CC BY
69
УДК 615.256.54
© А.Л. Ураков, Н.А. Уракова, Н.А. Михайлова, 2007
А.Л. Ураков, Н.А. Уракова, Н.А. Михайлова ЛОКАЛЬНАЯ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА И
ФАРМАКОДИНАМИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ В ТКАНЯХ ЖЕНСКИХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ОРГАНОВ
ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия»,
Институт прикладной механики Уральского отделения РАН, г. Ижевск
Показаны закономерности локальной физико-химической фармакокинетики и фармакодинамики в тканях женских репродуктивных органов, обусловленные отличием показателей кислотности, концентрации, осмотичности, вязкости, плотности, объема и температурного режима растворов лекарственных средств при инъекциях. Предложены способы и средства повышения эффективности и безопасности инфильтрирования тканей растворами антисептических, химиотерапевтических, анестезирующих, инфузионных и кровоостанавливающих лекарственных средств при гнойно-воспалительных процессах в придатках матки и при послеродовых маточных кровотечениях.
Ключевые слова: качество лекарств, локальная фармакокинетика и фармакодинамика, органы репродукции.
A.L.Urakov, N.A.Urakova, N.A.Michajlova THE LOCAL PHYSICOCHEMICAL PHARMACOCINETICS AND PHARMACODINAMICS OF DRUGS FOR INJECTION IN WOMEN’S REPRODUCTIVE ORGANS TISSUES
It is demonstrated the variety and the pharmacological role of indexes of acidic, concentration, osmotic pressure, viscidity, density, volume and temperature of drugs solutions, which are using for achievement of the local injections affects in women's reproductive organs tissues.
Key words: quality of drugs, local pharmacokinetics and pharmacodynamics, women's reproductive organs.
Лекарственные препараты, предназначенные для местного постинъекционного действия, производятся сегодня в соответствии со стандартом качества, который чаще всего не предусматривает отличия физико-
химического состояния отдельных тканей друг от друга. Более того, в соответствии с требованиями частных фармакопейных статей каждый лекарственный препарат нередко производится с особыми физико-
химическими показателями качества, существенно отличающими один препарат от другого, но не соответствующими физико-
химическому состоянию тканей, для которых предназначен [17, 35]. В итоге в такие разные ткани, как кровь, скелетная мышца, кожа, подкожно-жировая клетчатка, спинно-
мозговая, синовиальная жидкости и матка, инъекции лекарственных средств произвво-дятся без должного учета отличий их физикохимического состояния [7, 8].
В частности, отличия растворов лекарственных средств, предназначенных для инъекций и признанных качественными, могут касаться прозрачности (препараты могут быть как прозрачными, так и непрозрачными), цветности (препараты могут быть белыми, красными, синими, желтыми и т.д.), величины объема (препараты могут быть объемом от 1 до 1000 мл), вязкости (препараты могут быть как вязкими, так и текучими), плотности (препараты могут иметь удельный вес в диа-
пазоне от 0,95 до 1,01 г/мл), кислотности (препараты могут иметь величину рН от 3,0 до 9,0), осмотичности (препараты могут иметь осмотическую активность от 0 до 6000 мОсм/л воды) и т.д. [19, 22, 23, 24]. И именно отличия качества лекарственных средств могут иметь огромное значение для сохранения жизнеспособности инфильтрированных ими тканей и развития постинъекционных некрозов [9, 10, 15, 17, 21, 22, 24, 25, 28, 31, 32].
Во врачебной практике акушеров и гинекологов нередко требуется инъекционное введение лекарственных средств в репродуктивные органы женщин [2, 6, 7, 34]. При этом фармакокинетические и фармакодинамиче-ские закономерности местного физикохимического взаимодействия лекарств с маткой, ее придатками и содержимым маточной полости остаются недостаточно изученными, что снижает эффективность и безопасность местного применения лекарственных средств в акушерстве и гинекологии.
В связи с этим целью нашего исследования явилось изучение особенностей местной постинъекционной фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств при инъекциях в женские половые органы с учетом физико-химических показателей качества лекарств.
Материалы и методы
Проведены ретроспективные исследования историй родов 240 родильниц, госпита-
лизированных в 2003 - 2004 годах в родильные дома № 3 и 6, и карт 180 стационарных больных, госпитализированных с ограниченными гнойными воспалительными заболеваниями внутренних половых органов или маточными кровотечениями в 1989 - 2004 годах в гинекологическое отделение городской клинической больницы № 1 города Ижевска. Анализировались клинические показатели здоровья пациенток, перечень, технология применения и качество лекарственных средств, вводимых путем инъекций в вену, придатки, полость и тело матки. Ультразвуковым методом определены размеры и форма маточной полости, а также их динамика у родильниц после родов.
