CC BY
209
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Лозартан в лечении сосудистой деменции при артериальной гипертензии
Трисветова Е.Л.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Trisvetova E.L.
Belarusian State Medical University, Minsk
Losartan in the treatment of vascular dementia hypertension
Резюме. К осложнениям артериальной гипертензии относится поражение сосудов и вещества головного мозга, вызывающее снижение когнитивных функций и представляющее значительную медико-социальную проблему. Рациональная антигипертензивная терапия, включающая лозартан, оказывает церебропротективное действие, доказанное морфологическими и клиническими исследованиями. Избирательное влияние лозартана на рецепторы 1-го типа ангиотензина II способствует улучшению местной регуляции сосудистого тонуса, стимулированию регенерации нервной ткани после перенесенного инсульта.
Ключевые слова: осложнения артериальной гипертензии, сосудистая деменция, лозартан, церебро-текция.
Summary. Complications of hypertension and related vascular lesions of the brain, causing cognitive decline, and represents a significant medical and social problem. Rational antihypertensive therapy, including losartan, has cerebral protection action proved morphological and clinical studies. Selective effect of losartan on the receptors of angiotensin II type 1 improves the local regulation of vascular tone, stimulate regeneration of nerve tissue after a stroke.
Keywords: complications of hypertension, vascular dementia, losartan, cerebral protection.
При развитии и прогрессирова-нии артериальной гипертензии (АГ) формируется сложный комплекс сосудистых изменений, обусловливающий поражение органов-мишеней. Субклиническое течение органных изменений сменяют серьезные сердечно-сосудистые события и ассоциированные заболевания, ухудшающие течение АГ качество и прогноз жизни пациента. В исследовании REGARDS
установлено, что вероятность сосудистой деменции возрастает на 12% при наличии каждого из факторов риска - АГ сахарного диабета, курения, недостаточной физической активности, симптомов депрессии [1]. Сосудистая деменция может развиваться при инсультах и без острых катастроф в церебральных артериях: систолическое артериальное давление (АД) >140 мм рт. ст. увеличивает вероятность сосуди-
стой деменции в 9,78 раза [2]. Установлено, что у 75% пациентов при длительности АГ более 5 лет диагностируют когнитивные расстройства, обусловленные деменцией [3]. После инсульта у каждого третьего больного развиваются когнитивные нарушения, трансформирующиеся в дальнейшем у многих в деменцию. По данным С. Qiu, у лиц с АГ старше 65 лет без анамнестических указаний на инсульт когнитивная дисфункция встречается в 15%, в том числе выраженная деменция - в 5% случаев, у пациентов в возрасте старше 85 лет этот показатель увеличивается до 25% [4]. Под деменцией сосудистого генеза понимают снижение когнитивных функций в результате ишемического или геморрагического повреждения мозга вследствие первичной патологии церебральных сосудов или болезней сердечно-сосудистой системы [5]. Коррекция когнитивных нарушений, снижающих продолжительность и качество жизни, уменьшающих приверженность к лечению, - актуальная медико-социальная задача.
При АГ изменения интрацере-бральных артерий и сосудов микро-циркуляторного русла головного мозга наблюдают на всем протяжении в виде деструктивных процессов, проявляющихся плазмо- и геморра-гиями в стенки, первичным некро-
зом миоцитов средней оболочки. Патологические нарушения создают предпосылки к развитию микроаневризм, геморрагических инсультов, репаративных и адаптивных процессов - гипертрофии средней мышечной оболочки экстрацеребральных артерий, истончении и ригидности стенок, удлинении и извитости сосуда. В дальнейшем образование патологической извитости обуславливает развитие гипертонических стенозов вплоть до облитерации просвета, перекалибровки сосуда, вследствие чего происходит редукция мозгового кровотока, ишемия мозговой ткани, развитие ишемиче-ских инсультов [6].
Поражение собственно вещества головного мозга в результате сосудистых нарушений определяют в виде гипертонической ангиоэнцефа-лопатии, морфологическая картина которой включает мелкоочаговые и диффузные изменения глубоких отделов головного мозга. Преимущественная локализация изменений в лобных долях головного мозга обуславливает нарушения интеллек-туально-мнестических функций у пациентов с АГ. Важными проявлениями ишемических изменений головного мозга являются участки лей-коареоза, формирующиеся в связи с нарушениями резорбции ликвора, фиброза капилляров и венул.
