CC BY
62
Медицинская Иммунология
2004, Т. 6, № 6, стр 487-492 UUJUjJOl
©2004, СПбРОРААКИ
ЛОКАЛЬНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ К ВИРУСАМ ГРИППА В НА30АСС0ЦИИР0ВАНН0Й ЛИМФОИДНОИ ТКАНИ
Найхин А.Н., Баранцева И.Б.
ГУ-НИИэкспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург, Россия
Резюме. Обзор посвящен анализу накопленных данных по экспериментальному исследованию формирования противогриппозного иммунитета в назоассоциированной лимфоидной ткани (nasal-associated lymphoid tissue - NALT). Это направление признано наиболее перспективным в экспериментальном изучении локального иммунитета к возбудителям респираторных инфекций. В последние годы оно активно развивается. Показано, что NALT крыс и мышей является аналогом кольца Пирогова-Вальдеера человека. Разные участки NALT обладают индуктивными и эффекторными функциями в продукции специфических IgA-антител. Экспериментальная гриппозная инфекция и иммунизация вирусами гриппа индуцирует в NALT локальный иммунный ответ в виде накопления секреторных IgA- и IgG-антител и специфических антителосекретирую-щих В-клеток, сопровождается увеличением функциональной активности CD4+ и СБ8+-клеток и продукции Thl- и Т112-цитокинов. В NALT формируется и сохраняется иммунологическая память к вирусам гриппа в виде персистирующих Т- и В-клеток. Количественные и качественные показатели иммунного ответа в NALT зависят от природы вводимого гриппозного антигена, способа и схемы его аппликации. Знания об иммунном ответе в NALT помогают пониманию функции кольца Пирогова-Вальдеера у людей.
Ключевые слова: назоассоциированная лимфоидная ткань, иммунный ответ, вирус гриппа.
Naikhin A.N., Barantseva I.B.
LOCAL IMMUNE RESPONSE TO GROUP-B INFLUENZA VIRUSES
IN THE NASAL-ASSOCIATED LYMPHOID TISSUE
Abstract. The review elucidates accumulated data concerning experimental study of antiinfluenza immunity forming in the nasal-associated lymphoid tissue (NALT). This field is acknowledged as the most perspective in the experimental study of local immune response to respiratory infections. Recently it has been actively developing. It has been established that NALT in rats and mice is the analogous to Pirogov-Waldeyer’s ring in humans. Different sites of NALT possess inductive and effector functions in the specific IgA-antibodies production. Experimental influenza infection and immunization with influenza viruses induce secretory IgA- and IgG-antibodies and specific antibodysecreting В-cells as well as lead to the increase of functional activity of CD4+ and CD8+ T-cells and Thl- and Th2-cytokines production in NALT. There is an existence of immunologic memory to influenza virus in NALT due to the persistence of long-term T- and В-cells. Quantitative and qualitative parameters of the immune response in NALT depend on the nature of inoculated influenza antigen, way and scheme its application. The knowledge about immune response in NALT help to understand the functional role of Pirogov-Waldeyer’s ring in humans. (Med. Immunol., 2004, vol.6, № 6, pp 487-492)
Локальный (местный, мукозный) иммунитет бактериальных инфекций, в том числе и гриппа [5,
слизистых оболочек служит первым и наиболее зна- 17, 36]. Для понимания патогенеза гриппозной ин-
чимым барьером для развития многих вирусных и фекции, механизмов специфической иммунной за-
щиты, а также обоснования методов лечения и про-Адрес для переписки: филактики гриппа необходимо накопление деталь-
Найхин Анатолий Ноевич, ных знаний о локальном иммунитете дыхательной
197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12 системы.