Гравитационное перемещение растворов лекарственных средств в маточной полости изучено in vitro с использованием модели, которая своими размерами, формой, содержанием и расположением в пространстве копировала среднестатистическую маточную полость родильниц с послеродовой гипотонией матки и затянувшимся маточным кровотечением. В этой роли использована прозрачная стеклянная пробирка объемом 20 см3, в которую вводилось 10 мл свежей трупной крови
[29].
Исследование физико-химического состояния крови до и после введения в нее лекарственных средств проведено в модельных условиях in vitro с использованием резус-положительной и резус-отрицательной консервированной крови 11 доноров с разными группами крови, а также трупной крови 5 человек, внезапно умерших. Определение продолжительности кровотечения, массы истекающей крови и количества форменных элементов в ней после внутривенной инъекции 250 или 500 мл физиологического раствора натрия хлорида или раствора 5% глюкозы проведено на 20 взрослых добровольцах-донорах мужского пола. Кровотечение вызывалось с помощью прокола подушечки пальца руки стандартным скарификатором.
Моделирование паренхиматозного кровотечения и разработка способа остановки паренхиматозных кровотечений проведены на 15 беспородных кошках, у которых под общим гексеналовым наркозом вскрывалась брюшная полость, в операционную рану выводился хвост селезенки, производилось его полное отсечение, после чего определялись продолжительность кровотечения и масса потерянной крови [20].
Изучение особенностей физикохимического взаимодействия препаратов с
биологическими объектами проведено с готовыми лекарственными средствами, качество которых отвечало требованиям фармакопейных статей.
Противомикробная активность антибиотиков изучена в чашках Петри по колони-образующей активности кишечной палочки и золотистого стафилококка при температуре инкубации 10, 37 или 42°С и местном действии растворов химиотерапевтических средств в разной концентрации. В качестве питательной среды использована среда АГВ № 3.
Кислотность растворов лекарственных средств определяли потенциометрически с помощью универсального ионометра в единицах рН, динамическая вязкость - вискозиметрами типа Гепплера и типа ВК-4 Полтавского стекольного завода в относительных единицах, удельный вес - пикнометрами в г/мл [1]. Осмолярность растворов лекарственных средств определяли криоскопически с помощью осмометра OSMOMAT-030 RS фирмы ANSELMA Industries (Австрия) в единицах осмотической активности мОсм/л воды. При этом в случае исследования растворов, имеющих суммарную концентрацию веществ более 2%, растворы разводили бидистиллиро-ванной водой до 1% [4].
Результаты и обсуждение
Анализ перечня лекарственных средств, применяемых для локальных инъекций при ограниченных гнойно-воспалительных процессах в придатках матки, показал, что с этой целью наиболее часто используются растворы 0,25% новокаина и такие химиотерапевтические средства, как цефазолина натриевая соль, цефамизина натриевая соль, тиенам, ципро-бай, абактал и метрогил.
Проведенное нами исследование коло-ниообразующей активности кишечной палочки и золотистого стафилококка, а также про-тивомикробной активности антибиотиков при разных температурных режимах инкубации показало, что понижение температуры с 42° до 10°С снижает колониобразующую и проти-вомикробную активность химиотерапевтических средств практически в 2 раза. Показано, что выраженность местного противомикроб-ного действия химиопрепаратов в диапазоне бактериостатических концентраций, определяемая площадью зоны задержки роста микробов, прямо пропорциональна величине их концентрации. При этом в диапазоне концентраций 0,025 - 0,1 мг/л наиболее выраженным противомикробным действием обладает цефазолина натриевая соль.
В связи с этим именно цефазолина на-
триевую соль следует считать препаратом выбора при необходимости оказания местного противомикробного воздействия, достигаемо -го за счет применения химиопрепаратов в концентрации до 0,1 мг/мл.
Однако на фармацевтическом рынке сегодня отсутствует готовый раствор цефазоли-на натриевой соли, предназначенный исключительно для местной инъекционной химиотерапии. Современные препараты этого антибиотика представляют собой порошки массой по 0,25; 0,5; 1; 2 и 4 г, герметически укупоренные во флаконы, содержимое которых рекомендуется разводить в 2 - 3 мл изотонического раствора натрия хлорида или воды для инъекции без указания величины оптимальной концентрации антибиотика и критериев выбора растворителя [2, 6].
Проведенное нами исследование осмотической активности растворов цефазолина натриевой соли разной концентрации при использовании рекомендуемых растворителей показало, что ни одна из рекомендаций не обеспечивает изоосмотичность (изотонич-ность) готового раствора. Так, разведение 0,25
- 4 г цефазолина натриевой соли в 2 - 3 мл раствора 0,9 % натрия хлорида повышает величину осмотичности раствора выше изоос-мотического уровня (280 - 290 мОсм/л воды) в 2 - 3 раза, придавая ему гиперосмотичность и местную токсичность при инъекциях из-за появления дегидратирующих свойств.
