CC BY
28
УДК 616-085
Б. САНГИДОРЖ, Н.С. ТАТАУРЩИКОВА, А.Н. РОНЖИНА
Российский университет дружбы народов, 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6
Локальная иммунотерапия у пациентов с вирус-ассоциированным аллергическим ринитом
Сангидорж Байгалмаа — аспирант кафедры аллергологии и иммунологии, тел. +7-963-994-51-31, e-mail: [email protected] Татаурщикова Наталья Станиславовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры аллергологии и иммунологии ФПКМР, тел. +7-926-174-88-87, e-mail: [email protected]
Ронжина Анна Николаевна — ординатор кафедры аллергологии и иммунологии, тел. +7-926-177-62-43, e-mail: [email protected]
В статье представлены результаты обследования 36 пациентов c вирус-ассоциированным ринитом, который является одним их наиболее проблемных фенотипов аллергического ринита. Многолетние исследования по использованию отечественного низкомолекулярного индуктора интерферона — меглюмина акридонацетата — при аллергопатологии показали высокую эффективность его использования у иммунокомпрометированных пациентов с аллергией, особенно при локальном использовании. Проведено изучение клинической эффективности линимента меглюмина акридонацетата у 19 больных с сезонным вирус-ассоциированным аллергическим ринитом (с аллергией к пыльце полыни) в стадии обострения и ремиссии. Контрольная группа состояла из 17 пациентов с вирус-ассо-циированным сезонным аллергическим ринитом (с аллергией к пыльце полыни). У всех пациентов, включенных в исследование, был АР, сопровождающийся клиникой инфекционного синдрома, наличием оппортунистической инфекции (цитомегаловирус, вирус герпеса I-II типа). Курсовое лечение линиментом проводилось в два этапа: в осенне-зимний период и в период поллинации вместе с базовой противовоспалительной терапией. В основной группе линимент меглюмина акридонацетата наносился тонким слоем на слизистую оболочку предверия носовой полости 2 раза в сутки на протяжении 15 дней. Пациенты контрольной группы линимент меглюмина акридонацетата не получали. В период поллинации всем пациентам проводилась базисная терапия антигистаминными препаратами и деконгестантами по потребности. Эффективность интраназальной иммунотерапии местным нанесением индуктора интерферона линиментом меглюмина акридонацетата у лиц с вирус-ассоциированным аллергическим ринитом оценивалась на основании анализа клинической картины, клинических опросников, анализа шкалы T5SS, опросника RQLQ.
Ключевые слова: локальная иммунотерапия, герпес-вирусная инфекция, вирус-ассоциированный аллергический ринит, линимент меглюмина акридонацетата.
B. SANGIDORJ1, N.S. TATAURSHCHIKOVA1, A.N. RONZHINA1
1The Peoples' Friendship University of Russia, 6 Mikhlukho-Makhlaya Str., Moscow, Russian Federation, 117198
Local immunotherapy in patients with virus-associated allergic rhinitis
Sangidorj B. — postgraduate student of the Department of Allergology and Immunology, tel. + 7-963-994-51-31, e-mail: [email protected]
Tataurshchikova N.S. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Allergology and Immunology, tel. +7-926-174-88-87, e-mail: [email protected]
Ronzhina A.N. — resident of the Department of Allergology and Immunology, tel. + 7-926-177-62-43, e-mail: [email protected]
The article presents the results of examination of 36 patients with virus-associated rhinitis, which is one of the most problematic phenotypes of allergic rhinitis. Multi-year studies on the use of the domestic low-molecular inducer interferon, meglumine acridon acetate, in allergopathology have shown high effectiveness of its use in immunocompromised patients with allergies, especially when used locally. The clinical efficacy of liniment of meglumine acridon acetate in 19 patients with seasonal virus-associated allergic rhinitis (allergic to wormwood pollen) in the stage of exacerbation and remission has been studied. The control group consisted of 17 patients with virus-associated seasonal allergic rhinitis (allergic to wormwood pollen). All the patients included in the study suffered from allergic rhinitis, accompanied by clinic of the infectious syndrome, the presence of an opportunistic infection (cytomegalovirus, herpes virus type I-II). Course treatment with liniment was carried out in two stages: in the autumn-winter period and in the period of palliation together with the basic anti-inflammatory therapy. In the main group the liniment of meglumine acridon acetate has been applied as a thin layer on the mucosa of the prearrhythmia of the nasal cavity twice a day during 15 days. Patients of the control group were not given liniment of meglumine acridon acetate. During the period of palliation, all patients received baseline therapy with antihistamines and decongestants as needed. The efficacy of intranasal immunotherapy with topical application of interferon inducer by liniment of meglumine acridon acetate in persons with virus-associated allergic rhinitis was evaluated based on the analysis of the clinical picture, clinical questionnaires, T5SS scale analysis, and the RQLQ questionnaire.