Тел.: (812) 234-68-60, 234-42-92. Факс: 234-94-89. До конца 80-х годов прошлого века изучение ме-
E-mail: [email protected] стного противогриппозного иммунитета ограничи-
валось преимущественно определением иммуноглобулинов (lg) разных классов в секретах верхних дыхательных путей [5, 35]. В опытах на животных [16, 27] и путем обследования лиц из длительно наблюдаемых коллективов [2] было доказано активное участие секреторных IgA-антител в обеспечении резистентности к гриппу и снижении тяжести этой инфекции. Проведены сравнительные исследования стимуляции локальных антител живыми (ЖГВ) и инактивированными (ИГВ) гриппозными вакцинами [3,20]. С начала 90-х годов начался новый этап в изучении локального иммунного ответа к вирусам гриппа, связанный с познанием клеточных механизмов его формирования на уровне отдельных муко-зоиндуктивных и мукозоэффекторных участков слизистой оболочки респираторного тракта. Освещению этого вопроса и посвящен настоящий обзор.
Иммунная система человека помимо центральных (костный мозг, тимус) и периферических (селезенка, лимфатические узлы) органов иммунитета включает в себя лимфоидную ткань, ассоциированную со слизистыми оболочками пищеварительного, дыхательного и урогенитального трактов [4, 6]. Такую ткань принято обозначать термином “мукозоассоци-ированная лимфоидная ткань” (mucosaassociated lymphoid tissue - MALT). MALT является местом первого контакта с возбудителями кишечных, воздушно-капельных и урогенитальных инфекций. Именно поэтому проблема локального иммунного ответа в MALT и привлекает пристальное внимание исследователей [13,17,36,41,44]. На сегодняшний день этот вопрос более изучен в отношении таких участков MALT, как гастроассоциированная лимфоидная ткань (gastrointestinal lymphoid tissue - GALT) и бронхоассоциированная лимфоидная ткань (bronho-associated lymphoid tissue - BALT) и весьма слабо применительно к лимфоидной ткани, ассоциированной с урогенитальным и назофарингеальным трактами. В отношении гриппа наибольший интерес представляет последняя, поскольку состоятельность этой инфекции во многом зависит от количественных и качественных характеристик иммунного ответа верхних дыхательных путей [5].
У людей к MALT верхних отделов дыхательного тракта относится лимфоглоточное кольцо Пирогова-Вальдеера, включающее язычные, небные, трубчатые, глоточные и гортанные миндалины, а также скопления лимфоидных структур в аденоидах и носовых ходах [23]. Морфофункциональная организация этой части MALT подробно описана в обзорах [1, 24, 29, 38]. Доказано, что органы кольца Пирогова-Вальдеера несут как лимфопоэтическую, так и иммунологическую функцию. При этом удаление гланд и аденоидов у детей, а также хронические тонзиллиты могут приводить к возникновению иммунодефицитов в отношении продукции общих и специфических секреторных антител [18, 19, 34, 39].
Эти данные свидетельствуют в пользу важности назофарингеального участка MALT в формировании иммунитета.
У людей прямое изучение роли MALT в формировании локального иммунитета к возбудителям инфекций сопряжено с большими трудностями, поскольку это возможно только на основе иммунологических исследований эктомированных или био-псинизированных региональных участков слизистой оболочки. Такие трудности тормозили раскрытие механизмов формирования локального проти-воинфекционного иммунитета, в том числе и в лимфоидной ткани верхнего респираторного тракта.
Прорыв в исследовании локального противогриппозного иммунитета верхних отделов дыхательного тракта наметился в 90-х годах прошлого века, когда была создана экспериментальная модель на лабораторных животных. Основой этой модели послужили данные об обнаружении сначала у крыс [23], затем у мышей [7,9] назоассоциированной лимфоидной ткани (nasal-associated lymphoid tissue -NALT), представляющей собой парные небные лимфоидные образования на границе носовых ходов и гортани. С тех пор это направление признано наиболее перспективным в изучении тонких клеточных механизмов индукции локального иммунного ответа к возбудителям респираторных заболеваний. В последние годы оно активно развивается, особенно в плане обоснования оптимальной стратегии вакцинации.