В свою очередь разведение 0,25 - 4 г цефазолина натриевой соли в 2 - 3 мл воды для инъекции или раствора 0,25% новокаина позволяет получить соответственно гипо-, нормо- или гиперосмотичные растворы, поскольку натриевая соль цефазолина обладает осмотической активностью, позволяющей при повышении концентрации антибиотика повышать величину осмотической активности воды для инъекции и четверть процентного раствора новокаина с 0 и 16 - 18 мОсм/л воды (соответственно) до неопределенного гипо-, изо - или гиперосмотического уровней.
При этом лабораторное определение величины концентрации указанного антибиотика, обеспечивающей изоосмотический уровень раствора при его разведении водой для инъекции или раствором 0,25% новокаина, бессмысленно, поскольку величина концентрации антибиотика, обеспечивающая изоос-мотический уровень, чрезмерно велика, что повышает дозу и токсичность препарата при инъекции.
В связи с этим для обеспечения достаточной выраженности местного противомик-
робного действия антибиотика и местной анестезирующей активности анестетика при одновременном снижении токсичности нами решено было отдать предпочтение раствору, содержащему 1% цефазолина натриевой соли и 0,25% новокаина. Однако, как показывают наши исследования, данный раствор имеет осмотическую активность в диапазоне 51 - 52 мОсм/л воды [30]. Повысить осмотическую активность его до изоосмотического уровня позволяет дополнительное введение в него натрия хлорида, одного из самых осмотически активных и безопасных средств. Как показывают наши исследования, этому требованию отвечает раствор, получаемый при растворении в 100 мл раствора 0,25% новокаина 1 г натрия цефазолина и 0,77 г натрия хлорида. Данный раствор имеет величину осмотической активности в пределах 280 - 290 мОсм/л воды и назван нами средством для локальной инъекционной химиоанестезии [14].
Поскольку по осмотической активности данный раствор полностью соответствует уровню осмотической активности крови, лимфы и других биологических жидкостей организма, инъекционное введение его создает оптимальные условия для механического продвижения в межклеточном пространстве под положительным гидродинамическим давлением без изменения объема клеток за счет отсутствия дегидратирующей и гидратирующей активности. Поэтому данное средство не оказывает осмотическое повреждающее действия на клетки и дальше продвигается в неизменном виде вглубь тканей. При этом оно уменьшает болевой компонент воспалительной реакции, поскольку обладает свойствами местного анестетика, оказывает выраженное противомикробное действие, поскольку обладает бактерицидностью антибиотика широкого спектра действия, не изменяет величину осмотической активности крови после всасывания, поскольку обладает изоосмотично-стью. Поэтому этот раствор повышает эффективность и безопасность лечения гнойновоспалительных процессов в тканях, в частности, в придатках матки особенно у больных сахарным диабетом, а также во время внутривенного наркоза, поскольку позволяет избежать усугубления гипо- или гиперосмотиче-ской комы [9, 10]. Кроме этого, результаты клинического применения показывают, что ежедневное введение 60 - 80 мл данного средства под апоневроз наружной косой мышцы живота в средней трети пахового канала на протяжении 1 - 7 дней при ограниченных гнойно-воспалительных процессах в
придатках матки позволяет, уменьшает продолжительность и стоимость лечения а также исключает необходимость оперативного вмешательства.
С другой стороны, анализ историй родов показал, что в первые сутки после родов каждой третьей родильнице вводятся в вену такие плазмозамещающие средства, как раствор натрия хлорида 0,9% - 400 мл, раствор глюкозы 5% - 400 мл, раствор глюкозы 10% -400 мл, раствор Рингера - 400 мл, полиглюкин
- 400 мл, реополиглюкин - 400 мл и желати-ноль - 450 мл. Кроме указанных препаратов в полость матки вводятся такие кровоостанавливающие средства, такие как раствор этам-зилата 12,5% - 2 мл, раствор кальция хлорида 10% - 10 мл и раствор окситоцина 1 мл (10 ЕД) из-за повышенной потери крови в связи с поздней инволюцией матки.
Проведенные нами исследования показали, что в соответствии с фармакопейными требованиями все эти средства хранятся при температуре от 0 до +25° С и лишь раствор 10 % глюкозы во флаконах по 200 мл хранится при температуре до +30° С. При этом оказалось, что во время введения в организм все лекарства имеют температуру в диапазоне от 20 до 26° С выше нуля, то есть вводятся холодными.
