms of post-translational modification // J Steroid Biochem Mol Biol. — 2006. — Vol. 102 (1-5). — P. 11-21. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2006.09.009
31. Zhou J., Cidlowski J.A. The human glucocorticoid receptor: one gene, multiple proteins and diverse responses // Steroids. — 2005. — Vol. 70 (5-7). — P. 407-417. DOI: 10.1016/j.steroids.2005.02.006
32. Bauer B., Hartz A.M.S., Pekcec A., Toellner K., Miller D.S., Potschka H. Seizure-induced up-regulation of P-glycoprotein at the blood-brain barrier through glutamate and cyclooxygenase-2 signaling // Mol Pharmacol. — 2008. — Vol. 73 (5). — P. 1444-1453. DOI: 10.1124/mol.107.041210
33. Youssef D.M., Elbehidy R.M., Abdelhalim H.S., Amr G.E. Soluble interleukine-2 receptor and MDR1 gene expression levels as inflammatory biomarkers for prediction of steroid response in children
with nephrotic syndrome // Iran J Kidney Dis. — 2011. — Vol. 5 (3). — P. 154-161.
34. Crettol S., Venetz J-P., Fontana M., Aubert J-D, Ansermot N., Fathi M. et al. Influence of ABCB1 genetic polymorphisms on cyclosporine intracellular concentration in transplant recipients // Pharmacogenet Genomics. — 2008. — Vol. 18 (4). — P. 307-315. DOI: 10.1097/ FPC.0b013e3282f7046f
35. Морозов С.Л., Аксенова М.Е. Первичный нефротический синдром у детей. Перспективы персонализированной терапии // Практическая медицина. — 2018. — № 8. — С. 39-42.
НОВОЕ В МЕДИЦИНЕ. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ
МЕДИКИ ПРЕДЛОЖИЛИ НОВЫЙ СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АТ0ПИЧЕС-К0Г0 ДЕРМАТИТА
Как передает Medical Express, Медицинская школа Калифорнийского университета выявила универсальный штамм бактерий, ^ полученных из здоровой кожи человека, который может вылечить
|атопический дерматит. Специалисты исследовали безопасность и механизмы действия этих бактерий (уже проведены испытания на животных и 1-я фаза клинических исследований). Две трети участников клинического исследования из 54 человек сообщили об улучшении симптомов, атесты показали сокращение популяции опасного патогена, золотистого стафилококка, на коже. Они стали меньше жаловаться на зуд и воспаление, при этом побочных эффектов зафиксировано не было. Проверке подвергли более 8000 изолятов стафилококковых бактерий, полученных с кожи здоровых людей. Ученые выявили несколько штаммов, которые подавляют рост золотистого стафилококка - патогенной бактерии, которая усугубляет течение кожных заболеваний. После многочисленных проверок был идентифицирован единственный штамм бактерий под названием Staphylococcus hominis A9, который однозначно подходил для лечения атопического дерматита. Например, данный штамм практически полностью излечил мышей с дерматитом (лосьон с Staphylococcus hominis наносили на кожу 2 раза в день на протяжении 3 дней).
Источник: www.meddaily.ru
