CC BY
38
Виноградова Ю.Н., Ильин Н.В.
ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова» МЗ РФ Санкт-Петербург
ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ЛИМФОМ (ЛЕКЦИЯ) ЧАСТЬ 2
Vinogradova Y.N., Ilyin N.V.
A.M. Granov Russian Research Center of Radiology and Surgical Technologies
RADIOTHERAPY FOR LYMPHOMAS
Лимфома Ходжкина (ЛХ); первичное лечение.
1. Классическая ЛХ, ранние стадии у пациентов 18-60 лет, подтвержденный ПЭТ/КТ с l8F-ФДГ.
После 2-4 циклов ABVD проводится ЛТ (^Т), СОД 30 Гр обычным фракционированием.
У больных с благоприятным прогнозом - исходно не более 2 зон поражения, отсутствие экстрано-дального поражения, массивных конгломератов (не более 5 см по КТ), ускоренного СОЭ и наличие негативных результатов (по шкале Deauville 1-2 балла) промежуточного ПЭТ/КТ, можно ограничиваться 2 циклами ABVD и ЛТ (^Т) СОД 20 Гр. Для остальных пациентов этой группы предпочтение следует отдавать 4 циклам ABVD, и при полном ответе по данным ПЭТ/КТ (по шкале Deauville 1-2 балла) или КТ (остаточные образования менее 2,5 см) рекомендована ЛТ СОД 20 Гр, а при ответе по ПЭТ/КТ 3 балла по шкале Deauville, либо остаточных образованиях более 2,5 см - СОД 30 Гр (^Т).
У больных с неблагоприятными факторами прогноза (ускоренное СОЭ, 3 и более очагов поражения) после 4 циклов ABVD проводится ЛТ в СОД 30Гр (^Т), а при наличии массивных (> 10 см) лимфоузлов средостения и (или) Е-стадии рекомендуется проведение 2 циклов ВЕАСОРР эскалированный + 2 циклов ABVD с последующей ЛТ СОД 30 Гр (^Т).
Больным, которым не проводилось ПЭТ-исследование, а также пациентам с коморбидно-стью, которым не может быть проведено 2 цикла ВЕАСОРР эскалированный + 2 цикла ABVD, рекомендуется проведение 6 циклов ABVD с последующей ЛТ СОД 30 Гр (^Т). Для больных с ответом по промежуточной ПЭТ/КТ 4-5 баллов по шкале Deauville терапия после 2 циклов ABVD может быть усилена 2 циклами ВЕАСОРР эскалированный с последующей ЛТ (^Т) 30 Гр.
Таким образом, все больные ЛХ ранних стадий при наличии ответа после ПХТ должны получать ЛТ.
2. Классическая ЛХ, распространенные стадии у пациентов 18-60 лет.
Стандартом лечения является ПХТ в сочетании с ЛТ на зоны больших (> 2,5 см) опухолевых очагов, оставшихся после лекарственной терапии.
У больных без симптомов интоксикации с МПИ 0-2 рекомендовано только 6 циклов ЛБУО и при дости-
жении полной ремиссии уже после 2 и (или) 4 циклов ЛТ не проводится. При достижении только частичной ремиссии после 4 циклов ЛБУО возможно проведение еще 2 циклов ЛБУО с последующей ЛТ СОД 30-36 Гр на резидуальные очаги размером более 2,5 см.
У больных с симптомами интоксикации и (или) МПИ 3-7 рекомендуется ПХТ по схеме ВЕАСОРР-14 (8 циклов) или ВЕАСОРРэскалированный (6 циклов) с последующим облучением остаточных очагов размером 2,5 см и более СОД 36 Гр. Если после ПХТ выполнялось промежуточное ПЭТ/КТ-исследование, то при метаболическом ответе 1-3 по шкале Оeauville СОД можно уменьшить до 30 Гр, а при ответе 4-5 по шкале Оeauville - СОД 36 Гр.
У больных, получавших интенсивную лекарственную терапию в полном объеме без остаточных очагов или их наличии до 2,5 см с полным метаболическим ответом по данным ПЭТ-2 и ПЭТ/КТ после лекарственного лечения может быть рассмотрен вопрос об отказе от ЛТ после соответствующей консультации радиотерапевта.
У пациентов, выполнивших ПЭТ/КТ до начала лечения и еще позитивных (4-5 баллов по шкале Оeauville) после 2 циклов ЛБУО, рекомендуется интенсификация терапии до ВЕАСОРР эскалированный (4-6 циклов) или ВЕАСОРР-14 - 6 циклов.
Больным, завершившим плановую ПХТ, дополнительно рекомендуется локальная ЛТ, кроме ранее указанных ситуаций, в следующих случаях:
- при исходном поражении костей при сохранении ПЭТ-позитивных резидуальных очагов в них и отсутствии других признаков заболевания; СОД - 36 Гр.
- при исходном поражении позвонка с мягкоткан-ным компонентом и неврологической симптоматикой; СОД - 36 Гр на исходно пораженный позвонок независимо от результатов лекарственного лечения и данных ПЭТ/КТ - СОД 20-30 Гр
- при остаточном после ПХТ поражение участка легкого по данным КТ или ПЭТ/КТ; СОД 20 Гр. При множественных очагах в обоих легких ЛТ не проводится.