У непраймированных или иммунизированных крыс обнаружены отличия NALT, BALT и GALT по онтогенетическому развитию, насыщенности зародышевыми лимфоидными центрами, соотношению Т- и В-клеток, CD4+- и СБ8+-лимфоцитов, присутствию IgA- и IgG-антителосекретирующих клеток (АСК), а также по интенсивности миграции клеток лимфоидного ряда из этих тканей в лимфатические узлы и активности адгезии лимфоцитов на поверхности эндотелиальных посткапиллярных венул [24]. NALT крыс является хорошо организованной лимфоидной тканью респираторного тракта, эквивалентной кольцу Пирогова-Вальдеера у людей [23]. Она появляется на раннем этапе жизни животных и имеет более развитый вид по сравнению с BALT. NALT и GALT крыс играют главную роль в иммунном ответе слизистых оболочек. При этом в NALT преобладают Т-, а в GALT-B-лимфоциты. NALT участвует в запуске как локального, так и системного иммунного ответа. Значительная роль NALT в индукции локального иммунитета косвенно подтверждается данными о влиянии тонзиллоэктомии и адено-эктомии на снижение у людей продукции секреторных антител [18, 19, 34, 39]. В итоге признано, что NALT крыс можно использовать в качестве модели для изучения иммунологических функций миндалин и аденоидов человека [23, 24].
Несколько позднее японские авторы разработали метод выделения NALT у мышей [7, 9]. На базе этого метода авторами проведено сравнение ряда показателей локального иммунитета NALT у нативных и зараженных интраназально живыми вирусами гриппа А, животных [7, 9]. В обобщенном виде результаты исследования выглядят следующим образом.
В NALT неинфицированных мышей соотношение Т- и В-клеток, CD4+- и СБ8+-лимфоцитов оказалось в 2 раза выше, чем в GALT (Пейеровы бляшки). Непосредственно в NALT доля Т- и В-лимфоцитов существенно не отличалась, а количество С04+-клеток превосходило число CD8+-K/ieTOK в 4 раза.
В NALT, инфицированных вирусом гриппа А, животных отмечено 2х-Зх-кратное увеличение количества В-, CD4+- и СБ8+Т-лимфоцитов, IgA- и IgG-антител, а также специфических IgA- и IgG-ACK. Кроме того, наблюдалось развитие локального ци-тотоксического иммунного ответа, связанного с возрастанием функциональной активности цитотокси-ческих CD8+ Т-лимфоцитов (ЦТЛ).
Таким образом, в этих работах впервые продемонстрирована способность живых вирусов гриппа индуцировать в NALT специфический локальный клеточный и гуморальный иммунный ответ. Авторам удалось также показать большую насыщенность NALT иммунокомпетентными клетками в сравнении с GALT.
Позднее установлено, что NALT мышей включает в себя 2 участка: высокоорганизованную лимфоидную ткань, локализованную в нёбе при входе в фарингеальный тракт (О-NALT) и менее организованную диффузную лимфоидную ткань, выстилающую носовые ходы (D-NALT) [42]. Анализ функциональной значимости этих двух участков в развитии локального иммунного ответа на живые вирусы гриппа А и В показал, что и О-NALT, и D-NALT являются местом развития местного иммунитета [21, 26]. Однако в D-NALT продукция специфических АСК выше, чем в O-NALT. Обе зоны участвуют в синтезе локальных IgA-антител, но в О-NALT он более продолжителен (до 18 мес.) по сравнению с D-NALT (до 5 мес.). В O-NALT превалируют нативные Т-хелперы (ThO), а в D-NALT - Th2. Эти результаты свидетельствуют, что при гриппозной инфекции O-NALT является индуктивным участком, тогда как D-NALT выполняет функции эф-фекторной зоны с локализацией пролонгированной продукции местных антител.
С позиции концепции ТЫ/ТЬ2-дихотомии [31, 32] важен вопрос о продукции разными лимфоидными органами Thl- и ТЬ2-профильных цитокинов, регулирующих соответственно клеточный и гуморальный пути развития иммунного ответа.
Показано, что у интактных мышей в NALT преобладают CD4+ Т-лимфоциты, которые секретиру-
ют преимущественно ТЬ2-цитокины: IL-4, IL-5, IL-
6, но не Thl-цитокины: IFNy и IL-2 [25].