Оказалось также, что современные фармакопейные статьи лишены требований по производству плазмозамещающих жидкостей с нейтральной кислотностью, а именно с показателем рН около 7,0. Более того, в полном соответствии с современными фармакопейными требованиями абсолютное большинство растворов лекарственных средств, включая воду для инъекций и раствор 0,9 % натрия хлорида, являются кислыми, то есть имеют показатель рН ниже 7,0 [16, 23].
В то же время общепринятое деление растворов лекарственных средств на кислые и щелочные не обеспечивает правильный выбор их для эффективной и безопасной инъекции в кровеносное русло, поскольку кровь живого человека не может иметь рН 7,0 [18]. Она имеет рН 7,4. В связи с этим для характеристики физико-химического качества растворов лекарственных средств взамен понятий «кислые» и «щелочные» нами предложены новые понятия: «закисляющие» и «защелачи-вающие», означающие способность растворов смещать рН в кислую и щелочную стороны от иного, чем 7,0 уровня, в частности от уровня 7,4 [11, 13].
На этом основании для эффективного и безопасного инфузионного введения раство-
ров лекарственных средств следует определять, с одной стороны, показатели рН и буферной емкости крови, а с другой - определять показатель кислотности растворов, из которых закисляющие с рН менее 7,4 следует вводить в случае развивающегося алкалоза, а защелачивающие с рН более 7,4 следует вводить в случае развивающегося ацидоза [11].
Помимо этого оказалось, что осмотическая активность не относится к контролируемым показателям качества растворов для инъекций, поэтому показатель осмотичности большинства растворов лекарственных средств отличается от изоосмотического уровня (280 - 300 мОсм/л воды) [5, 15, 19, 26]. В связи с этим даже растворы 0,9% натрия хлорида и 5% глюкозы у разных производите -лей и в разных сериях могут быть гипо-, изо-или гиперосмотичными.
Полученные нами результаты показывают, что гипоосмотичными являются аце-соль и дисоль, изоосмотичными являются такие инфузионные растворы, как хаес-стерил 6%-ный раствор, раствор 0,9% натрия хлорида, раствор 5% глюкозы, раствор Рингера и полиглюкин, а растворы, содержащие в своем составе высокую суммарную концентрацию осмотически активных компонентов, являются гиперосмотичными. Так, раствор 15% ман-нита имеет показатель осмотичности около 1302 мОсм/л воды, раствор 10% глюкозы -около 600 мОсм/л воды, раствор 4% натрия гидрокарбоната - около 750 мОсм/л воды, желатиноль - около 416 мОсм/л воды, инфе-зол 40 - около 810 мОсм/л воды, раствор 12,5% дицинона (этамзилата) - около 980 мОсм/л воды, раствор 10% кальция хлорида -около 1300 мОсм/л воды.
Проведенные in vitro исследования динамической вязкости современных плазмозамещающих жидкостей и консервированной крови до и после введения в нее указанных растворов лекарственных средств показали, что все современные и качественные плазмозамещающие жидкости являются менее вязкими, чем кровь. Поэтому введение этих растворов в кровь повышает ее текучесть, понижает показатель вязкости крови при любом температурном режиме, но наиболее значительно - при ее охлаждении. Причем, наиболее значительно понижают вязкость крови растворы 0,9% натрия хлорида, 6,5 % спирта этилового и 4 % натрия гидрокарбоната [33].
Исследование продолжительности кровотечения и массы излившейся крови из раны в подушечке пальца руки добровольцев после нанесения повреждения стандартным скари-
фикатором до и через 1 и 2 часа после завершения внутривенной инфузии 250 или 500 мл раствора 5 % глюкозы или 0,9 % натрия хлорида подтвердило указанные выше результаты. На этом этапе наблюдений на добровольцах показано, что введение в вену плазмозамещающих жидкостей ведет к увеличению продолжительности кровотечения и величины массы теряемой крови от 3 до 26 % по сравнению с исходными показателями. Кровоточивость повышается тем сильнее, чем больший объем водного раствора лекарства вводится в вену. По сути дела эти данные свидетельствуют о том, что водные растворы лекарственных средств являются не плазмозамещающими, а плазмо- и кроворазводящими. Разведение крови сопровождается уменьшением содержания красных и белых клеток в единице ее объема и ее кровоостанавливающей способности. Эти изменения сохраняются в организме взрослого человека более часа после введения в вену 250 или 500 мл физиологического раствора натрия хлорида и исчезают полностью не ранее чем через 2 часа [27].