Key words: local immunotherapy, herpes virus infection, virus-associated allergic rhinitis, liniment of meglumine acridon acetate.
За последние несколько десятилетий отмечается рост числа иммунокомпрометированных пациентов с аллергией. Как правило, данная ситуация является результатом сочетания вирусной патологии и аллергии у одного пациента и характеризуется достаточно сложными патофизиологическими изменениями, усиливающими негативное влияние каждой из сторон. Наличие коморбидной вирусной инфекции у больных с аллергией определяет более тяжелое течение основного заболевания, торпидность к традиционным схемам лечения и неблагоприятный прогноз. Поэтому вирус-ассоциированный аллергический ринит (ВААР) является одним их наиболее проблемных фенотипов аллергического ринита (АР), требующих включения топической целенаправленной терапии в лечебный алгоритм ведения этих больных [1, 2].
В большинстве случаев сама по себе гиперчувствительность — тяжелое и прогрессирующее состояние. Наличие коморбидной герпес-вирусной инфекции у такого пациента приводит к ухудшению течения основного заболевания, вызывая формирование тяжелого воспалительного процесса на слизистых. Очевидно, что у иммунокомпрометиро-ванных пациентов с АР имеются более выраженные воспалительные изменения на слизистых, нежели у пациентов с АР без коморбидной герпетической инфекции. Герпес-вирусы, особенно вирус простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловирус (ЦМВ), тропные к слизистым верхних дыхательных путей, демонстрируют высокую ассоциацию с измененным атопиче-ским статусом и составляют серьезную угрозу му-козальному иммунитету пациента с аллергическим ринитом [3-7].
Крайне важными являются данные о механизмах иммуносупрессии, формирующейся при инфицировании вирусами герпетической группы [4, 5, 24] за счет внутриклеточной гиперпродукции вирусного ИЛ-10 и TGF-p. Эти иммуносупрессорные механизмы защищают герпес-вирусы от апоптоза со стороны системы иммунитета человека, с другой стороны, модулируют активность аллергических процессов [25]. Так, одним из обсуждаемых вариантов развития аллергической сенсибилизации у пациентов с рецидивирующим течением герпетической инфекции является поддержка хронического воспаления Т1п2 типом иммунного ответа, с развивающейся в
динамике отменой толерантности к различным аллергенам. Анализ, проводимый рядом исследователей, свидетельствует о чрезвычайно тесной связи этих двух патологий. Даже при латентном течении герпесвирусной инфекции высокие титры специфических антител к ГВ сочетаются с наличием аллергии [6, 16].
Одной из наиболее эффективных и безопасных методик применения иммунотропных препаратов является топическое нанесение на слизистую носа, так называемая интраназальная терапия. Многолетние исследования по использованию отечественного низкомолекулярного индуктора интерферона (меглумина акридонацетата, метилглукамина акридонацетата) при аллергопатологии показали высокую эффективность его использования у им-мунокомпрометированных пациентов с аллергией, особенно при локальном использовании [16, 17]. Имеется позитивный опыт топического использования меглумина акридонацетата у больных с хроническими риносинуситами и другими заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей и ротоглотки [13-15, 19, 21, 22].
Механизмы действия меглумина акридонацетата являются определяющим звеном в выборе иммуно-модулирующей терапии в лечении герпес-вирусной инфекции. Противовирусное действие лекарственного средства связано с выработкой эндогенного интерферона, прямым воздействием на репликацию вируса, блокировкой инкорпорации вирусных ДНК или РНК в капсиды, увеличением количества дефектных вирусных частиц, снижением вирус-ин-дуцированного синтеза белков в клетках.