3. Классическая ЛХ, пациенты старше 60 лет.
Больным старше 60 лет с распространенными стадиями ЛХ рекомендуется индивидуальный выбор программы лечения в зависимости от сопут-
ствующих заболеваний. Применение интенсивных программ ВЕАСОРР не рекомендуется в этом возрасте в связи с высоким риском смертности, ассоциированной с терапией, поэтому предпочтительны программы ^РР, СОРР, AVD, СУР, СНОР-21. Лучевая терапия проводится на ПЭТ-позитивные очаги в указанных ранее дозах, но с допустимой минимизацией объема облучения, особенно средостения.
При лечении ранних стадий у больных старше 60 лет также рекомендуется индивидуальный подход с учетом указанных факторов коморбидности, но, с другой стороны, также с учетом проведения необходимого объема лекарственной и лучевой терапии.
Нодулярная ЛХ с лимфоидным преобладанием (НЛПЛХ); первичное лечение.
1. Ранние стадии у пациентов старше 18 лет. Больным без массивного опухолевого поражения проводится ЛТ (^Т) СОД 30 Гр и/или монотерапия ритуксимабом в режиме для ранних стадий В-клеточных лимфом: Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в ка-пельно 1 раз в неделю №4.
При наличии массивного опухолевого поражения и/или симптомов интоксикации рекомендовано проведение ПХТ по схеме ABVD в комбинации с ри-туксимабом (R-ABVD) и ЛТ (^Т) 30 Гр.
2. Распространенные стадии у пациентов старше 18 лет. Рекомендовано проведение режима R-СНОР или R-ABVD ± ЛТ СОД 30 Гр в зависимости от наличия (отсутствие) остаточных очагов 2,5 см и более.
Лимфома из клеток мантии. У очень небольшого числа пациентов с лимфомой из клеток мантии, 1-11 стадии без массивного вовлечения лимфоузлов и факторов риска в качестве терапии 1 линии после 4-6 циклов ПХТ по схеме R-СНОР может быть использована локальная ЛТ (^Т) в СОД 30 Гр при достижении полной ремиссии после ПХТ или 36-40 Гр при частичном ответе.
Фолликулярная лимфома (ФЛ). До принятия решения о необходимости начала противоопухолевого лечения при ФЛ следует определить объем опухоли, т.е. наличие низкой или высокой опухолевой нагрузки. Низкая опухолевая нагрузка устанавливается у больных, у которых нет следующих критериев:
- опухолевые лимфоузлы или опухолевые массы более 7см, лимфоузлы более 3 см в 3 различных зонах, симптомы сдавления органов, плеврит, асцит, спленомегалия, поражение печени, почек или костей;
- лабораторные - повышение уровня сывороточной ЛДГ и/или бета2-микроглобулина, цитопения (анемия НЬ <10 г/дл или лейкопения <3,0х109/л, или тромбоцитопения <100 х109/л), связанная с поражением костного мозга;
- симптомы интоксикации, ECOG >2, генерализация опухолевого процесса в последние 3 месяца. Для больных с низкой опухолевой нагрузкой возможны активное наблюдение, монотерапия ритуксимабом, лучевая терапия при локальных стадиях.
Ионизирующая радиация высокоэффективна при ФЛ и может быть или единственным методом лечения у больных с локальными стадиями заболевания или использоваться в комбинированной терапии, как при локальном, так и распространенном процессе. Характерно практически полное отсутствие местных рецидивов в зоне облучения. Рекомендуемый объем облучения - ^Т, фракционирование - обычное, СОД - 24 Гр при первичной терапии с радикальной целью; дозы не меняются при химиолучевом лечении. У больных с рецидивами или паллиативном лечении может быть эффективно использована схема 2 х 2 Гр, нередко приводящая к полному местному ответу; этот вариант фракционирования может быть применен неоднократно.
Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВКЛ). Стандартом лечения локальных стадий ДВКЛ является 6 циклов иммунохимиотера-пии по схеме R-СНОР-21. При достижении полного метаболического ответа после окончания лекарственного этапа больным с исходно массивными опухолевыми поражениями (более 7 см) и/или локальными экстранодальными очагами с целью консолидации ремиссии рекомендуется лучевая терапия в объеме ^Т; применяется обычное фракционирование до СОД 30-36 Гр. При достижении частичной ПЭТ-позитивной ремиссии также рекомендована лучевая терапия в объеме ^Т с применением обычного фракционирования до СОД 36-40 Гр.
Стандарта лечения пациентов с распространенными стадиями ДВКЛ нет. После проведения им-мунохимиотерапии лучевая терапия может быть рассмотрена как один из вариантов продолжения лечения в случаях исходно крупных и/или остаточных ПЭТ-позитивных очагов при условиях, указанных выше, но СОД должна быть 36-50 Гр.
Использование лучевой терапии при первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме после различных схем иммунохимиотерапии ^-СНОР, МАСОВ-В+^ DA-EPOCH+R) до настоящего времени является частым подходом как при ПЭТ-позитивных, так и ПЭТ-негативных очагах в средостении после иммунохимиотерапии, хотя при последнем варианте исхода активно проводятся исследования по возможности отказа от лучевой терапии; пока окончательных результатов в этом отношении нет.