С другой стороны, проведенный анализ историй родов 40 женщин, послеродовый период у которых проявился поздней субинволюцией матки и затянувшимся маточным кровотечением, показал, что у 17 из них через 3 - 5 дней после родов возникло инфицирование содержимого матки, сопровождаемое повышением температуры тела. С целью лечения были назначены внутримышечные инъекции антибиотиков, а полость матки ежедневно промывалась раствором фурациллина и диок-сидина. Для этого женщин помещали в гинекологическое кресло, сквозь отверстие в шейке матки в полость матки вводился урологический катетер, с помощью которого полость промывалась раствором фурациллина в концентрации 1:5000. Для промывания использовали 200 мл раствора. После этого в полость матки через этот же катетер болюсно вводился раствор 0,5% диоксидина в объеме 5 мл, а на низ живота помещался пузырь с тающим льдом.
Анализ 10 карт стационарных больных гинекологического отделения показал, что при онкологических маточных кровотечениях и маточных кровотечениях, вызванных абортом, в маточную полость вводилось 200 мл раствора 5% аминокапроновой кислоты с помощью подключичного катетера, соединенного с устройством, предназначенным для внутривенного инфузионного введения.
Важно отметить, что и в родильном до-
ме, и в гинекологическом отделении все растворы лекарственных средств вводились в матку холодными, поскольку хранились в холодильнике и не подогревались до температуры тела. Кроме этого, лекарства применялись без учета величины их рН, осмотической активности, вязкости, удельного веса, поверхностной активности, а также без каких-либо критериев адекватности.
Вводимые в маточную полость растворы лекарственных средств выпускаются фармацевтической промышленностью и аптеками в лекарственных формах, упаковках, дозах и количествах, предназначенных отнюдь не для исключительного применения их в акушерстве и гинекологии. Более того, они выпускаются не для местного применения в области женских репродуктивных органов, а для самого разнообразного введения в различные части тела мужчин и женщин. Преимущественными назначениями их являются инъекции в скелетные мышцы и в вену. Однако, как показывают наши исследования, показатели кислотности, осмотической активности, относительной вязкости, удельного веса, поверхностной активности и температурного режима этих средств при общепринятой технологии их применения отличаются от соответствующих показателей нормальной крови человека. Поэтому введение их в кровь изменяет ее физико-химическое состояние.
Так, раствор фурациллина 1:5000 во флаконах по 200 мл и раствор 0,5% диокси-дина в ампулах по 5 и 10 мл имеют величину рН ниже 7,0, то есть являются кислыми, а раствор 5% аминокапроновой кислоты для инъекций по 100 мл имеет величину рН около 7,5, то есть является щелочным. При этом, если раствор фурациллина изоосмотичен плазме крови человека, то раствор диоксидина гипо-осмотичен, поскольку имеет осмотическую активность около 22 мОсм/л воды (что в 12 -13 раз ниже изоосмотического уровня), а раствор аминокапроновой кислоты гиперосмоти-чен, поскольку имеет осмотичность около 700 мОсм/л воды (что более чем в 2 раза выше изоосмотического уровня).
Изучение физико-химических показателей крови, истекающей из матки женщин при субинволюции, показало, что она имеет красно-алый цвет, величину рН 7,33 ± 0,06 (Р <
0,05, п = 5), величину осмотичности 355 ± 17 мОсм/л воды (Р < 0,05, п = 5), величину относительной вязкости 7,39 ± 0,13 (Р < 0,05, п = 5), величину удельного веса 1,052 ± 0,005 г/мл (Р < 0,05, п = 5). При этом величина относительной вязкости обсуждаемых водных рас-
творов лекарственных средств не превышает
4, а плотность их не превышает 1,010 г/мл, то есть все они являются менее вязкими и более легкими, чем кровь, истекающая из матки.
Ультразвуковое исследование родильниц позволило определить, что после родов маточная полость представляет продолговатую округлую емкость, объем которой уменьшается в контрольной группе за 5 дней в среднем с 27 до 1,74 см3, а при субинволюции матки уменьшается за 7 дней в среднем с 40 до 1,8 см3.
Затем в модельных условиях, имитирующих маточную полость при субинволюции матки, показано, что введение в нее с помощью урологического катетера 2 - 10 мл раствора фурациллина в концентрации 1:5000, раствора 5% аминокапроновой кислоты, раствора 0,5% диоксидина, ацесоля, трисоля, по-лиглюкина, реополиглюкина, раствора Ринге-ра или раствора 0,9% натрия хлорида не ведет к равномерному смешиванию их с кровью. Раствор указанных лекарств всплывает кверху и полностью располагается над кровью, создавая границу разделения сред и не смешивается с кровью в последующем, если модельную емкость не встряхивать интенсивно и многократно.
Подобное же разделение сред наблюдается и в случае капельного введения 200 мл плазмозамещающего раствора. Вводимая
плазмозамещающая жидкость практически не смешивается с кровью, которая при этом остается в нижних отделах полости, а вводимый раствор всплывает над ней и вытекает наружу, приобретая слабо красный цвет за счет незначительного смешивания с кровью, происходящего только на границе разделения сред. Поэтому такое введение раствора в полость не способствует эффективному удалению из нее крови. В то же время выяснено, что эффективность удаления крови из полости может быть повышена в 2 - 3 раза путем повышения температуры вводимых растворов до 42 - 45° С и интенсивного механического перемешивания их с кровью. Однако оказалось, что эти предложения не способствуют эффективному свертыванию крови.