В работе [28] проведено экспериментальное изучение продукции лимфоцитами NALT Thl- и ТЬ2-маркерных цитокинов у мышей, инфицированных интраназально патогенным вирусом гриппа A(H1N1) и иммунизированных тем же способом ИГВ с мукозным адъювантом “холерный токсин”. Анализ цитокинового профиля осуществляли по данным экспрессии цитокиновых матричных РНК (мРНК) в выделенных из NALT лимфоцитах. Параллельно определяли уровень IgG- и IgA-антител в носовых секретах, IgA- и IgG-ACK.
У инфицированных интраназально животных отмечена интенсивная экспрессия мРНК IL-2, IL-6 и IFNy при слабой выраженности этого процесса в отношении мРНК IL-4. Пик экспрессии мРНК IFNy как на CD4+-, так и на CD8+ Т-лимфоцитах наблюдали на 7-й день после заражения.
У мышей, вакцинированных интраназально ИГВ с адъювантом, активно экспрессировались мРНК IL-4 и IL-6, но не мРНК IL-2 и IFNy. Экспрессия мРНК IL-4 отмечена преимущественно на CD4+ Т-лимфоцитах. Продукция IFNy и IL-4 коррелировала с выработкой соответственно IgG2a- и IgGl-антител, а IgA-антитела интенсивно продуцировались как при инфекции, так и при иммунизации.
Повышение продукции IFNy в NALT после инт-раназального заражения мышей вирусом гриппа А обнаружено в другой проявляющей системе - в на-досадке культур лимфоцитов, стимулированных in vitro гомологичным штаммом [7].
Таким образом, и гриппозная инфекция и инт-раназальная вакцинация ИГВ с мукозным адъювантом индуцировала в NALT Thl (IFNy, IL-2)- и Th2 (IL-4, ^-6)-профильные цитокины. Однако при инфекции преобладала продукция Thl-цитокинов, а при вакцинации - ТЬ2-цитокииов. Сходство у инфицированных и иммунизированных животных продукции секреторных IgA-антител, скорее всего, можно объяснить активным проявлением в обоих случаях экспрессии мРНК IL-6, который регулирует накопление этих антител [4, 6].
Для сравнения можно привести данные об индукции разных цитокинов в В ALT и GALT. Так, при интраназальной и интрапульмонарной иммунизации мышей ИГВ в BALT, как и в NALT, увеличивалась продукция только ТЬ2-цитокинов - IL-4 и IL-5, тогда как количественные показатели ТЫ-ци-токинов IL-2 и IFNy оставались без изменения [22]. Пероральная иммунизация мышей инактивированным вирусом приводила также к доминированию продукции ТЬ2-цитокинов и в GALT (Пейеровы бляшки) [30, 47].
Приведенные выше данные о выработке в NALT и других участках MALT Thl- и ТЬ2-профильных цитокинов косвенно свидетельствуют об отличиях
в развитии клеточного и гуморального иммунного ответа в зависимости от физико-биологической формы вводимого гриппозного антигена. С высокой долей достоверности можно утверждать, что при инфицировании живым вирусом преобладает клеточный иммунный ответ, а при интраназальной, интрапульмонарной или пероральной инокуляции инактивированного гриппозного антигена - гуморальный, опосредованный продукцией секреторных IgA-антител. Особенности стимуляции этих двух типов иммунного ответа в NALT ЖГВ пока еще не исследованы.
В работах [8, 10, 40] изучен вопрос о первичном и вторичном IgA-иммунном ответе в NALT при различных способах вакцинации инактивированным вирусом гриппа А. Этот вирус вводили мышам инт-раназально, подкожно и внутривенно в соединении с мукозным адъювантом “холерный токсин”. Определяли количественные показатели продукции ви-русспецифических IgA-ACK.