Заключение. Несмотря на развитие новых технологий и способов лекарственного лечения лучевая терапия является неотъемлемой эффективной частью лечения во многих клинических ситуациях у больных с различными видами лимфом. Этому способствует активное внедрение новых технологий и способов облучения, которые усиливают локальный противоопухолевый контроль и уменьшают риски ранних и поздних лучевых осложнений.
Множественная миелома. При множественной миеломе локальная лучевая терапия используется с
паллиативной целью при угрозе патологических переломов в опорных частях скелета на крупные очаги поражения (позвоночник, кости таза, бедренные, мало- и большеберцовые, плечевые кости), даже при отсутствии болевого синдрома; при наличии патологических переломов (при переломах длинных трубчатых костей требуется предварительная иммобилизация); при неврологической симптоматике, связанной со сдавлением опухолью спинного мозга и его корешков; с обезболивающей целью при наличии выраженного болевого синдрома. Локальная лучевая терапия также может быть назначена в отдельных случаях при резистентно-рецидивирующих костных и экстрамедулярных плазмоцитомах, сопровождающих множественную миелому.
У большинства больных с множественной миело-мой при облучении с паллиативной целью костных поражений отмечается выраженный противоболевой эффект, улучшение двигательной активности, уменьшение парестезии, редукция экстрамедулярных образований. При этом рекомендованы различные равно-эффективные режимы фракционирования со средними и крупными фракциями: 1 фр. х 8 Гр; 4 фр. х 5 Гр; 5 фр. х 4 Гр; 10 фр. х 3 Гр; схема с меньшим числом фракций рекомендована более тяжелым больным.
У больных с мягкотканными экстрамедулярными плазмоцитомами рекомендовано обычное фракционирование дозы 30-36 Гр; у пациентов с солитарны-ми плазмоцитомами кости рекомендовано среднее
Рисунок 9 (Плазмоцитома. До и после ЛТ)
Рисунок 10 (плазмоцитома. до и после ЛТ)
фракционирование до суммарных эквивалентных доз 36-42 Гр (рис. 9, 10).
Современная лучевая терапия для экстра-нодальных неходжкинских лимфом. Первичная лимфома ЦНС. У большинства больных определяют ДВКЛ. ЛТ применяют как консолидирующую терапию после ПХТ. НХЛ ЦНС - мультифокальный процесс с микроскопическим распространением опухоли вдали от явных очагов. Поэтому облучение всего объема головного мозга - стандартный подход; ценность дополнительного буста не доказана и в широкой практике не рекомендуется. Вовлечение в процесс оболочек мозга с изменениями в цереброспинальной жидкости требуют и системной и интратекальной химиотерапии, а спинальное облучение не является стандартом.
Так как зрительный нерв и сетчатка являются частью ЦНС, при облучении головного мозга всегда надо включать заднюю часть орбиты, если даже нет данных за ее поражение. Если до ПХТ есть данные за поражение органа зрения, при облучении головного мозга поля должны быть расширены за счет включения глазного яблока в дозах 30-36 Гр.
Поля - CTV: С1-2 - задние отделы глаз. Изоцентр расположен кпереди от костного угла орбиты. Можно также ориентироваться на переднюю границу PTV, которая проходит через задний отдел глазного яблока с изоцентром в 5 мм позади хрусталиков.
- Если глаза поражены, они оба должны быть включены полностью в поле облучения.
- Роль буста на опухоль неясна и не рекомендована большинством экспертов.
Дозы - Консолидирующая СОД после ПХТ и полной ремиссии - 24 Гр.
- После неполной ремиссии или при рецидиве после ПХТ 36-45 Гр (РОД - 1,5-1,8 Гр).
- Для только ЛТ - 40-50 Гр (РОД - 1,5-1,8 Гр).
- Для паллиативной ЛТ: 30-36 Гр за 10-15 фракций.
Твердая мозговая оболочка. Первичное поражение бывает очень редко; почти всегда - это лимфома маргинальной зоны; часть остается локализованной в пределах dura mater и поэтому излечима только ЛТ. Может быть несколько очагов поражения.
Объемы облучения и дозы. Если более одного
поражения, начинать надо с облучения всего головного мозга до 24 Гр и затем добавить на очаг поражения дополнительно 12 Гр. Единственный очаг облучения CTV=PTV=GTV+5 мм до 30-36 Гр (рис.11).
Лимфома орбиты и придатков глаза. В большинстве случаев ЭНХЛ с поражением органа зрения вовлекаются конъюнктива, слезные железы, веки и ретробульбарные мягкие ткани; 15% - билатеральные поражения. В основном МАКТ-лимфомы, менее часто ФЛ, ДВКЛ. При индолентных НХЛ первичная ЛТ считается методом выбора, даже при локализованных билатеральных поражениях. ЛТ также может использоваться в качестве консолидирующего лечения при ДВКЛ.
При ретробульбарных поражениях, вовлечении слезной железы, а также при конъюнктивальных лимфомах в объем облучения включается вся орбита; таким образом, СTV включает костные стенки орбиты и может быть расширен при подозрении на вовлечении какой-либо экстраорбитальной области (что редко при лимфомах маргинальной зоны). Частичное облучение орбиты сопряжено с риском локального рецидива.
