CC BY
36
ф
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ЛИЗОМУСТИН - ОТЕЧЕСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ... 1 55
УДК 616.5-006.81-085.277.3:547.495.4
В.А. Горбунова, Л.В. Манзюк, Л.В. Демидов Г.Ю. Харкевич ЛИЗОМУСТИН - ОТЕЧЕСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ
ИЗ ГРУППЫ ПРОИЗВОДНЫХ НИТРОЗОМОЧЕВИНЫ В ЛЕЧЕНИИ МЕЛАНОМЫ КОЖИ
ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН, Москва
Резюме
Представлены результаты проведенных в ФБГУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН клинических испытаний по применению перспективного отечественного противоопухолевого препарата из класса производных нитрозомочевины - лизомустина. Показано, что его эффективность в режиме монотерапии при диссеминиро-ванной меланоме кожи составляет 18,8 %, что не уступает эффективности стандартной химиотерапии дакарба-зином. Лизомустин характеризуется умеренной токсичностью, связанной с миелосупрессией. Его эффективность повышается при использовании в сочетании с цисплатином, винкристином, дактиномицином. Лизомустин и его комбинации рекомендованы для применения при меланоме кожи.
Ключевые слова: меланома кожи, нитрозомочевины, лизомустин.
V. Gorbunova, L. Manzyuk, G. Kharkevich, L. Demidov RUSSIAN NITROSOUREAS IN METASTATIC MELANOMA
FSBI «N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center» RAMS, Moscow
Abstrcat
The results of «N.N. Blokhin RCRC» research on novel promising Russian nitrosourea Lysomustine are represent. It was shown that single drug effectiveness in metastatic melanoma is 18,8 % for Lysomustine that is comparable with DTIC standard chemotherapy. The drug are associated with moderate myelosuppression. Its clinical efficacy could be encouraged in combination with Cisplatin, Vincristine and Dactinomycin. Based on these results Lysomustine containing regimens were approved for the treatment of metastatic melanoma.
Key words: skin melanoma, nitrosoureas, lysomustin.
Введение
Низкая эффективность лекарственного метода лечения диссеминированной меланомы кожи (МК) стимулирует поиск новых эффективных противоопухолевых агентов. В настоящее время существует 4 группы цитостатиков, эффективность которых в режиме монотерапии при метастатической МК превышает 10 %, - это производные имидазол-карбоксамида, нитрозомочевины, платины, винка-алкалоиды. Практически все они были разработаны и испытаны за рубежом. В нашей стране проводилась и продолжается активная научно-экспериментальная работа, направленная на создание оригинальных противоопухолевых препаратов и новых лекарственных форм уже известных препаратов^; 2; 4; 6-13; 16]. В этой связи особый интерес вызывают результаты клинических исследований нового отечественного цитостатика из группы производных нитрозомочевины - лизомустина, обладающего способностью глубокого угнетения синтеза ДНК.
Материалы и методы
Лизомустин - 2-хлорэтшшитрозоуреидопроизводное аминокислоты лизина -
относится к группе нитрозоалкилмочевин и представляет собой смесь 2 изомеров (активного и малоактивного). Препарат синтезирован в Институте органического синтеза УрО РАН, лекарственная форма разработана в ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н. Блохина» РАМН.
Результаты
Клинические испытания лизомустина были начаты в 1988 г. В исследованиях I фазы, прове-
денных у 70 больных с различными злокачественными новообразованиями, в том числе - у 36 больных с метастатической МК, показано, что максимально переносимая доза препарата составляет 950 мг/м2 при однократном введении и 450 мг/м2 при введении в 1 и 8 дни. Дозолимитирующей токсичностью препарата является угнетение тромбо- и миелопоэза, возникающее при^озах 550-770 мг/м2 1 раз в 4 недели или 450 мг/м в 1 и 8 дни. Среди других побочных явлений отмечены тошнота и рвота (от 34 до 53 %), гепатотоксичность в виде повышения уровня печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы (8-26 %), частичная обратимая алопеция (100 %). В то же время не было выявлено признаков кардио-, нефро- или легочной токсичности [3; 5; 15].