Чрезвычайно важными в рациональной терапии герпес-вирусной инфекции являются и данные о том, что меглумина акридонацетат подавляет размножение вирусов герпеса простого 1-го и 2-го типов (ВПГ-1 и ВПГ-2), цитомегаловируса (ЦМВ) в клеточных культурах и увеличивает «выживаемость» и среднюю продолжительность жизни экспериментальных животных при летальной вирусной инфекции.
Меглумина акридонацетат начинает индуцировать ранний через 4-8 часов, пик достигается на 8 часах, постепенно снижаясь к 24 часам (от момента введения препарата), и полностью исчезает после 48 часов. В тканях и органах, содержащих
А
лимфоидные элементы, интерферон, индуцирующий под влиянием меглумина акридонацетата, сохраняется в течение 72 часов, активность интерферона в плазме или сыворотке крови человека тесно связана с концентрацией циклоферона. Циклофе-рон способствует восстановлению Т-клеточного звена иммунитета: нормализует уровни субпопуляций СDЗ+, СD4+, а также количество СD16+ (естественных киллеров), СDВ+, СD72+ (Т-лимфоцитов) [18-20].
Имеющиеся литературные данные демонстрируют высокую клиническую эффективность линимента меглумина акридонацетата при герпес-вирусных инфекциях [23, 29].
Цель исследования — оценить клиническую эффективность локального использования иммуно-модулирующей терапии линимента циклоферона у пациентов с сезонным вирус-ассоциированным аллергическим ринитом.
Материал и методы
Для достижения поставленной цели проведено изучение клинической эффективности линимента меглюмина акридонацетата у 19 больных с сезонным вирус-ассоциированным аллергическим ринитом (с аллергией к пыльце полыни). Контрольную группу составили 17 пациентов с вирус-ассоцииро-ванным сезонным аллергическим ринитом (с аллергией к пыльце полыни). У всех пациентов, включенных в исследование, был АР, сопровождающийся клиникой инфекционного синдрома, наличием оппортунистической инфекции (цитомегаловирус, вирус герпеса 1—11 типа). В исследование были включены мужчины и женщины в возрасте от 18 до 55 лет, длительность заболевания составляла от 3 до 10 лет. Курсовое лечение линиментом меглумина акридонацетата проводилось в два этапа: в осенне-зимний период и в период поллинации вместе с базовой противовоспалительной терапией. В основной группе мазь линимента меглумина акридо-нацетата наносилась тонким слоем на слизистую оболочку предверия носовой полости 2 раза в сутки на протяжении 15 дней. Пациенты контрольной группы мазь линимента меглумина акридонацетата не получали. В период поллинации всем пациентам оказывалась базисная терапия антигистаминными препаратами и деконгестантами по потребности. Интраназальные глюкокортикоидные препараты (ИГКС) назначались только при наличии показаний.
Эффективность интраназальной иммунотерапии линиментом меглумина акридонацетата у лиц с вирус-ассоциированным аллергическим ринитом
оценивалась на основании анализа клинической картины, клинических опросников, анализа шкалы T5SS, опросника RQLQ. Оценку клинической эффективности проведенного лечения осуществляли путем учета комплекса вышеперечисленных показателей через 1 год после лечения, сравнивая их с показателями контрольной группы. В течение всего периода наблюдения пациенты вели дневники самонаблюдения, заполняли опросники, фиксировали частоту эпизодов ОРЗ, регистрировали клинические симптомы САР в период поллинации, потребность в использовании лекарственных средств в период поллинации (ЛС). Симптомы риноконъюнктивита оценивали по шкале T5SS (Total 5 SymptomScore) [26]. Он включал следующие симптомы: ринорея, чихание, заложенность носа, зуд в области носа и глаз. Выраженность каждого из симптомов оценивали в баллах — от 0 до 15 и вычисляли среднее значение. При анализе шкалы T5SS принималось, что 0 баллов — симптомы не беспокоят, 1 балл — незначительно беспокоят, 2 балла — умеренно беспокоят, 3 балла — значительно беспокоят. Максимальная суммарная оценка в баллах составила 15. Оценка эффективности терапии проводилась до и после лечения, учитывалась динамика суммарного индекса и динамика каждого из симптомов. Изменение качества жизни (Кж) пациентов оценивали по опроснику RQLQ (rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire) [27]. Общий индекс рассчитывался как среднее значение показателей по всем сферам. При этом принималось, что наименьшее значение индекса соответствует лучшему состоянию пациента и наоборот. Максимальное количество баллов — 84. Анализ потребности в ЛС в период поллинации проводился по дневникам самонаблюдения пациентов. При этом учитывалась потребность в анти-гистаминных препаратах, деконгестантах, ИнГКС, кромонах.