Для опухолей, ограниченных конъюнктивой или веками, облучаемый объем должен включать все конъюнктивальные своды, но не нужно включать всю орбиту. В этой ситуации подходит применение электронов энергией 4-6 МэВ, в ряде случаев с применением болюса из тканеэквивалентных материалов. Для снижения риска лучевых повреждений переднего отрезка глазного яблока используется защитная линза (рис.12).
Острая токсичность после ЛТ возникает в виде легких и средних кожных и конъюнктивальных реакций. Поздние осложнения относительно незначительные и выражаются в виде катаракты (30-50%) и средней степени синдрома «сухого глаза». Уменьшение дневной фракции до 1,5-1,8 Гр может быть важным фактором снижения токсичности. Хотя в большинстве литературных источников для индо-лентных орбитальных лимфом рекомендуется СОД 30-36 Гр, при дозе в 24-25 Гр показан высокий уровень локального контроля и небольшое количество осложнений при облучении фолликулярных лим-фом и лимфом маргинальной зоны.
яй
: 5)
Рисунок 11. MALT-лимфома твердой мозговой оболочки (цит. по Бабичева Л.Г. и соавт., Современная онкология, 2016).
Рисунок 12. MALT-лимфома конъюнктивы до и после ЛТ.
При ДВКЛ при достижении полной ремиссии после химиотерапии доза ЛТ должна быть ограничена 30 Гр. При частичной ремиссии вся орбита должна получить не более 30-36 Гр с защитой передней поверхности глаза и слезных желез, если это возможно. Доза 36 Гр должна быть подведена лищь на видимые специфические изменения, и при этом должна использоваться сложная техника планирования.
Объемы: индолентные лимфомы - СТУ: для большинства случаев индолентных лимфом - все костные стенки орбиты, может быть расширен при явном вовлечении или подозрении на вовлечение какой-либо экстраорбитальной области. Когда болезнь ограничена конъюнктивой, СТУ включает весь конъюнктивальный мешок и локальные поражения век.
- отступ РТУ - обычно 5 мм.
Доза: индолентные лимфомы - 24-25 Гр по 1,5-2,0 Гр за фракцию.
Объемы: ДВКЛ - СТУ: вся орбита должна быть включена. При наличии резидуальной болезни после ПХТ GTV должен быть определен для «буста». Когда при ДВКЛ изолированно поражена слезная железа, СТУ для заключительной ЛТ (при ПР после ХТ) может быть ограничена слезной железой.
- отступ РТУ- обычно 5 мм.
Доза: ДВКЛ. ЛТ в качестве заключительного этапа при ПР после ПХТ - 30 Гр. При частичной ремиссии или рецидиве, или при использовании ЛТ как самостоятельного метода лечения рассматриваются дозы от 30 Гр до 36 Гр на всю орбиту и зоны вовлечения, экранируя слезную железу и избегая полной дозы на передний отрезок глаза, если возможно.
Лимфомы полости носа и параназальных синусов. В основном, NK/T-клеточные, ДВКЛ.
Объемы облучения - СТУ = исходное GTV, часто целиком пораженные структуры включаются из-за неопределенности границ начального поражения. Непораженные синусы не включают в СТУ, а шейные лимфоузлы облучают только при их поражении.
0 РТУ = СТУ + 5мм
Дозы (при ДВКЛ]. При полной ремиссии после ПХТ - 30 Гр; при частичной или неопределенной полной - 40 Гр.
В редких случаях индолентных НХЛ - СОД 24-30
Гр.
Лимфомы глотки. Чаще всего поражается кольцо Вальдейра-Пирогова (ВП), котоое включает в себя: 2 небные, 1 назофарингеальная миндалины, аденоиды в задней стенке носоглотки, язычную миндалину и промежуточную лимфоидную ткань. В основном ДВКЛ, обычно одностороннее поражение, могут вовлекаться ипсилатеральные регионарные лимфоузлы.
Объем облучения. Каждая часть кольца ВП — независимая и после ПХТ облучается конкретная миндалина. Непораженные структуры кольца не облучаются.
РТУ = СТУ + 5 мм
Лимфомы полости рта, гортани и гортаноглотки. Очень редкие поражения; индолентные лимфомы, мантийной зоны и ДВКЛ. Терапия только ЛТ дает прекрасный локальный результат для индолентных НХЛ, а в других случаях ЛТ используют для консолидации после ПХТ.
Определение GTV может быть затруднительным из-за ограничений изображения, особенно малых слизистых/подслизистых образований, точного отграничения между анатомическими структурами и малыми размерами поражения. Определение СТУ также непросто из-за редкости этих лимфом, малых знаний о микроскопической инфильтрации. GTV включают целиком пораженную структуру (гортань, гортаноглотку} или очаг поражения в полости рта. Непораженные структуры не облучают, также как и непораженные лимфоузлы.
Дозы. При полной ремиссии после ПХТ — 30 Гр, при частичной и неопределенной полной — 40 Гр. Для индолентных НХЛ и лимфом мантийной зоны — 24-30 Гр.