Сосудистые нарушения и поражение вещества головного мозга у пациентов с АГ прогрессируют, наблюдается «мозаичность» с участками снижения мозгового кровотока, определяемого в условиях повышенного АД. Зоны гипоперфузии расширяются, углубляются и способствуют нарастанию патологической неврологической симптоматики в связи с нарушенной ауторегуляцией мозгового кровотока и при неадекватной антигипертензивной терапии.
Таким образом, у пациентов с АГ причиной развития деменции являются не только инсульт, но и прогрессирующее неконтролируемое течение заболевания с хроническими сосудистыми церебральными нарушениями.
В клинических исследованиях показано, что среди факторов риска развития церебральных осложнений у пациентов с АГ отмечают степень снижения АД и стабильность его контроля. В 1990 г. R. Collins et al. в мета-анализе 9 исследований с участием 37 000 человек показали, что снижение диастолического АД на 5-6 мм рт. ст. в течение 5 лет способствует уменьшению относительного риска развития инсульта на 42%[7].
Результаты многоцентровых клинических исследований продемонстрировали эффективность антигипертензивной терапии в профилактике когнитивных рас-
стройств и деменции [7-9]. В последние годы показана способность блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) оказывать более выраженное церебропро-тективное действие по сравнению с другими антигипертензивными препаратами первого ряда [9-11].
Блокаторы рецепторов ангиотен-зина II - относительно новый класс антигипертензивных лекарственных средств, внедренный в клиническую практику в конце прошлого столетия. Препараты классы БРА блокируют ангиотензивные рецепторы 1-го типа и, в отличие от ингибиторов АПФ, не угнетают защитные эффекты, обусловленные рецепторами 2-го типа. Выделяют прямой и косвенный механизмы фармакологического воздействия БРА на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Прямой механизм обусловлен влиянием на рецепторы 1-го типа и ослаблением негативных эффектов ан-гиотензина II, косвенный механизм связан с реактивной гиперренинеми-ей и компенсаторным повышением образования ангиотензина II, вызывающего дополнительную стимуляцию рецепторов 2-го типа.
Рецепторы 1-го типа расположены в сосудах, сердце, почках, коре надпочечников. Воздействие анги-отензина II на них вызывает такие эффекты, как вазоконстрикция, гипертрофия, гиперплазия, пролифе-
рация клеток, увеличение выработки альдостерона, катехоламинов, реаб-сорбция натрия и воды, увеличение синтеза эндотелина 1, активация синтеза антидиуретического гормона, снижение чувствительности ба-рорецепторов головного мозга. БРА образуют с рецепторами 1-го типа прочную связь с последующей медленной диссоциацией, способствующей угнетению активности РААС.
Стимуляция рецепторов 2-го типа, представленных в центральной нервной системе, эндотелии сосудов, надпочечниках, органах репродукции (яичники, матка), ведет к вазодилатации, антипроли-феративному эффекту, дифферен-цировке и развитию тканей, росту эндотелиальных клеток, увеличению выработки оксида азота и натрийу-резу. А. Fournier е! а1. (2004) предположили, что стимуляция рецепторов 2-го типа способствует образованию коллатералей и повышает устойчивость нейронов к аноксии при ишемии мозга. Эта гипотеза была подтверждена в ряде экспериментов на животных, у которых применение БРА пред-отвращало церебральные осложнения. Авторы считают, что препараты, повышающие уровень ангиотензина II в крови при снижении АД способствуют более выраженной церебропротекции по сравнению с лекарственными средствами, уменьшающими его содержание. Ангио-
тензин II, стимулируя ангиотензино-вые рецепторы 1-го типа, вызывает вазоконстрикцию проксимальных, относительно крупных сосудов мозга, тем самым защищая дистальные сосуды от образования аневризм Шарко-Бушара и их разрыва. К препаратам, повышающим концентрацию ангиотензина II в крови, помимо БРА относятся диуретики, дигидро-пиридиновые и короткодействующие недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов [12-14].