При первичной вакцинации более интенсивный иммунный ответ в NALT отмечен при интраназальной инокуляции вируса по сравнению с внутривенным введением. Однократная подкожная иммунизация вообще не индуцировала синтез IgA-ACK в NALT. Самые высокие показатели продукции IgA-ACK в NALT наблюдали при двухкратном итрана-зальном введении антигена с интервалом в 1 месяц. Другие комбинационные схемы (интраназальная вакцинация + внутривенная ревакцинация, интраназальная вакцинация + подкожная ревакцинация) обладали значительно меньшим иммуногенным эффектом в отношении стимуляции в NALT локального В-клеточного иммунитета. Выраженность вторичного иммунного ответа в NALT оказалась намного выше по сравнению с первичным.
Таким образом, эти материалы позволяют сделать два главных вывода: во-первых, количественные показатели иммунного ответа в NALT зависят не только от физико-биологической характеристики гриппозного антигена, но и от способа и схемы его введения, во-вторых, в NALT существует хорошо выраженная локальная иммунологическая В-клеточная память.
Недавно предпринята первая попытка оценить локальный иммунный ответ в MALT назофарингеального тракта людей на гриппозные антигены [14, 15]. Авторы сравнили гуморальный и клеточный иммунитет у здоровых лиц и людей, вакцинированных парентерально коммерческой ИГВ и перенесших гриппозную инфекцию. Объектом исследования служили лимфоциты периферической крови, удаленных гланд и биопсинизированной носовой лимфоидной ткани.
У здоровых людей частота обнаружения вирус-специфических IgA-ACK в носовой лимфоидной ткани оказалась в 10-100 раз выше, чем в крови и
гландах. Гриппозная инфекция сопровождалась хорошо выраженным увеличением уровня этих клеток в носовой лимфоидной ткани. После парентеральной иммунизации ИГВ наблюдалось увеличение специфических АСК только в крови и гландах, но не в носовой лимфоидной ткани. Авторы установили наличие прямой связи между уровнями специфических ^А-АСК в этой ткани и ^А-антител, выявляемых в носовых секретах.
Полученные результаты, с одной стороны, подтверждают приведенные выше экспериментальные данные о важной функции лимфоидной ткани назофарингеального тракта в формировании локального клеточного и гуморального противогриппозного иммунитета, с другой, свидетельствуют об отсутствии локального иммунного ответа в этом регионе слизистой оболочки дыхательных путей на парентеральную инокуляцию ИГВ без мукозного адъюванта.
В целом результаты цитированных в обзоре работ, на наш взгляд, вполне убедительно доказывают, что противогриппозная вакцинация должна имитировать естественную инфекцию по ее способности стимулировать мощный локальный иммунитет в верхнем респираторном тракте. При этом необходимо, чтобы вакцина активно индуцировала как ТЬ2-иммунный ответ в ^А-индуктивных зонах слизистой, так и ТЫ-иммунный ответ в виде увеличения функциональной активности локальных ЦТЛ. По-видимому, с этой точки зрения наиболее оптимальным является интраназальный путь введения нетолько гриппозных [11],ной ряда других вакцин (антистрептококковых, противококлюшных, вакцинных препаратов против герпеса простого) [17,45, 46]. В отношении вакцинопрофилактики гриппа это может быть интраназальная иммунизация ЖГВ, либо интраназальная вакцинация ИГВ в сочетании с мукозными адъювантами [43]. Однако недавно показано, что использование наиболее эффективного мукозного адъюванта “холерный токсин” может сопровождаться накоплением ^Е-антител [33, 37], играющих особую роль в возникновении респираторной аллергии и бронхиальной астмы [12]. Поэтому метод вакцинации нерепликативной формой вируса гриппа, конъюгированной с этим адъювантом, нуждается в дальнейшей экспериментальной проработке.
Обобщая представленные в обзоре материалы, можно отметить следующее.
ЫАГТ грызунов является хорошо организованной лимфоидной тканью верхнего респираторного тракта, эквивалентной кольцу Пирогова-Валь-деера человека. Она, наряду с Пейеровыми бляшками, относится к мукозоиндуктивным зонам слизистой организма как источник продукции ^А-АСК. NALT включает два участка: 0-NALT и Б-NALT. Первый несет индуктивные, второй - эф-
фекторные функции. NALT отличается от BALT и GALT по ряду онтогенетических и функциональных признаков.