Лимфомы околоушной и других слюнных желез. Большинство МЛЦГ-лимфом; часто связаны с синдромом Сёгрена (поражение слезных и слюнных желез с конъюнктивитом и полиартритом). При локализованных НХЛ ЛТ может быть единственным методом лечения.
Объем облучения. СТУ - целиком слюнная железа, 3О или IMRT, СОД - 30 Гр.
НХЛ щитовидной железы. В основном ДВКЛ и МАКТ-НХЛ. Стандарт при МАКТ-лимфоме — только ЛТ; при ДВКЛ — R-СНОР + ЛТ.
СТУ - вся щитовидная железа или ее вся часть после резекции. 3D или IMRT, СОД - 30 Гр.
NK/T-клеточная лимфома, назальный тип
Вовлекаются полость носа, параназальные синусы, кольцо ВП. При распространенном процессе — прогноз неблагоприятный. ЛТ — важный компонент лечения ранних стадий этой лимфомы, т. к. локальный контроль тесно связан с общей выживаемостью. Требуется доза> 50 Гр; роль дополнительной ПХТ неясна при локализованных стадиях.
Назальный тип
Если 1Е, одностороннее поражение, верхняя или средняя часть носовой полости без местного распространения, то СТУ покрывает билатерально носовую полость, верхнечелюстную (гайморову) пазуху с этой стороны, билатерально — передние решетчатые лабиринты (пазухи) и твердое небо. При билатеральном назальном поражении CTV покрывает билатерально носовую полость, билатерально — верхнечелюстные пазухи, билатерально — передние решетчатые лабиринты (пазухи) и твердое небо.
Если опухоль расположена около заднего носового отверстия, распространяясь в носоглотку, то СТУ включает всю носоглотку. Для опухоли в переднем решетчатом лабиринте (пазухе) СТУ покрывает и задние решетчатые пазухи (лабиринты). Профилактическое облучение лимфоузлов не проводится.
Кольцо Вальдейра-Пирогова. Если ЛТ одна, то СТУ: целиком кольцо ВП, соседние структуры и шейные пораженные лимфоузлы независимо от объема поражения. Если после ПХТ достигнута полная ремиссия, СТУ включает исходный (до ПХТ) GTV с соответствующим отступом.
Доза — если только ЛТ — стандарт 50 Гр с бустом на остаточное образование 5-10 Гр. Если полная ремиссия после ПХТ, то 45-50 Гр.
Лимфомы молочной железы. В основном ДВКЛ, реже ФЛ и МАКТ-лимфома с локализованным поражением. Рекомендуется облучение всей молочной железы.
Объемы облучения, дозы
СТУ как для единственного (ЛТ) лечения, так и для консолидации — вся молочная железа. Непораженные лимфоузлы не включаются. 30 Гр, обычное фракционирование.
Лимфомы желудка. Обычно лимфома желудка мультифокальна, поэтому включают весь желудок даже при небольшом видимом поражении. Включаются пораженные перигастральные лимфоузлы и лимфоузлы ворот печени или параортальные в СТУ. Непораженные перигастральные лимфоузлы также включаются, даже если нет признаков их вовлечения.
GTV: опухоль и патологически увеличенные лим-
фоузлы
СТУ = GTV + весь желудок от пищеводожелудоч-ного соединения до двенадцатиперстной кишки; вся стенка включается
РТУ = 1ТУ + 1 см; d- 1,5-2 Гр, СОД - 30-36 Гр.
Лимфомы яичка. В основном ДВКЛ.
Облучению подвергается вся мошонка из-за высокого риска контралатерального поражения + пораженные тазово-абдоминальные лимфоузлы при ПЕ стадии. Используют электроны с необходимой энергией согласно размерам мошонки через переднее поле, может потребоваться болюс. 25-30 Гр; d -1,5-2 Гр.
Лимфомы кости
80% больных — ДВКЛ, часто 1Е; бедро, кости таза, большеберцовая кость, малоберцовая кость. 10% пациентов — с несколькими костными поражениями.
СТУ: исходный объем поражения ^ТУ с отступом согласно неопределенности субклинического распространения и качества изображения.
РТУ = СТУ + 0,5-1 см
Доза 30-40 Гр в зависимости от полной или частичной ремиссии, обычное или среднее фракционирование.
Системная лучевая терапия в лечении злокачественных лимфом:
тотальное (субтотальное) облучение тела. Системная лучевая терапия - это вид общего (системного) противоопухолевого воздействия с использованием методик, включающих ионизирующее излучение. Еще в далеком предвоенном мае 1941 года в г. Ленинграде профессором кафедры рентге-норадиологии ЛенГИДУВа Л. М. Гольштейном написана значительно опередившая свое время небольшая монография «Значение местного и общего действия рентгеновых лучей при лечении опухолей», в которой впервые показано, что в эксперименте общее (тотальное) фракционированное облучение тела (d-60R, суммарная доза — 600R), кроме тормозящего действия на первичный опухолевый очаг, вплоть до обратного его развития явно предупреждает развитие метастазов (37,5% против 100% в контроле) и создает неблагоприятные условия для их роста. Кроме того, при этом значительно задерживается рост метастазов, возникших до лучевого воздействия. При экранировании первичного очага эффект тотального облучения тела на первичную опухоль, как и другие результаты лечения были такими же, как и у животных без блока на первичную опухоль, что указывает на то, что лечебный эффект был опосредованным. Сочетанная лучевая терапия - локальное облучение очага в туморицидных дозах и тотальное облучение тела в относительно малых дозах - дает лучший эффект, нежели каждый из этих методов в отдельности, т.е. потенцирует эффект на первичную опухоль и предупреждает развитие метастазов. Так был продемонстрирован противоопухолевый эффект небольших доз ионизирующего из-
лучения при тотальном облучениее тела, механизм которого был неясен по сравнению с туморицидным действием значительно больших доз при локальном облучении опухоли.