Уже в ходе I фазы исследования отмечена чувствительность к препарату меланомы кожи. Так, частота отдельных регрессий метастазов МК в легкие составила 8 % (2/24) при введении лизомустина в дозе 210 мг/м2 в 1 и 8 дни, еще у 4 больных (17 %) в течение 6 месяцев наблюдалась стабилизация процесса.
На II фазе исследования эффективность лизомустина оценена у 74 больных диссеминированной меланомой кожи. Препарат вводили в разовой дозе 400-500 мг/м2 в/в струйно в 40-60 мл 5 % раствора глюкозы 1 раз в 4-6 недель. Больные получили 142 курса лечения. Тошнота и рвота I—II ст. отмечены у 37,8 % больных (28/74). Гематологическая токсичность была умеренной: анемия I-II ст. выявлена у 27,7 %, лейкопения II-III ст. - у 31 % и тромбоцитопения I-III ст. - у 18 % больных.
Из 74 включенных в исследование больных частичные регрессии выявлены у 14 (18,8 %), еще у 19 пациентов отмечена стабилизация процесса, в том числе длительная 6 и более месяцев - у 8 боль-
№ 1/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ф
56 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ЛИЗОМУСТИН - ОТЕЧЕСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ...
ных. Чувствительными к препарату оказались метастазы МК в мягкие ткани, лимфоузлы, легкие, головной мозг.
По результатам II фазы клинических исследований в 1999 г. Фармакологический комитет МЗ РФ разрешил практическое применение лизому-стина при меланоме кожи.
С 1996 г. в НИИ клинической онкологии РОНЦ РАМН проводилась III фаза клинического изучения лизомустина в составе лекарственных комбинаций. Полученные экспериментальные данные показали потенцирование его противоопухолевой активности в комбинации с цисплатином. Эффект 2 режимов комбинированной химиотерапии был оценен у 45 больных диссеминированной ме-ланомой кожи:
1. Лизомустин 400 мг/м2 в/в струйно в 1-й день,
винкристин 2 мг в/в в 1-й и 8-й дни, цисплатин 30 мг/м2 в/в капельно в 3-6 дни, интервал - 28 дней;
2. Лизомустин 300 мг/м2 в/в струйно в 1-й и 8-й дни,
блеомицин 30 мг в/м в 3-5 дни,
цисплатин 80 мг/м2 в/в капельно в 2-й и 9-й дни,
интервал - 4-6 нед.
Результаты лечения представлены в таблице [1]. Общая эффективность 2 режимов комбинированной химиотерапии при диссеминированной меланоме составила 31 %. Однако между собой они
существенно различались: комбинация с винкри-стином показала 21,7 % частичных регрессий опухоли, в то время как комбинация с блеомицином была эффективной у 42,1 % больных, включая 10,5% полных регрессий. Такое различие в эффективности, в первую очередь, обусловлено различными курсовыми дозами лизомустина (400 и 600 мг/м2) и цисплатина (120 и 160 мг/м2). Более высокие дозы этих препаратов во второй комбинации привели к значительному росту его токсичности: тошнота и рвота 1-111 ст. наблюдалась у всех больных, гипертермия 1-11 ст. отмечена в 47 % случаев. Лейкопения 1-111 ст. и нейтропения I—IV ст. развились у трети больных, тромбоцитопения I—IV ст. - у 26 % и анемия 1-111 ст. - у 21 % больных.
Заключение
Результаты экспериментальных и клинических исследований оригинального отечественного цитостатика из группы нитрозомочевины лизомустина показали его эффективность у больных диссеминированной меланомой кожи, не уступающую таковой дакарбазина, который до последнего времени остается стандартом лекарственного лечения. Препарат может быть рекомендован при диссеминированной меланоме кожи в монорежиме и в составе лекарственных комбинаций.