В веществе головного мозга присутствуют все компоненты РААС и рецепторы к ангиотензину II. БРА способны проникать через гемато-энцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических рецепторов 1-го типа симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина в синаптическую щель по механизму положительной обратной связи, и тем самым ослаблять прессор-ное действие ангиотензина II. В то же время БРА косвенно усиливают стимуляцию ангиотензином II рецепторов 2-го типа, проявляющуюся в церебропротективном эффекте: торможении пролиферации гладко-мышечного слоя и нормализации функции эндотелия сосудов, повышении чувствительности сосудов головного мозга к вазодилататорам, улучшении местной регуляции сосудистого тонуса, снижении риска
тромбообразования, стимулировании регенерации нервной ткани после перенесенного инсульта [11-13].
БРА обладают специфичным действием, поскольку не влияют на кининовую систему и активность других нейрогуморальных систем, что улучшает их переносимость, не вызывают клинически значимую задержку калия, не влияет на метаболизм липидов и углеводов.
Способность БРА снижать частоту инсультов у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями доказана в клинических исследованиях. Убедительная доказательная база по церебропротективному эффекту существует для лозартана, представленного на фармацевтическом рынке Республики Беларусь препаратом «Сентор» (ОАО «Гедеон Рихтер»).
В исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reductionin hypertension study) с участием 9193 больных в возрасте 55-80 лет сравнивали влияние лозартана и p-адреноблокатора атенолола на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. В группе лечения лозартаном относительный риск развития осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт и смерть, был на 13% меньше, чем в группе лечения ате-нололом, а относительный риск развития фатального или нефатального инсульта - меньше на 25% [11]. В группе пациентов, получавших лозартан, вы-
явлено также улучшение познавательных функций головного мозга в пожилом и старческом возрасте.
Анализ результатов в субисследованиях показал, что у пациентов с изолированной систолической ги-пертензией и гипертрофией левого желудочка терапия лозартаном ассоциировалась с уменьшением суммарной частоты кардиоваскулярной смерти, нефатальных инсультов и инфарктов миокарда на 25%, кар-диоваскулярной смерти - на 46%, фатального и нефатального инсульта - на 40%, общей летальности -на 28% [9]. Улучшение показателей отмечено на фоне регресса гипертрофии миокарда левого желудочка. Следовательно, церебропротектив-ное влияние лозартана зависит не только от снижения АД, но и от регресса гипертрофии миокарда левого желудочка [13].
Доказательство увеличения риска развития сердечно-сосудистых осложнений при АГ в случае гипертрофии левого желудочка независимо от уровня АД и других факторов риска получено и в более ранних исследованиях. По данным Фремингемского исследования, гипертрофия левого желудочка ассоциируется с повышенным риском цереброваскулярных осложнений, в частности, с развитием инсульта и транзиторных ишемических атак у пожилых лиц. Худший прогноз имеют
лица с концентрической гипертрофией левого желудочка.
Влияние лозартана на состояние стенок эластических артерий и аорты, повышение ригидности которых рассматривается как фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений и инсульта оценивали в субисследовании, проведенном в рамках исследования LIFE усовершенствованным методом сфигмографии. Результаты субисследования показали, что лозартан снижает систолическое АД в аорте на 40 мм рт. ст., а атенолол - на 28 мм рт.ст. Таким образом, разница в степени снижения пульсового АД в аорте -28 и 11 мм рт. ст. соответственно [12].
Результаты субисследования свидетельствуют о том, что лозартан уменьшает величину отраженной от периферии пульсовой волны и улучшает упруго-эластические свойства сосудов, т.е. обладает вазопротектив-ными свойствами. Повышение жесткости сосудистого русла - следствие склеродегенеративных и атероскле-ротических изменений эластических сосудов, вызывающих увеличение скорости прямой и отраженной от периферии пульсовой волны. Преждевременное (не в диастолу, а в позднюю систолу) возвращение отраженной пульсовой волны приводит к увеличению систолического АД и, соответственно, к снижению диа-столического АД. Вследствие этого
увеличивается пульсовое АД, которое по современным представлениям является главным гемодинамическим предиктором развития всех сердечно-сосудистых осложнений.