В настоящее время мы различаем следующие виды системной лучевой терапии:
- Фотонное тотальное облучение тела(низкодоз-ный вариант) - 0,1-0,2Гр до 1-2Гр суммарно (лимфо-мы низкой степени злокачественности, первичное лечение, рецидив);
- Фотонное тотальное облучение тела (среднедо-зный вариант) - 2,0Гр однократно, как элемент кондиционирующего режима при аллотрансплантации;
- Фотонное тотальное облучение тела (высоко-дозный вариант) - 1-2Гр до 7-8-10-12 Гр суммарно (режим кондиционирования при лимфомах и лейкозах с аутотрансплантацией костного мозга или предшественников периферических стволовых клеток);
- Фотонное субтотальное облучение тела - 1Гр до 5Гр суммарно (лимфомы Ходжкина (ЛХ) и неход-жкинские лимфомы (НХЛ), первичное лечение, рецидив);
- Электронное тотальное или субтотальное облучение кожи в различных режимах при ее опухолевом поражении (НХЛ кожи, солидные метастазы);
- Облучение костных метастазов с применением радионуклиидов: Sr, 153Sm, 223Ra (только метастазы солидных опухолей);
- Сегментарное облучение;
- Радиоиммунотерапия НХЛ с помощью радио-иммуноконьюгированных антител - зевалин (ибри-тумомаб) - моноклональные антитела против СД20, коньюгированные с изотопом 90Y; бекссар (тозиту-момаб) - против СД20, коньюгированные с 1311.
Субтотальное облучение тела при лимфомах было предложено сотрудниками ЦНИРРИ МЗ СССР Л. П. Симбирцевой, Л. И. Корытовой и В.М. Виноградовым в 1981 г. С тех пор за 40 лет в отделении лучевой терапии системных заболеваний пролечено более 300 больных лимфомами. При этом изучены различные схемы лучевой терапии: 1 Гр х 4 = 4 Гр; 1 Гр х 5 = 5 Гр; 1,5 Гр х 3 = 4,5 Гр; 1,5 Гр х 4 = 6 Гр. Оказалось, что при 6 Гр более выражены гематологические осложнения в виде цитопении. Частота противоопухолевой эффективности одинакова при дозах 5 Гр и 6 Гр, а при разовой дозе - 1 Гр менее выражены острые лучевые реакции в виде тошноты и однократной рвоты. Тромбоцитопения 1У степени вообще не встречалась, лейкопения 1У степени была только у 4% больных и успешно корректировалась без развития фебрильной нейтропении. Непосредственная противоопухолевая эффективность была при ЛХ (первичные больные) — 92%, ЛХ - рецидивы — 74%, НХЛ - рецидивы — 73%. Больные с рецидивами ЛХ и
НХЛ до облучения получали ПХТ, которая была неэффективна. Кроме того, надо учитывать, что между ПХТ и лучевой терапией нет перекрестной резистентности, что важно в практическом отношении. Наибольшая непосредственная противоопухолевая эффективность у больных НХЛ (рецидивы) — 6070% отмечена при снятии интоксикации (по всем ее симптомам) и уменьшению инфильтрации легких и печени; наименьшая — 30-40% — уменьшение периферических лимфатических узлов и средостения. Наибольшая непосредственная противоопухолевая эффективность облучения у больных ЛХ (80-90%) отмечена по снятию интоксикации (по всем симптомам) и уменьшению периферических лимфатических узлов; наименьшая — 50-60% — уменьшение лимфатических узлов средостения и специфической инфильтрации в легких и печени.
В последние годы в нашей клинике эта методика используется редко в связи с развитием современной лекарственной терапии, однако и в настоящее время ряду больных такое лечение показано, но это в значительной степени предлеченные пациенты с неэффективностью многих линий химиотерапии.
Тотальное облучение тела в различных вариантах (низкодозное и среднедозное) в нашем Центре используется более 30 лет с тех пор, когда был представлен первый патент на Северо-Западе России по этой теме: «Способ формирования дозного распределения вдоль тела человека при тотальном облучении» (авторы - Н. В. Ильин, О. Н. Перелетов, Р. В. Синицин и Л. И. Корытова). Способ заключается в установке между источником облучения и телом пациента набора элементов-фильтров, регулирующих ослабление первичного потока излучения по лучам пучка. Новым в способе являются строго определенное число элементов-фильтров и технология их установки в горизонтальной плоскости оси пучка с возможностью плоско-параллельного смещения относительно друг друга так, что первый элемент-фильтр перекрывает сектор облучения от граничного луча, проходящего по касательной к голове пациента до луча, проходящего через середину плечевого сустава, второй элемент-фильтр перекрывает сектор облучения от луча, проходящего через середину плечевого сустава до луча, проходящего через середину тазобедренного сустава, третий элемент-фильтр установлен в сектор от луча, проходящего через середину тазобедренного сустава, до второго граничного луча пучка, касающегося ближней к источнику ступни нижних конечностей. Положительный эффект: способ позволяет быстро сформировать дозное распределение. На рисунке 13 представлена эта методика.