Экспериментальная гриппозная инфекция и иммунизация гриппозными антигенами индуцируют в NALT локальный гуморальный и клеточный иммунный ответ в виде накопления секреторных IgA-и IgG-антител и специфических IgA-ACK, увеличения функциональной активности CD4+- и CD8+T-клеток, продукции Th 1 - и ТЬ2-маркерных цитоки-нов. Количественные и качественные параметры локального иммунного ответа в NALT зависят от комплекса факторов: физико-биологической природы вводимого антигена (живой, инактивированный в сочетании с адъювантом), способа и схемы его введения (интраназально живой вирус, подкожно, внутривенно, перорально инактивированный вирус, сочетанная однократная и повторная вакцинация). Наиболее результативным методом индукции иммунного ответа в NALT является интраназальное введение либо живого вируса гриппа, либо инактивированного гриппозного антигена, конъюгированного с мукозным адъювантом.
В NALT, как и в периферических лимфоидных органах, формируется и сохраняется в течение длительного времени локальная иммунологическая память к вирусам гриппа в виде персистирующих Т- и В-клеток памяти.
Хотя иммунология NALT находится еще на начальном этапе развития, уже сейчас можно признать особую перспективность этого направления в изучении тонких механизмов индукции постинфекци-онного и поствакцинального локального иммунитета к возбудителям респираторных инфекций людей, поскольку знания о NALT помогают пониманию функции эквивалентной человеческой ткани, представленной в кольце Пирогова-Вальдеера.
Список литературы
1. Быкова В.П. Лимфоэпителиальные органы в системе местного иммунитета слизистых оболочек // Архив патологии. - 1995. - №1. - С. 11-16.
2. Найхин А.Н., Донина С.А., Кустикова Ю.Г., Каторгина Л.Г., Руденко Л.Г. Моноклональная им-муноферментная тест-система для оценки секреторного иммунитета к вирусам гриппа А и В // Вопр. Вирусологии. - 1997. - №5. - С. 212-216.
3. Найхин А.Н., Донина С.А., Кустикова Ю.Г., Каторгина Л.Г., Ким Т.Н., Руденко Л.Г. Изучение в им-муноферментном анализе поствакцинального секреторного иммунитета к вирусам гриппа А и В с помощью разработанной моноклональной иммуно-ферментной тест-системы // Вопр. Вирусологии. -1997. - №6.-С. 271-274.
4. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. - М.: Медицина, 2000. - 430 с.
5. Шварцман Я.С., Найхин А.Н. Иммунология гриппа. - Алма-Ата: Наука, 1985. - 144 с.
6. Ярилин А.А. Основы иммунологии. - М.: Медицина, 1999. - 607 с.
7. Asanuma Н., Inaba Y., Aizawa Ch., Kurata Т., Tamura S. Characterization of mouse nasal lymphocytes isolated by enzymatic extraction with collagenase // J. Immunol. Meth. - 1995. - Vol. 187. - P. 41-51.
8. Asanuma H., Koide F., Suzuki Y. Cross-protection against influenza virus infection in mice vaccinated by combined nasal/subcutaneous administration // Vaccine. - 1995. - Vol. 13. - P. 3-5.
9. Asanuma H., Thompson A.H., Iwasaki Т., Sato Y., Inaba Y., Aizawa Ch., Kurata T„ Tamura S. Isolation and characterization of mouse nasal-associated lymphoid tissue // J. Immunol. Meth. - 1997. - Vol. 202. - P. 123-131.
10. Asanuma H„ Aizawa Ch., Kurata Т., Tamura S. IgA antibody-forming cell responses in the nasal-associated lymphoid tissue of mice vaccinated by intranasal, intravenous and/or subcutaneous administration // Vaccine. - 1998. -Vol. 16.-P. 1257-1262.
11. Betts R.F., Treanor J.J. Approaches to improved influenza vaccination // Vaccine. - 2000. - Vol. 18. -P. 1690-1695.
12. Bocher B.S., Undem B.J., Lichtenstein L.M. Immunological aspects of allergic asthma // Ann. Rev. Immunol. - 1994. - Vol. 12. - P. 295-304.