Высокое пульсовое АД приводит к гипертрофии левого желудочка и усилению гемодинамической нагрузки на стенки кондуитных и рези-стивных сосудов. При этом уменьшение диастолического АД ухудшает кровоснабжение миокарда, а увеличенный перепад АД снижает эффективность кровоснабжения головного мозга и внутренних органов.
Влияние лозартана на сосуды головного мозга и когнитивные функции отмечено во многих исследованиях у пациентов с различной степенью тяжести АГ в разных возрастных группах. В исследованиях 1999 г. М.А. Tadesco е! а1. у пациентов с легкой и умеренной АГ на фоне терапии лозартаном в течение 26 мес. отмечено существенное улучшение когнитивной функции по сравнению с группой, получавшей гидрохлорти-азид, несмотря на одинаково эффективное влияние БРА и диуретика в отношении снижения систолического и диастолического АД [15].
В 2005 г. I. Нарг е! а1. опубликовали данные об улучшении когнитивных функций на фоне лечения БРА пациентов с АГ [16].
Сравнительную оценку эффективности лозартана в дозе 50 мг и
атенолола в дозе 50 мг на когнитивную функцию у 120 пациентов с легкой и умеренной АГ в возрасте 7589 лет представили R. Fogari е! а1. После отмывочного периода пациенты, рандомизированные в группы ло-зартана и атенолола, получали в течение 24 недель препараты, на фоне которых одинаково эффективно снизилось АД (систолическое - на 22,1 и 23,1 мм рт. ст. соответственно против исходного уровня, р < 0,01; диастолическое - на 10,3 и 11,2 мм рт. ст. соответственно против исходного уровня, р < 0,01). Когнитивную функцию оценивали с помощью трех различных тестов, показавших улучшение кратковременной и отсроченной памяти на фоне применения лозартана, в то время как атенолол практически не влиял на результаты теста [17].
J. Schrader е! а1., наблюдая в течение года пациентов с АГ подтвердили высокий риск развития инсульта в случае неадекватного лечения АД. Полученные исследователями результаты свидетельствовали о связи высокого АД с деменцией и когнитивными нарушениями. В открытом проспективном исследовании участвовали 6206 пациентов (средний возраст 65,8 ± 10,7 лет) с высоким риском развития инсульта. Антигипертензивное лечение включало лозартан и гидрохлортиазид. Через год наблюдения среднее АД
составило 137,3/80,6 мм рт. ст. (снижение на 20,8/9,7 мм рт. ст.), доля пациентов без когнитивных нарушений, с умеренными и тяжелыми когнитивными нарушениями составила соответственно 30,0; 30,3 и 39,7% в начале наблюдения и 34,8; 28,1 и 37,1% в конце исследования. Нежелательные реакции на препараты зарегистрированы в 3,7% случаев. Таким образом, применение лозар-тана хорошо переносилось и способствовало снижению АД и увеличению доли пациентов с нормальной когнитивной функцией [18].
Проспективное исследование, основанное на анализе базы данных Ve!eransHeal!hSys!em, опубликовали №С. и е! а1., оценив эффективность БРА в снижении риска развития либо прогрессирования деменции или болезни Альцгеймера у пациентов в возрасте 65 лет и старше за пятилетний период наблюдения. Использовали записи о состоянии здоровья 7,3 млн человек за 5 лет. Для анализа данных сформировали три группы пациентов, получавших различные антигипертензивные препараты: 1-я - БРА, 2-я - ингибитор АПФ ли-зиноприл, 3-я (контрольная) - другие антигипертензивные препараты (кроме БРА и ингибитора АПФ) или статины. На протяжении 4 лет при исходном отсутствии этих заболеваний у больных оценивали время до появления симптомов болезни Аль-
цгеймера или деменции либо определяли симптомы прогрессирования возникших ранее заболеваний. Критериями появления изучаемых заболеваний считали госпитализацию в хоспис или смерть (в случае ранее возникшего заболевания). В исследовании приняли участие 819 491 пациент с болезнью Альцгеймера и 799 069 больных с деменцией (средний возраст 74 года); 98% исследуемых были мужчинами [19].