Однако, при этом был возможен только низкодозный вариант — 0,1-0,2Гр 10-15 фракций, кото-
60Со
Рисунок 14. Выравнивающий фильтр является причиной недостаточной точности подведения дозы.
Рисунок 13. Методика тотального облучение горизонтальным пучком с расстояния около 4-х метров с использованием компенсаторов I, II, III (60^)
Авторы: Червяков Александр Михайлович, Юркова Людмила Евгеньевна, Мус Виктор Федорович, Ильин Николай Васильевич, Бочкарева Татьяна Николаевна, Чубуков Игорь Яковлевич.
Рисунок 15. ЛУЭ. Облучение в двух режимах: ротационное и статическое с применением клиновидного фильтра. Отсутствуют дополнительные приспособления - поглотители.
рый был эффективен у больных индолентными лимфомами; при этом пациент длительно (30-60 мин) находился в каньоне из-за низкой мощности излучателя и большого расстояния от источника. В 2009г. группой авторов Центра был разработан способ тотального облучения тела на линейном ускорителе электронов.
Способ обеспечивает повышение точности подведения дозы ионизирующего облучения и сокращение времени процедуры за счет исключения из схемы облучения поглотителя ионизирующего излучения. Проводят ротационное облучение пациента при размещении его на лечебном столе в плоскости ротации источника, вращаемого вокруг изоцентра ротации. Дополнительное использование статического облучения перед-незадними полями компенсирует возникающую при ротационном облучении неравномерность распределения дозы вдоль продольной оси тела пациента, причем осуществляют его с использованием клиновидного фильтра, направляя основание его к середине тела пациента (рис. 14-16).
Проведение ТОТ является сложно выполнимым и трудоемким. Поэтому нами была проведе-
на дополнительная работа по усовершенствованию ТОТ (патент на изобретение № 2760613 от 29.11.2021г. «Способ тотального облучения тела пациента»).
Технический результат настоящего изобретения состоит в осуществлении универсального, пригодного для широкого клинического использования способа тотального облучения, что достигается за счет регулирования количества мо-ниторных единиц внутри отдельных сегментов сектора ротационного облучения (рис.17).
23.05.2013г. В нашем Центре впервые в России проведено по этой методике среднедозное (2 Гр однократно) тотальное облучение тела у больного Д. (50 лет) с диагнозом: хронический лим-фолейкоз, резистентное течение. Облучение проведено в рамках кондиционирующего режима в сочетании с флударабином для подготовки алло-генной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТСК). Последняя была успешно проведена больному в НИИ детской гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой (Санкт-Петербург) на следующий день (24.05.2013г.) Этот режим считается немиелоаблативным. Ми-елоаблативные режимы для алло-ТГСК очень токсичны. В конце 90-х годов было показано (в эксперименте и в клинических исследованиях) наличие эффекта «трансплантат-против-опу-холи», что привело к разработке немиелоабла-тивных режимов кондиционирования. Giralt S. и соавторы (США) в 1997 году и Slavin S. с соавторами (Израиль) в 1998 году опубликовали работы, показавшие, что для приживления донорских ГСК достаточно сравнительно небольших доз ци-тостатиков или облучения, главное, чтобы они обладали иммуносупрессивным эффектом для обеспечения иммунологической толерантности. Аллогенная ТГСК может приводить к длительным ремиссиям у больных с рецидивами и резистентным течением лимфом, хорошие результаты получены при острых и хронических лейкозах. Лечебный эффект алло-ТГСК основан на реакции «трансплантат-против-лимфомы». Немиелоабла-тивные режимы кондиционирования, т. е. режимы подготовки к трансплантации со сниженной токсичностью, делают алло-ТГСК доступной для больных старшей возрастной группы с сопутствующими заболеваниями. Тотальное облучение тела в средних дозах элиминирует Т-лимфоциты пациента, вызывает иммунную толерантность и позволяет прижиться донорскому трансплантату (донорским гемопоэтическим стволовым клеткам). Метод среднедозного ТОТ (2 Гр однократно) для трансплантационных режимов был разработан в Fred Hutchinson Cancer Research Center в Си-эттле (США), сначала в эксперименте на собаках, а в последующем применен у онкогематологиче-ских больных старшей возрастной группы в 2001
Рисунок 16. Дозноераспределение при тотальном облучении тела.
Авторы: Понежа Т.Е., ВиноградоваЮ.Н., Ильин Н.В., Шендерова И.А., Карпенко Е.Д.
Рисунок 17. Способ тотального облучения тела пациента.
Относительное дознос распределение электронов с энергией 6 МэВ при облучении 3 полями на РИПе=195 ем
K-Df Da ц. одного «»«•100.%
О 40 80 120 160 200 240 280 320 см
Метол» 170« «-Тр г»сич«.т
Т-гО гхм» 2-го ГОЛ" Э-ГОПОГ*
Рисунок 18. Относительное распределение электронов с энергией 6 МэВ при облучении 3 полями на РИП=195 см
году. В настоящее время в России такого вида режим кондиционирования может проводиться лишь в РНЦРХТ.