13. Brandtzaeg P. Immunocompetent cells of upper airway: function in normal and diseased mucosa // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 1995. - Vol. 1. - P. 8-21.
14. Brokstad K.A., Cox R.J., Eriksson J.C., Olafsson J., Jonsson R., Davidsson A. High prevalence influenza specific antibody secreting cells in nasal mucosa // Scand. j. Immunol. - 2001. - Vol. 54. - P. 243-247.
15. Brokstad K.A., ErikssonJ.C., Cox R.J., Olafsson J., Jonsson R., Davidsson A. Parenteral vaccination against influenza does not induced a local antigen-specific immune responses in the nasal mucosa //J. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 185. - P. 878-884.
16. Clements M.L., Betts R.F., Tierney E.L., Murphy B.R. Serum and nasal antibodies associated with resistance to experimental challenge with influenza A wild-type virus // J. Clin. Microbiol. - 1986. - Vol. 24.
- P. 157-164.
17. Davis S.S. Nasal vaccines // Adv. Drug Delivery Rev. - 2001. - Vol. 51. - P. 21-42.
18. DeAmelio R., Palmisano L., LeMoli S. Serum and salivary IgA levels in normal subject: comparison between tonsillectomized and non-tonsillectomized subjects //Int. Arch. Allergy Immunol. - 1982. - Vol. 68.
- P. 256-259.
19. Donovan R., Soothill J.E. Immunological studies in children undergoing tonsillectomy // Clin. Exp. Immunol. - 1973. - Vol. 14. - P. 347-357.
20. Gorse J., Belshe R.B., Munn N.J. Superiority of live attenuated compared with inactivated influenza A
virus vaccines in older, chronically ill adults // Chest.
- 1991. - Vol. 100. - P. 977 - 984.
21. Hiroi Т., Iwatani H., Jijima S., Kodama М., Yanagita М., Kiyono H. Nasal immune system: distinctive ThO and Thl/Th2 type environments in murine nasal-associated lymphoid tissues and nasal passage, respectively // Eur. J. Immunol. - 1998. - Vol. 28. - P. 3346-3353.
22. Jones H.P., Hodge L.M., Fujihashi K., Kiyono H., McGhee J.R., Simecka J.W. The pulmonary environment promotes Th2 cell responses after nasal-pul-monary immunization with antigen alone, but Thl responses are induced during instances of intense immune stimulation //J. Immunol. - 2001. - Vol. 167. - P. 4518-4526.
23. Koonstra P.J., De Jong F., Veek L., Marres E., Van Breda Vriesman P. The Waldeyer ring equivalent in the rat // Acta Otolaryng. - 1991. - Vol. 111. - P. 591-599.
24. Kuper C.F., Koonstra P.J., Hameleers M.H., Bie-wengu J„ Spit B.J., Duijvestign A.M., Simini T. The role of nasopharyngeal lymphoid tissue // Immunology Today. - 1992. - Vol. 13. - P. 219-224.
25. Kutsuna H., Hiroi Т., Kodama S. Characterization of mucosal lymphocytes in nasal inductive and effector tissue // Immunol. Cell. Biol. - 1997. - Vol. 75, Suppl.l. - P. A 43.
26. Liang B., Hyland L., Hou S. Nasal-associated lymphoid tissue is a site long-term virus-specific antibody production following respiratory virus infection of mice //J. Virol. - 2001. - Vol. 75. - P. 5416-5420.
27. Liew F.J., Russell S.М., Appleyard J., Brand C.M., Beale J. Cross-protection in mice infected with influenza A virus by the respiratory route is correlated with local IgA antibody rather than serum antibody or cytotoxic T cell reactivity // Eur. J. Immunol. - 1984.
- Vol. 14. - P. 350-356.
28. Matsuo K., Iwasaki Т., Asanuma H. Cytokine mRNA in the nasal-associated lymphoid tissue during influenza infection and vaccination //Vaccine. - 2000. -Vol. 18. - P. 1344-1350.