При статистической обработке результатов обследования рассчитывали: среднее значение (M), ошибку средней (m), достигнутый уровень значимости (p). Межгрупповое сравнение показателей производилось с использованием параметрических и непараметрических методов. Критическое значение уровня значимости принималось равным 0,05. Анализ данных проводился при помощи пакета программ SPSS 14.0 («SPSS Lab.», США).
Результаты исследования
Исходно до лечения пациенты обеих групп, находившиеся под нашим наблюдением, отмечали наличие риноконъюнктивальных проявлений (чихание, слезотечение, ринорея, заложенность носа,
Таблица 1.
Сравнительная эффективность курсового лечения линиментом меглюмина акридонацетата у иммунокомпрометированных пациентов с вирус-ассоциированным аллергическим ринитом
Показатель Основная группа Контрольная группа
Потребность в базисной терапии АР в сезон поллинации Снизилась Осталась без изменения
Тяжесть клинических проявлений АР в сезон поллинации Снизилась Осталась без изменения
Рецидивы ОРЗ в течение года Снизилась в среднем в 2 раза до 3-4 эпизодов в год Частота рецидивов осталась прежней
Рецидивы герпес-вирусной инфекции Снизилась Осталась прежней
АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИ
зуд глаз и носа) в периоды поллинации. Эпизоды не связанных с аллергией «простудных заболеваний» в основной группе и группе сравнения составляли до 2-3 раз в 3 месяца (6-9 эпизодов в год). Выраженность клинических проявлений риноконъюн-ктивита не отличалась по своей активности между группами наблюдения и соответствовала тяжести проявлений САР и степени сенсибилизации у пациентов с вирус-ассоциированным аллергическим ринитом.
При сравнении данных пациентов, пролеченных линиментом меглюмина акридонацетата, с их исходными данными отмечено достоверное уменьшение количества эпизодов ОрЗ в течение года в среднем в 2 раза (от 6-8 эпизодов до 3-4 эпизо-
дов в год) (табл. 1). В контрольной группе частота эпизодов ОРЗ не менялась. Анализ опросников и анкет показал, что на фоне проведенной терапии количество базовых ЛС, используемых пациентами для купирования обострения поллиноза, снизилось в основной группе. Незначительная тенденция к нарастанию объема базисных средств имелась в контрольной группе. Изменилась также выраженность клинических проявлений риноконъюнктивита (рис. 1) и потребность в лекарственных средствах в период поллинации у пациентов из основной группы, отсутствовала динамика по данным показателям в контрольной группе (рис. 2).
После курса локальной иммунотерапии выявлено статистически значимое (р<0,001) снижение обще-
Рисунок 1.
Основная и контрольная группы сравнения выраженности симптомов САР в период поллинации на фоне лечения линиментом меглумина акридонацетата
основная основная контрольная контрольная группадо группана группадо группабез фоне лечения
Ориноррея
■ чихание
■ заложенность носа □ зуд в носу
Рисунок 2.
Основная и контрольная группы сравнения потребности в ЛС в период поллинации на фоне лечения линиментом меглумина акридонацетата
Рисунок 3.
Основная группа — сравнение RQLQ качества жизни на фоне лечения линиментом меглумина акридонацетата
Рисунок 4.
Контрольная группа — сравнение RQLQ качества жизни на фоне лечения линиментом меглуми-на акридонацетата
го балла RQLQ в основной группе (рис. 3) и отсутствие динамики показателя в контрольной группе (рис. 4). Хорошо видно на диаграммах отсутствие существенной динамики по основной клинической симптоматике САР в моменты поллинации. Тем не менее прослеживается четкая позитивная динамика по общим показателям качества жизни, связанным с иммунотропным действием линимента меглумина акридонацетата в основной группе и отсутствие таковой в контрольной группе.