Системная лучевая терапия в лечении злокачественных лимфом:
электронное локальное и тотальное облучение кожи. Основными методами лечения первичных лимфом кожи являются местное применение цитостатиков, РША-терапия, локальное и системное применение кортикостероидов, химиотерапия. При локальных поражениях кожи в зависимости от глубины поражения, может применяться близкофокусная рентгенотерапия, электронное излучение, гамма-терапия. Основной проблемой локальной лучевой терапии лимфом кожи является частое появление новых очагов в ранее не-облученных зонах, в результате чего лучевая терапия становится «погоней» за новыми очагами. Поэтому актуальным является системное лучевое воздействие на всю кожу пациента электронами малых энергий, что наиболее применимо при распространенных кожных лимфомах.
Согласно Российским клиническим рекомендациям (2018г.), тотальное облучение кожи электронами может применяться как при ранних, так и поздних стадиях грибовидного микоза, синдрома Сезари, у пациентов с неэффективностью первой линии терапии, при прогрессировании или рецидиве заболевания. Осуществление тотального облучения кожи является трудной задачей из-за необходимости создания равномерного поля облучения с учетом кривизны поверхности тела и необходимости стыковки радиационных полей, установки компенсаторов и защитных блоков. Методика Стенфордского университета (США) проводится при расстоянии «источник-поверхность» 3,5-4,5 м, что удлиняет время облучения; при этом 80% изодоза находится на глубине 9 мм, а 20% - до 2 см. В России методика электронного
тотального облучения кожи используется только в РНЦРХТ им. ак. А.М. Гранова, куда больные направляются со всей страны. Недостатком американской методики являются большое расстояние от источника до поверхности (330 см) и время облучения.
Общим недостатком зарубежных методов является необходимость использования специального процедурного помещения с источником ионизирующего излучения именно для тотального облучения пациентов, причем значительно больших размеров, чем для обычной лучевой терапии. Это практически не позволяет проводить тотальное облучение в стандартных помещениях для лучевой терапии, сокращая тем самым ее возможности, или заставляет конструировать процедурные помещения с источником ионизирующего излучения специально только для тотального облучения, что экономически невыгодно.
Используемый с 1999 г. в ЦНИРРИ (РНЦРХТ) способ лучевой терапии кожных лимфом (патент на изобретение № 218525 от 20.07.2002 г.) позволяет применять стандартное помещение для лучевой терапии с источником электронов, проводить тотальное облучение кожи непосредственно от ее поверхности до заданной глубины проникновения опухоли на ЛУЗ с энергией электронов 4 МэВ; исключает возможность возникновения зон переоблучения или недооблучения. В последующем методика была усовершенствована (патент на изобретение № 2440162 от 20.01.2012 г.) и позволила повысить равномерность облучения поверхности тела пациента электронами и точность отпуска дозы за счет излучения, не ослабляемого дополнительными поглотителями; значительно сократить время сеанса облучения и предлучевой подготовки из-за отсутствия необходимости изготовления и использования рассеивающей и поглощающей пластины. По этой теме нами была разработана новая медицинская технология ФС № 2011/287, утвержденная в Росз-дравнадзоре 15.09.2011 года.
На рисунке 18 представлено дозное распределение при тотальном облучении кожи электронами на ЛУЗ с энергией 6 МэВ.
Ниже приведены конкретные клинические наблюдения локального и тотального электронного облучения кожи при лимфомах (рис.19-27).
До лучевой терапии. После лучевой терапии, СОД 43 Гр
Рисунок 19. Неходжкинская лимфома с иммунофенотипом периферических Т-лимфоцитов
До лечения Через 2 года после лучевой
терапии (СОД 40 Гр)
Рисунок 20. Грибовидный микоз
Рисунок 21. Периферическая Т-клеточная лимфома, генерализованное язвенное поражение кожи (Т4ЫШ0Ы0, III ст.) До и после лучевой терапии, СОД 36 Гр
Рисунок 22. Синдром Сезари (Т4ЫШ0Ы0, III ст.). До лучевой терапии
Рисунок 23. Синдром Сезари (Т4Ы1Б0М0, III ст.). До лучевой терапии
Рисунок 24. Синдром Сезари. Через месяц после облучения кожи.
Рисунок 25. Синдром Сезари. Через месяц после облучения кожи.
До лечения. После 36 Гр
Рисунок 26. Грибовидный микоз
До лечения.
Рисунок 27. Грибовидный микоз
Через месяц после 38 Гр
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Материалы лекции основаны на 40-летнем опыте ФГБУ «РНЦРХТ им. акад. А.М. Гранова» Минздрава России, Российских клинических рекомендациях и рекомендациях Международной радиотерапевтической группы лимфом (ILROG], США. Представлены этапы развития лучевой терапии лимфом и технологии, рекомендуемые в настоящее время. Показано, что лучевая терапия является неотъемлемой частью комбинированного лечения лимфом и ее современные технологии могут быть использованы в практическом здравоохранении.