29. McDermott M.R., Befus A.D., Bienenstoch J. Structural basis for immunity in the respiratory tract / / Int. Rev. Exp. Pathol. - 1982. - Vol. 23. - P. 47-112.
30. McGhee J.R., Kiyono H. New perspectives in vaccine development: mucosal immunity to infections // Infect. Agents Dis. - 1993. - Vol. 2. - P. 55-73.
31. Mosmann T.R., Coffman R.L. Thl and Th2: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties // Rev. Immunol. - 1989. -Vol. 7. - P. 145-173.
32. Mosmann T.R., Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Thl, Th2 and more // Immunol. Today. - 1996. - Vol. 17. - P. 138-146.
33. Nodge L.M., Marinuro М., Jones H.P. Immunoglobulin A (IgA) responses and IgE associated inflammation along the respiratory tract after mucosal but not systemic immunization // Infect. Immunol. - 2001. -Vol. 69. - P. 2328-2333.
34. Ogra P.L. Effect of tonsillectomy and adenoidec-tomy on nasopharyngeal antibody response to poliovi-rus //N. Engl. J. Med. - 1971. - Vol. 284. - P. 59-64.
35. Ogra P.L., Garofalo R. Secretory antibody response to viral vaccines // Prog. Med. Virol. - 1990. -Vol. 37.-P. 156-189.
36. Ogra P.L., Faden H., Wellier R.C. Vaccination strategies for mucosal immune response // Clin. Microbiol. Rev. - 2001. - Vol. 14. - P. 430-445.
37. Simecka J., Jackson R., Kiyono H., McChee J. Mucosal induced IgE-associated inflammation in the respiratory tract // Infect. Immunol. - 2000. - Vol. 68.
- P. 672-676.
38. Spit B.J., Handriksen E.G., Pruijntjes J.P., Koop-er C.F. Nasal lymphoid tissue in rat // Cell Tissue Res.
- 1989.-Vol. 255.-P. 193-201.
39. Surijan L. Tonsills and lympho-epithelial structures in the pharynx as a immuno-barriers // Acta Otolaryngol. - 1987. - Vol. 103. - P. 369-372.
40. Tamura S., Niyata K., Matsuo K. Acceleration of influenza virus clearence by Thl cells in the nasal site of mice immunized intranasally with adjuvant-com-bined recombinant nucleoprotein // J. Immunol. -1996. - Vol. 156. - P. 2892-2900.
41. Tamura S., KurataT. Mucosal immune responses against influenza virus //Nippon Rinsho. - 1997. -Vol. 55. - P. 2725-2731.
42. Tamura S.T., Iwasaki T., Thompson A., Asanuma H., Chen Z., Suzuki Y., Aizawa C., Kurata T. Antibody-forming cells in the nasal-associated lymphoid tissue during primary influenza virus infection //J. Gen. Virol. - 1998. - Vol. 79. - P. 291-299.
43. Van Ginkel F.M., Nguyen H.H., McChee J.R. Vaccine for mucosal immunity to combat emerging infection diseases // Emerg. Infect. Dis. - 2000. - Vol.
6. - P. 123-132.
44. Wright P. F. Introduction: viral pathogenesis / / Virol. - 1996. - Vol. 7. - P. 225-235.
45. Wu H.Y., Nicolova E.V., Beagley K.W., Russell M.W. Induction of antibody secreting cells and T-helper and memory cells in murine nasal lymphoid tissue / / Immunol. - 1996. - Vol. 88. - P. 493-500.
46. Wu H.Y., Nguyen H.H., Russell M.W. Nasal Lymphoid tissue (NALT) as a mucosal immune inductive site // Scand. J. Immunol. - 1997. - Vol. 46. - P. 506-513.
47. Xu-Amano J.R., Jackson R.J., Fujihashi K., Kiyono H., Staats H.F., McGheeJ.R. Helper Thl and Th2 responses following mucosal or systemic immunization with cholera toxin // Vaccine. - 1994. - Vol. 12. - P. 903-908.
поступила в редакцию 24.03.2004 принята к печати 05.04.2004