Обсуждение
Наряду с очевидными и ожидаемыми эффектами применения линимента меглумина акридонацетата у пациентов с вирус-ассоциированным АР в виде
снижения частоты эпизодов ОРЗ, снижения частоты обострений герпетической инфекции нами отмечена и положительная динамика в отношении течения основной патологии. Так, на фоне использования локальной иммунотерапии меняется тяжесть клинической картины аР в моменты обострения с незначительной, однако четкой положительной динамикой по снижению фармаконагрузки, уменьшению объема и количества базовых ЛС, используемых пациентами для контроля воспалительного процесса и купирования обострения поллиноза. В контрольной группе, наоборот, отмечена тенденция к нарастанию объема базисных средств по сравнению с предыдущим периодом в период поллинации, что абсолютно коррелирует с реализацией феномена
прайминга в ходе аллергического воспалительного каскада. Таким образом, мы видим позитивное влияние локальной иммунотерапии на характер и степень выраженности воспалительного процесса.
Коррелируют с клиническими показателями и показатели, характеризующие качество жизни пациентов с ВААР. В ходе проведения локальной иммунотерапии, прежде всего, нормализуются показатели, связанные с социальной адаптацией пациента — отдых, сон, возможность заниматься привычной деятельностью, снижается раздражительность. Абсолютно очевидным является отсутствие значимой положительной динамики проявлений, связанных с клиникой САР в моменты поллинации.
Заключение
Патогенетическая терапия вирус-ассоцииро-ванного аллергического ринита включает в себя использование локальной иммуномодулирующей терапии. Одной из наиболее эффективных и безопасных методик применения иммунотропных препаратов является интраназальный метод или локальная иммунотерапия препаратами интерфе-роногенов.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что введение в лечебную схему пациентов с вирус-ассоциированным аллергическим ринитом препарата интерфероногенов в локальной форме (линимент меглютамина акридонацетат) позволяет активно участвовать в контроле проявлений воспалительного каскада при АР, нормализовать коморбидную патологию, снизить потребность в базовой терапии АР и улучшить качество жизни у пациентов.
Несомненно, применение локальной иммунотерапии [1, 2, 29] никак не заменяет использование в лечении таких пациентов единственного патогенетического метода в лечении аллергии — аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ), а лишь является успешной методикой, позволяющей адаптировать и подготовить данного пациента к эффективному проведению АСИт
ЛИТЕРАТУРА
1. Татаурщикова Н.С. Инновационные подходы в лечении ви-рус-ассоциированного аллергического ринита / Н.С. Татаурщикова, Б. Сангидорж // Вестник последипломного медицинского образования РУДН. — 2015. — № 4. — С. 64-65.
2. Tataurshchikova N. Virus — associated allergic rhinitis as a phenotype and its' clinic — immunological specifics / N. Tataurshchikova, B. Sangidorg, A.N. Ronzhina // World Allergy Organization Journal, 2017 в печати.
3. Царев С.В. Инфекция и аллергия: взаимосвязь и взаимовлияние / С.В. Царев // РМЖ. — 2016. — No 12. — С. 800-803.
4. Нестерова И.В. Модифицированная программа комбинированной интерфероно- и иммунотерапии при ассоциированных респираторных и герпетических вирусных инфекциях у имму-нокомпрометированных детей / И.В. Нестерова, С.В. Ковалёва, Е.И. Клещенко // Эффективная фармакотерапия. Аллергология и иммунология. — 2013. — № 1 (27). — С. 26-32.
5. Бокова Т.А. Герпесвирусные инфекции у детей: современные возможности терапии / Т.А. Бокова // Лечащий врач. — 2015. — № 6. — С. 37-40.
6. Татаурщикова Н.С. Иммунокомпрометированный больной / Н.С. Татаурщикова, Е.А. Дегтярева, В.В. Краснов, М.Г. Романцов //
Практические рекомендации. — 2009. — С. 48.
7. Mahir Igde, Fusun Artiran Igde, and Zafer Yazici Herpes Simplex Type 1 Infection and Atopy Association in Turkish Children with Asthma and Allergic Rhinitis Iran J Allergy Asthma Immunol September 2009: 8(3) 149-154.