В поиске средств, пригодных для остановки послеродового маточного кровотечения, мы отдали предпочтение антисептикам, позволяющим моментально уничтожать возбудителей инфекций и уплотнять кровь за счет денатурирующего воздействия. Первоначально в опытах с острым селезеночным кровотечением на кошках нами был разработан способ остановки паренхиматозного кровоте-
чения, сущностью которого является создание острой кратковременной ишемии кровоточащей поверхности при одновременном нагревании ее до 42 - 45°С или при орошении денатурирующим средством, например этиловым спиртом 96°, вплоть до уплотнения крови в ране [12, 20].
Затем в опытах с моделью маточной полости, заполненной трупной кровью, нами был разработан способ остановки маточного кровотечения, включающий введение в нее с помощью катетера лекарственных средств. Сущность его заключается в том, что предварительно инструментальными методами определяют форму маточной полости, ее объем и наибольшую протяженность от шейки, фиксируют тело родильницы в положении, при котором верхний край дна маточной полости оказывается ниже нижнего края отверстия в шейке матки до момента полного заполнения маточной полости кровью, а лекарственный препарат вводят в полость матки подогретым до +42 - +45°С через отверстие в шейке матки в область дна полости в объеме, превышающем половину объема полости, при этом в качестве лекарственного препарата используют обезвоженный силиконовый гель, пропитанный раствором 3% перекиси водорода, в равном объеме.
Способ создает условия для задержки крови внутри маточной полости в области дна, что повышает вероятность ее естественного свертывания внутри полости матки, а не за ее пределами. Введение в полость матки подогретого до 42 - 45°С лекарственного препарата в объеме, превышающем половину величины объема маточной полости, обеспечивает эффективное локальное гипертермиче-ское воздействие в безопасном температурном режиме, создающем условия для ускорения процесса свертывания крови в зияющих кровеносных сосудах и в полости матки, но исключающем ожог тканей. Введение лекарственного препарата в область дна матки продлевает его нахождение внутри маточной полости с истекающей из нее наружу кровью и создает условия для более длительного и полного физического взаимодействия с ней во всем объеме полости. Использование в качестве лекарственного препарата обезвоженного силиконового геля, пропитанного раствором 3% перекиси водорода в равном объеме, с одной стороны, обеспечивает сгущение плазмы и крови в маточной полости, возникающее за счет их обезвоживания вследствие связывания воды силикогелем. Это создает условия для ускорения процесса свертывания плазмы и
крови и тромбообразования в полости матки. С другой стороны, это обеспечивает равномерное смешивание лекарственного препарата с кровью, находящейся внутри маточной полости, поскольку за счет образования из раствора перекиси водорода молекулярного кислорода, формирующего пузырьки газа, происходит вспенивание крови и смешивание ее с лекарственным препаратом. Это же обеспечивает нефизиологическое (денатурирующее), физико-химическое свертывание всего объема крови (уплотнение ее белков) внутри полости. Применение силикогеля с перекисью водорода обеспечивает в результате физикохимического взаимодействия их с кровью образование пены из крови и геля плотной консистенции, по поводу которой нами вводится новое понятие - пеногелетромб. Из-за появления пузырьков газа пеногелетромб увеличивается в объеме, заполняет собой всю полость и плотно прижимается к ее стенкам, способствуя повышению внутриматочного давления, закупорке и сдавливанию зияющих маточных сосудов и задержке крови внутри полости, останавливая маточное кровотечение. Раствор 3% перекиси водорода обеспечивает антисептическое воздействие на содержимое полости матки, которое при поздней инволюции матки инфицируется.
В качестве безводного силикагеля могут
быть использованы мелкие бесцветные прозрачные кристаллы активного вещества, находящегося в детских памперсах (например в «Pampers» фирмы «Procter @ Gamble»). Для придания кристаллам необходимой консистенции и фармакологической активности к порции этого кристаллического вещества приливается соизмеримый объем раствора 3% перекиси водорода, после чего кристаллы тут же набухают, размягчаются и приобретают консистенцию геля. Готовый гель может быть введен в полость с помощью шприца [8, 29].
Заключение
Таким образом, физико-химические показатели качества растворов лекарственных средств имеют существенное значение в проявлении их местного действия на ткани женских репродуктивных органов. Закономерности локальной физико-химической фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств могут быть использованы для повышения эффективности и безопасности локального инъекционного применения растворов антисептических, химиотерапевтических,
анестезирующих, инфузионных и кровоостанавливающих лекарственных средств при гнойно-воспалительных процессах в придатках матки и при послеродовых маточных кровотечениях.