Исследователи не выявили различий на фоне проводимой терапии в трех группах пациентов по уровню АД после стандартизации по возрасту, наличию сахарного диабета, инсульта, сердечно-сосудистых заболеваний. По сравнению с контрольной группой у больных, получавших БРА, риск развития деменции составил 0,76 (95% ДИ 0,69-0,84), получавших лизино-прил - 0,81 (95% ДИ 0,73-0,90). В случае болезни Альцгеймера лечение БРА позволяло снизить риск госпитализации (ОР 0,51; 95% ДИ 0,36-0,72) и смерти (ОР 0,83; 95% ДИ 0,71-0,97) по сравнению с контрольной группой. При сравнении с действием лизиноприла БРА в большей степени снижали риск развития болезни Альцгеймера (ОР 0,81; 95% ДИ 0,73-0,90). Снижение риска развития деменции при использовании БРА имело дозозависимый эффект. Важно отметить, что перевод па-
циентов с ингибитора АПФ на БРА дополнительно снижал риск когнитивных нарушений. Исследователи отметили аддитивный эффект при комбинированном лечении (ингибитор АПФ + БРА) в снижении риска развития болезни Альцгеймера, деменции, а также прогрессирования заболеваний.
Для сравнения результатов морфологических исследований при АГ у лиц, принимавших БРА и другие антигипертензивные препараты, проанализирована база данных Национального координационного центра по изучению болезни Альцгеймера, которая включала протоколы всех вскрытий 29 центров США. Сопоставлены данные 890 пациентов (43% женщин, 94% белые) с АГ (средний возраст на момент смерти 81 год, диапазон 39-107 лет), принимавших БРА, с больными, принимавшими другие антигипертензивные препараты, и пациентами, не принимавшими лекарственных препаратов. Анализировали наличие нейри-тических бляшек (участки отложений в межклеточном пространстве головного мозга амилоида), состояние нейрофибриллярных клубочков и маркеры сосудистых поражений. Результаты исследования показали, что пациенты с болезнью Альцгей-мера или без нее, получавшие БРА, имели меньше маркеров отложения амилоида, патологических измене-
ний головного мозга по сравнению с участниками исследования, которые получали другие антигипертен-зивные препараты. Таким образом, лечение БРА связано с меньшими морфологическими изменениями головного мозга у пациентов с АГ и болезнью Альцгеймера [20].
Проведенные исследования продемонстрировали неблагоприятное влияние АГ на состояние мозгового кровотока и развитие сосудистой деменции. Раннее начало и последовательное лечение АГ поможет предотвратить или уменьшить проявления поражения церебральных сосудов и вещества головного мозга. Активная антигипер-тензивная терапия проводится с использованием различных препаратов, в одинаковой мере снижающих АД. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики, р-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ и БРА могут адекватно снижать уровень АД и уменьшать риск сердечнососудистых заболеваний и смертности от них [21].
Американской ассоциацией неврологов и Европейской инициативой по инсульту разработаны рекомендации по определению оптимального уровня АД и выбору ан-тигипертензивных препаратов при вторичной профилактике мозгового инсульта. Таким уровнем признано АД в пределах 120/80 мм рт. ст., однако в каждом конкретном слу-
чае оптимальный уровень АД индивидуален для каждого пациента в зависимости от сопутствующей патологии (стеноз каротидных артерий, сахарный диабет, почечная недостаточность и др.). Вместе с тем выбор антигипертензивного препарата должен основываться на данных доказательной медицины, предпочтение следует отдавать ингибиторам АПФ, БРА, диуретикам и их комбинациям. БРА (лозартан, эпросартан) помимо снижения АД способны замедлять прогрессиро-вание нарушений когнитивной деятельности и деменции.