8. Татаурщикова Н.С. Аллерген-специфическая иммунотерапия: современные подходы. Новые достижения: учеб.-метод. пособие / Н.С. Татаурщикова, Р.И. Сепиашвили. — М., 2014. — 31 с
9. Федоскова Т.Г. Аллергические заболевания в клинической практике / Т.Г. Федоскова, Н.И. Ильина // Русский медицинский журнал. — 2005. — № 15. — С. 1022.
10. Supplement to The Journal of Allergy and Clinical Immunology: Allergen immunotherapy: A Practice Parameter Third Update. 2011. — Vol. 127. — № 1.
11. Acdis C.A. Therapies for allergic inflamation: refining strategies to induce tolerance // Nat Med. — 2012. — 18:736-749.
12. Dissertation Elisabeth Hoflehner «Mucosal tolerance induction for treatment of type 1 allergy: Use of novel allergen constracts and adjuvants to improve treatment efficacy». — Wien, 2012,. — 110 p.
13. Ковальчук Л.В. Топическая цитокинотерапия в оториноларингологии. Методические рекомендации для врачей / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, М.Р. Богомильский и др. — М., 2007. - 39 с.
14. Аэрозольная терапия заболеваний дыхательных путей. Рекомендации для врачей / под ред. М.Г. Романцова. — СПб., 2007. — 28 с.
15. Арефьева Н.А. Применение раствора циклоферона 12,5% в профилактике обострений хронического тонзиллита и рецидивирующего синусита / Н.А. Арефьева. — СПб.: НТФФ «Полисан», 2007. — С. 242-244.
16. Татаурщикова Н.С. Циклоферон в клинической аллергологии / Н.С. Татаурщикова. — СПб., 2010. — 46 с.
17. Татаурщикова Н.С. Интраназальная аэрозольтерапия раствором циклоферона — новый метод локальной иммунотерапии в лечении аллергического риносинусита / Н.С. Татаурщикова, И.Г. Сидорович // Вестник оториноларингологии. — № 2. — 2012. — C. 49-52.
18. Циклоферон в клинической практике: методические рекомендации для врачей / под ред. В.А. Исаков. — СПб., 2002. — 48 с.
19. Татаурщикова Н.С. Современные подходы к использованию иммуномодуляторов в аллергологической практике: учеб.-метод. пособие / Н.С. Татаурщикова, Р.И. Сепиашвили. — М., 2012. — 40 с.
20. Романцов М.Г. Индуктор интерферона — циклоферон: Итоги и перспективы клинического применения / М.Г. Романцов, А.Л. Коваленко // Рекомендации для врачей. — СПб.: ООО «Се-макс», 2007. — 24 с.
21. Линимент циклоферона в практической медицине. Методические рекомендации / под ред. В.А. Исакова. — СПб., 2003. — 40 с.
22. Кучерова Л.Р. Применение индуктора интерферона у больных с синуситами / Л.Р. Кучерова. — 2006. — №3(7), — С. 183-184.
23. Семенова Т.Б. Линимент циклоферона в лечении герпетической инфекции / Т.Б. Семенова, С.Б. Рыбалкин, В.Е. Спиридонов и др. // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология, 2007. — N 2. — С. 17-20.
24. Черевко Н.А. Эпидемиологические и клинико-иммунологи-ческие особенности течения герпес-инфекции у жителей города Томска / Н.Э. Черевко // Вестник новых медицинских технологий 2011. — Т. XY111, 32. — С. 234-236.
25. Sergerie Y. Tumor necrosis factor A and interleukin1 play a critical role in the resistance against lethal herpes simplex virus encephalitis / Y. Sergerie, S. Rivest, G. Boivin // J. Infect Dis 2007. — № 196. — P. 853-860.
26. Simons F.E. Learning impairment and allergic rhinitis / F.E. Simons // Allergy Asthma Proc. — 1996. — Vol. 17. — P. 185-189.
27. Validation of the standardized version of the Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire / E.F. Juniper [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. — 1999. — Vol. 104. — № 2. — Р. 364-369.
28. Sublingual immunotherapy among problematic patients, suffering from allergic rhinitis. In Book :Allergy, Asthma and immunophysiology: from basic science to clinical management, 2015, Bologna (Italy) Monduzzi editore P. 63-64.
29. Линимент циклоферона в практической медицине. Методические рекомендации / под ред. В.А. Исакова. — СПб., 2003. — 40 с.
КУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ
А