ЛИТЕРАТУРА
1. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа. - М.: Медицина, 1987.
2. Государственный реестр лекарственных средств. Т. 2. Типовые клинико-фармакологические статьи. (Официальное издание). - М. 2000.
3. Дейкина Н.В. Влияние температурного режима и концентрации некоторых химиотерапевтических средств на их противомикробное действие in vitro и при гнойно-воспалительных процессах придатков матки // Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - Саранск, 2005.
4. Коровяков А.П., Стрелков Н.С., Ураков А.Л. Роль осмолярности растворов лекарственных средств в реализации их местного действия в области раны // Труды Ижевской государственной медицинской академии. Ижевск: Экспертиза. - 2001. Т. 39 - С. 61-64.
5. Краснюк И.И. Стандартизация и совершенствование методов контроля технологического процесса инфузионных лекарственных препаратов на основе осмотических характеристик // Автореф. дис.... д-ра. мед. наук. - М., 1999.
6. Машковский М. Д. Лекарственные средства. В 2-х томах. - М.: Медицина, 2000.
7.Практическое руководство по регистрации лекарственных средств. - М.: Информ.-издат. агентство «Ремедиум, 2001.
8. Соколова Н.В. Исследование роли некоторых физико-химических показателей качества лекарств в их местном действии и перемещении в полости матки при ее послеродовой гипотонии: Дисс.... канд. мед. наук. - Саранск, 2005.
9. Способ выявления лекарственной ятрогении растворов при госпитальной смерти [Текст]: пат. 2204324 Рос. Федерация : МПК7 А 61 В 5/117/ Уракова Н.А., Ураков А.Л.; заявитель и патентообладатель Уракова Наталья Александровна. - № 2001113961/14; заявл. 21.05.03; опубл. 20.05.03, Бюл. № 14. - 4 с.
10. Способ инфузионного введения лекарственных средств больным сахарным диабетом [Текст]: пат. 2201251 Рос. Федерация : МПК7 А 61 К 38/28, 9/08, А 61 Р 3/10 / Стрелков Н.С.,
Ураков А.Л., Коровяков А.П. и др.; заявитель и патентообладатель Уракова Наталья Александровна. - № 2001102246/14; заявл. 24.01.01; опубл. 27.03.03, Бюл. № 9. - 3 с.
11. Способ инфузионного введения растворов лекарственных средств при кровопотерях [Текст]: пат. 2219958 Рос. Федерация : МПК7 А 61 М 5/00, / Стрелков Н.С., Серебренникова К.Г., Уракова Н.А. и др.; заявитель и патентообладатель Уракова Наталья Александровна. - № 2002111295/14; заявл. 25.04.02; опубл. 27.12.03, Бюл. № 36. - 4 с.
12. Способ остановки паренхиматозных кровотечений [Текст]: пат. 2139686 Рос. Федерация : МПК7 А 61 В 17/12, / Ураков А.Л., Поздеев А.Р., Уракова Н.А.; заявитель и патентообладатель Уракова Наталья Александровна. - № 96116875/14; заявл. 09.08.96; опубл. 20.10.99, Бюл. № 29.
- 3 с.
13. Способ оценки степени безопасности введенных в кровь лекарственных средств [Текст]: пат. 2221248 Рос. Федерация : МПК7 О 01 N 33/49, А 61 В 5/117, / Стрелков Н.С., Серебренникова К.Г., Уракова Н.А. и др.; заявитель и патентообладатель Уракова Наталья Александровна.
- № 2002111294/15; заявл. 25.04.02; опубл. 10.01.04, Бюл. № 1. - 4 с.
14. Средство для локальной инъекционной химиоанестезии [Текст]: пат. 2274446 Рос. Федерация : МПК7 А 61 К 31/245, А 61 К 31/366, А 61 К 9/08, А 61 К 31Э02 / Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Дейкина Н.В., Уракова Н.А.; заявитель и патентообладатель Уракова Наталья Александровна. - № 2004120447/15; заявл. 02.07.04; опубл. 20.04.06, Бюл. № 11. - 4 с.
15. Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Коровяков А.П. и др. Осмотическая активность лекарственных средств как один из важнейших факторов реализации их местного действия на клетки крови при внутривенном введении // Морфологические ведомости. - 2002. - № 1-2. - С. 111 - 112.
16. Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Коровяков А.П. и др. Постмортальная клиникофармакологическая оценка влияния введенных в вену растворов лекарственных средств на процесс прижизненного развития ацидоза или алкалоза // Проблемы экспертизы в медицине. -2002. - № 2. - С. 12 - 14.
17. Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Садилова П.Ю. и др. Роль физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств для инъекций в формировании ими постинъекцион-ного повреждения тканей // Клиническая фармакология и терапия. - 2005. - № 4.- С. 80.
18. Ураков А.Л. Основы клинической фармакологии. - Ижевск, 1997.
19. Ураков А.Л., Коровяков А.П., Уракова Н.А. и др. Экспертиза роли инфузионно введенных лекарств на процесс прижизненного развития гипо- или гиперосмотичесской комы у больных сахарным диабетом // Тюменский медицинский журнал. - 2003. - № 1. - С. 35 -37.
20. Ураков А.Л., Набоков В.А. Способ остановки паренхиматозного кровотечения // Вестник хирургии. - 1988. - № 5. - С. 113 - 114.
21. Ураков А.Л., Садилова П.Ю., Ватулин В.В. и др. Морфологическая характеристика по-стинъекционного медикаментозного инфильтрата тканей // Морфологические ведомости. -2004. - № 3-4. - С. 64.
22. Ураков А.Л., Стрелков Н.С., Любимова Н.Е. и др. Экспертиза причин развития постинъек-ционного некроза тканей на примере инъекционного введения раствора диклофенака натрия // Проблемы экспертизы в медицине. - 2005. - № 3. - С. 34 -36.
23. Ураков А.Л., Стрелков Н.С., Холманских Н.В. и др. Использование физико-химических показателей качества лекарств в клинико-экспертной оценке степени безопасности инфузионной терапии // Проблемы экспертизы в медицине. - 2003. - № 3. - С. 17 - 19.
24. Ураков А.Л., Стрелкова Т.Н., Корепанова М.В. и др. Возможная роль качества лекарств в клинико-фармацевтической оценке степени безопасности инфузионной терапии // Нижегородский медицинский журнал. - 2004. - № 1. - С. 42-44.
25. Ураков А.Л., Стрелкова Т.Н., Любимова Н.Е. и др. Несоответствие удельного веса биологических жидкостей и вводимых в них растворов лекарственных средств как физическое обстоятельство, способное предопределить направленность внутрижидкостной диффузии лекарств // Нижегородский медицинский журнал. - 2004. - № 2. - С. 40-42.
26. Ураков А.Л., Тихомирова М.Ю., Уракова Н.А. и др. Способ клинико-фармакологической оценки вероятной роли инфузионно введенных лекарственных средств у больных сахарным диабетом // Вопросы альтернативной медицины. - 2004. - № 2. - С. 275 - 283.
27. Ураков А.Л., Уракова Н.А., Коровяков А.П. и др. Изменение состояния крови при введении в нее плазмозамещающих жидкостей и растворов иных лекарственных средств // Тюменский медицинский журнал. -2002. - № 2. - С. 50 - 52.
28. Ураков А.Л., Стрелков Н.С., Садилова П.Ю., Уракова Н.А., Гасников К.В. Способ биологи-
ческой оценки степени постинъекционной безопасности лекарственных средств // Проблемы экспертизы в медицине. - 2006. - № 4. - С. 67 - 69.
29. Ураков А.Л., Тетелютина Ф.К., Михайлова Н.А. и др. Эффективность и безопасность способов и средств остановки гипотонических маточных кровотечений // Проблемы экспертизы в медицине. - 2007. - № 1 (25) - С. 43 - 45.
30. Ураков А. Л., Стрелков Н.С., Уракова Н.А. и др. Дополнительные критерии оценки правильности применения местных анестетиков при поверхностной и инфильтрационной анестезии // Проблемы экспертизы в медицине. - 2007. - № 2. - С. 50 - 52.
31.А.Л.Ураков, Н.А.Уракова, Н.А.Михайлова и др. Физико-химические особенности медикаментозного инфильтрирования тканей // Морфологические ведомости. - 2007. - № 1 - 2. - С. 225 - 227.
32.Ураков А.Л., Уракова Н.А., Михайлова Н.А. и др. Способы повышения локальной постинъ-екционной безопасности растворов лекарственных средств // Вестник интенсивной терапии. -2007. - № 5. - С. 215 - 216.
33. Уракова Н.А. Исследование физико-химических особенностей взаимодействия с кровью некоторых плазмозамещающих и кровоостанавливающих лекарственных средств, применяемых при акушерских кровотечениях: Дисс.... канд. мед. наук. - Саранск, 2005.
34. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). М.: ГЭОТАР «ЭХО», 2005. Вып. 6
35.Urakov A.L., Dementyev V.B., Urakova N.A. е.о1. Clinical significance of physical-chemical processes determining qualitative and quantitative characteristics of post-injection diffusion of drug solutions in patient’s soft tissues// Химическая физика и мезоскопия. - 2007. - Т. 9. - № 2. - С. 105-111.