Эффективность полихимиотерапии с использованием лизомустина
Таблица
Режим лечения Авторы n больных (оценено) Эффективность
ПР* 4P* Стабилизация* Прогрессирование*
Лизомустин Винкристин Цисплатин [4] 26 (23) - 5 (21,7) 6 (26,1) 12 (52,2)
Лизомустин Блеомицин Цисплатин [2] 19 (19) 2 (10,5) 6 (31,6) 7 (36,8) 4 (21,1)
Всего - 45 (42) 2 (4,8) 11 (26,2) 13 (31) 16 (38,1)
*В скобках - %; ПР - полная регрессия; 4P - частичная регрессия
Литература
1. Барышников А.Ю., Барышникова М.А. Иммунолипосомы и мишени их действия // Российский химический журнал. Журнал Российского химического общества им. Д.И.Менделеева 2012. - T.LVI, № 3-4. - C. 60-7
2. Барышников А.Ю., Оборотова H.A., Герасимова Г.К., Кубасова И.Ю. Противоопухолевые препараты, разработанные в Российском онкологическом научном центре им.Н.Н. Блохина РАМН // Вестник Московского общества онкологов. - 2004. - № 11. - С. 3-4.
3. Бесова Н.С., Горбунова В.А., Герасимова Г.К. и др. Нитруллин - новый оригинальный отечественный препарат из группы нитрозомочевины // В сб.: «Клиническая фармакология и терапия». - 1995. - 4 (4). - С. 18-20.
4. Дмитриева М.В., Оборотова H.A., Санарова Е.В., Бунатян Н.Д. Наноструктурированные системы доставки противоопухолевых препаратов // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 4. - С. 21-7.
5. Булат Ю.В., Базин И.С., Жарков С.А., Гарин A.M. Комбинация цисплатина, блеомицина, нитруллина при диссеминированной меланоме // Тезисы 2-го Съезда онкологов СНГ. - Киев, 2000. - абстракт 787.
6. Горбачева Л.Б., Кукушкина Г.В., Перетолчина Н.М. Актуальные проблемы фармакологии и поиск новых лекарственных препаратов // Труды конференции. - Томск, 1990. - Т. 4. - С. 98-101.
7. Ланиова A.B. Создание и биобармацевтическое изучение липосомальных лекарственных форм противоопухолевых препаратов производных нитрозомочевины. - Автореб. дис. ... канд. барм. наук. - М., 2006. - 24с.
8. Ланиова A.B., Оборотова H.A., Перетолчина Н.М. и др. Разработка и изучение стерически стабилизированной липосомальной формы лизомустина.// Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - 4. - С. 19-23.
9. Ланиова A.B., Оборотова H.A., Перетолчина Н.М. и др. Сравнительное изучение противоопухолевой активности липосомальных лекарственных форм препаратов производных нитрозоалкилмочевины // Сибирский онкологический журнал. - 2005. -2(14). - С. 25-9.
10. Мороз Л.В., Бородкина А.Г., Надеждина Т.М. Эффективность аранозы и нитруллина при диссеминированной меланоме кожи // Тезисы Съезда онкологов стран СНГ, 1996.
11. Оборотова H.A. Основные проблемы создания лекарственных форм противоопухолевых препаратов для внутривенного введения // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - Т.2, №2. - С. 27-31.
12. Оборотова H.A., Лопатин П.В. 30 лет лаборатории разработки лекарственных форм ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 4. - С. 3-7.
13. Оборотова Н.А, Лопатин П.В., Барышников. А.Ю. Биофармацевтические аспекты создания лекарственных форм противоопухолевых препаратов // Российский онкологический журнал. - 2002. - № 5. - С. 8-11.
14. Оборотова H.A., Санарова Е.В. Роль новых фармацевтических технологий в повышении избирательности действия противоопухолевых препаратов // Российский химический журнал общества им. Д.И. Менделеева. - 2012. - Т. LVI, №3-4. - С.33-40.
15. Переводчикава Н.И., Горбунова В.А., Петухова И.Н. Первичное клиническое изучение нитруллина // В сб.: «Химиотерапия опухолей в СССР». - Москва, 1989. - вып. 54. - С. 201-6.
16. Шадрина A.B., Перетолчина Н.М., Полозкова А.П. и др.. Биофармацевтические исследования липосомального лизомустина.// Российский биотерапевтический журнал. - 2004. Т. 3,№ 1. С. 49-53.
№ 1/том 13/2014 РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