Лозартан (Сентор) благодаря разнообразным фармакологическим свойствам и хорошей переносимости относится к эффективным и перспективным препаратам для лечения сосудистой деменции и других сердечно-сосудистых осложнений при АГ. Получены достаточные доказательства улучшения эндотелиальной функции, уменьшения жесткости сосудистой стенки, снижения центрального АД в аорте и индекса аугментации, снижения массы миокарда и регресса ремо-делирования левого желудочка, профилактики фибрилляции предсердий, метаболической нейтральности препарата [22-25]. Вместе с тем терапевтический подход при АГ и сосудистой деменции должен быть комплексным, включающим
изменение образа жизни, влияние на многие факторы риска АГ и сопутствующие заболевания.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Wadley V.G., McClure L.A., Howard V.J. et al. // Stroke. - 2007. - Vol. 38, N 4. - P. 1143-1147.
2. TakahashiPY, Dyrbye L.N., Thomas K.G. et al. // J. Geriatr. Psychiatr. Neurol. - 2009. - Vol. 22, N 1. - P. 46-51.
3. Elias P.K., Elias MF, Robbins MA et al. // Hypertension. - 2004. - Vol. 44. - P. 631.
4. Qiu C., Winblad B, Fratiglioni L. // Lancet Neurol. - 2005. - Vol. 4. - P. 487-499.
5. Harrington F, Saxby B.K., McKeith I.G. et al. // Hypertension. - 2000. - Vol. 36. - P. 1079.
6. Фонякин А.В., Гераскина Л.А., Суслина З.А. Артериальная гипертензия, цереброваскулярная патология и сосудистые когнитивные расстройства. Актуальные вопросы: крат. рук-во для врачей. - М., 2006. - 48 с.
7. CollinsR., Peto R., MacMahon S. et al. // Lancet. -1990. - Vol. 335. - P. 827-838.
8. Forette F, Seux M.L., Staessen J.A. et al. // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 1347-1351.
9. PROGRESS collaborative Group. randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. - 2001. - Vol. 358. - P. 1033-1041.
10. Trenkwalder P. // J. Hypertens. - 2006. - Vol. 24, N 1, Suppl. - P. 107-114.
11. Dahlof B, Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 995-1003.
12. Nichols W // Am. J. Hypertens. - 2005. - Vol. 18, N 1 (Pt. 2). - P. 3-10.
13. Kjeldsen S.E, Dahlof B, Devereux R.B. et al. // JAMA. - 2002. - Vol. 288, N 12. - P. 1491-1498.
14. Fournier A,, Messerli IF, Achard J., Fernandez L. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 43. - P. 1343-1347.
15. Tadesco M.A., RattiG, Menella G. et al. // Am. J. Hypertens. - 1999. - Vol. 12. - P. 1130-1134.
16. Hajjar E.R., Hanlon J. T, Shane R.J. et al. // J. Am. Ger. Soc. - 2005. - Vol. 9, N 53. - P. 1518-1523.
17. Fogari R., Mugellini A, Zoppi A. // J. Human Hypertens. - 2003. - Vol. 17. - P. 781-785.
18. Schrader J, Luders S, Diener H.C. et al. // Med. Klin. (Munich). - 2008. - Vol. 103, N 7. - P. 491-499.
19. Li N.C., Lee A., Whitmer R.A. et al. // BMJ. -2010. - Vol. 340. - P. B5465.
20. Hajjar I., Brown L., Mack W.J. et al. // Arch. Neurol. - 2012. - Vol. 69, N 12. - P. 1632-1638.
21. Рекомендации Европейского общества кардиологов (пересмотр 2012 г.) // Рос. кардиол. журн. - 2012. - Т. 4, № 96, прилож. 2.
22. Flammer A.J., Hermann F, Wiesli P. et al. // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25, N 4. - P. 785-791.
23. Wachtell K., Okin P.M., Olsen M.H. et al. // Circulation. - 2007. - Vol. 116, N 7. - P. 700-705.
24. Henskens L.H., van Oostenbrugge R.J., Kroon A.A. et al. // J. Hypertens. - 2009. - Vol. 27. - P. 846-853.
25. Matchar D.B., McCrory D.C., Orlando L.A. et al. // Ann. Intern. Med. - 2008. - Vol. 148. - P. 16-29.
